子宫内膜癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，严重危害了女性健康。传统的子宫内膜癌风险分层（是否高危）和治疗的选择主要依赖于组织病理学检查。然而，组织学分型和分级并不能完全满足临床预测患者预后和精准治疗的需求。随着精准医学的快速发展，子宫内膜癌分子分型能够更好地反映子宫内膜癌发病机制、并为治疗提供指导及预后预测。为此，妇产科在线邀请北京大学第三医院刘从容教授就子宫内膜癌分子分型的简要介绍、子宫内膜癌遗传风险筛查与子宫内膜癌分子分型的相关性、子宫内膜癌分子分型检测策略、绝经前后子宫内膜癌的临床病理特征、子宫内膜癌分子分型在临床实践过程中存在的难点等内容进行逐一阐述。
妇产科在线：子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，每年有接近20万的新发病例。对于子宫内膜癌患者，无论是进行根治性手术还是保留生育功能的治疗，医生一般会建议患者进行分子分型检测。请您向大家介绍下什么是子宫内膜癌的分子分型？
刘从容教授：在过去近百年的历史中，子宫内膜癌的诊断主要是根据病理形态学，依据细胞的形态及其排列情况来预测子宫内膜癌的预后，这就是所谓的病理组织学分型。2013年，美国癌症基因组图谱(TCGA)开始对包括子宫内膜癌在内的人类多种常见恶性肿瘤进行了组学检测，试图从组学角度重新审视这些肿瘤，于是就诞生了所谓的分子分型。
TCGA建立以多组学为基础的子宫内膜癌分子分型后，为了能更好地在临床实践中落地并推广使用，2020年WHO提出了以基因测序联合使用免疫组化技术为核心的简易替代性子宫内膜癌分子分型方案。我们大概可以将WHO子宫内膜癌分子分型概括理解为：该分型策略是以某一种驱动性分子事件作为分子分型的代表性特征，分成以下四种亚型：第一类以POLE基因致病性突变作为驱动性遗传学事件，简称为POLE突变型；第二类以错配修复（MMR）蛋白的功能失活作为驱动性遗传学事件，简称为MMR缺陷（MMRd）型；第三类以p53免疫组化染色模式异常或者TP53基因致病性突变作为驱动性事件，简称为p53异常型；剩余的目前尚未发现明确驱动性遗传学事件的子宫内膜病例被归入第四类，并命名为缺乏特异性分子表型（NSMP）亚型。目前认为，上述四种分子亚型与子宫内膜癌的预后、遗传学的筛查、治疗策略和保育治疗均具有相关性。
妇产科在线：子宫内膜癌遗传风险筛查与子宫内膜癌分子分型的关系？
刘从容教授：协助进行子宫内膜癌遗传风险筛查是子宫内膜癌分子分型的一大优势。在刚开始推出子宫内膜癌分子分型时，大家可能最关心的是MMRd亚型。这类亚型中大概有1/3的患者具有Lynch综合征。但是，我们需要知道的是，遗传性子宫内膜癌有十多种类型，除Lynch综合征外，POLE突变型也有胚系POLE基因突变及相关的遗传综合征的问题，p53异常型中可能有少量病例具有胚系的BRCA1/2基因突变以及胚系TP53基因突变的Li-Fraumeni综合征。
此外，特别要提醒大家，不要认为NSMP亚型与遗传没有关系，事实上NSMP亚型囊括多种发病率较低的遗传性子宫内膜癌（如胚系ATM基因突变等）。
因此，在北京大学第三医院病理科，如果患者非常年轻，且有着明确的保育需求，我们通常都会建议患者同时进行肿瘤和外周血的二代测序检查。如果发现遗传综合征相关性子宫内膜癌，需要谨慎对待患者的保育治疗、因为她们可能对激素治疗不够敏感。如果这类患者坚持保育，也特别建议采用三代试管婴儿技术，在胚胎移植前将携带有胚系变异的胚胎遴选出去，确保将不携带已知胚系突变的胚胎移植入母亲的子宫，由此终结家族遗传的魔咒。因此，子宫内膜癌分子分型与遗传综合症筛查密切相关。
妇产科在线：可否请您结合多年临床经验，对子宫内膜癌分子分型检测策略及其对患者预后评估和指导治疗选择的临床价值予以分享？
刘从容教授：子宫内膜癌的分子分型从诞生至今，有多种检测方法。TCGA是最为全面、权威、准确的检测方法。但由于昂贵且耗时过长，同时还需要专业的团队进行组学解读，难以在临床落地，该分子分型方案就如天上的繁星，遥望一下足矣。
目前在临床中真正落地普及使用的分子分型检测方法分为三大类：
（1）WHO比较推崇的一代测序技术+免疫组化。这种分子分型检测方法廉价、性价比最高。不过，在我国很多机构没有一代测序平台。
（2）目前比较流行的是基于NGS 的大规模靶向测序检测，同时结合免疫组化，来进行分子分型检测，这是相当一部分大型医疗中心所采用检测方法。
（3）一些公司研发出了一些针对子宫内膜癌分子分型的小型NGS panel。
这三类检测方法各有优缺点，各个医疗机构应根据机构现有条件以及解读的人员配置情况择优选择。不过，对于某些复杂疑难病例，必须要进行大中panel的NGS检测，同时还要联合使用其他技术（如甲基化或免疫组化等），才能够进行准确的分子分型。因此，需要各医疗中心根据不同病例的具体情况来判断选择哪种检测方案。对于复杂疑难病例，除需联合多种检测技术外，更需要大型医疗中心资深病理专家进行精准解读。
妇产科在线：我们知道，子宫内膜癌好发于围绝经期和绝经后女性。请问绝经前后子宫内膜癌的临床病理特征是否一致？
刘从容教授：实际上，相对高龄子宫内膜癌患者，年轻患者的遗传学特征和临床预后显著不同。如患者绝经十年以上的子宫内膜癌患者，应高度警惕p53异常型，也就是经典病理学中的浆液性癌、混合型子宫内膜癌和癌肉瘤这一类组织学亚型，这类患者往往缺乏激素紊乱的病史、基因组的紊乱程度较高、所导致的是比较凶悍、预后不好的子宫内膜癌。
对于比较年轻的女性，可大致划分为：
一、育龄女性。多是长期激素紊乱，相对高雌、孕激素不足，代谢综合征导致的糖类和脂类代谢紊乱。这类患者在年轻子宫内膜癌人群中常见，且大多数临床预后较好，分子亚型多为NSMP。
二、育龄前期发现子宫内膜癌，缺乏长期月经紊乱的病史和激素紊乱的证据。这类患者应高度警觉遗传综合症相关性子宫内膜癌的可能。如患者具有家族史，建议进行全面的NGS检测，尤其应同时检测外周血，除外胚系基因的突变。
妇产科在线：子宫内膜癌分子分型在临床实践过程中仍然存在哪些难点，可否请您为大家剖析下？
刘从容教授：子宫内膜癌分子分型在临床实践过程最大的难点之一是病理诊断的准确性。在病理诊断时，如果免疫组化和形态与测序结果不太吻合，病理医生应如何正确解读？是否有意识、有能力、通过进一步的医嘱、用更多的方法进行验证？此时对病理医生专业知识的要求是非常高的。一方面病理医师需要精准了解组织学亚型的特征，另一方面对于不同分子检测方法的原理、每一种分子检测方法的假阴性、假阳性可能出现的问题以及如何正视这个问题，应该用哪些分子手段进一步验证？上述问题对于病理医生素质的要求达到了前所未有的高度。
因此，这类困难病例很可能在一般医疗中心无法获得解决。此外，另一个难点就是多重分子分型。如同时检测出POLE基因的致病性突变+p53蛋白异常白表达或TP53基因的突变，或者POLE基因致病性突变+MMRd，或者MMRd+p53蛋白染色异常或TP53基因突变，应该将之归入哪种分子分型？此时，需要病理医生整合临床资料、家族史、个人史、病理组织学、免疫组化、分子（除了二代测序、甲基化的检测)等进行联合诊断。
多重分子分型大概在子宫内膜癌中占比5%左右，而组化和测序不吻合的病例占比约5%左右，这部分病例是目前子宫内膜癌分子分型在临床实践中最大的难点。
专家简介
刘从容 教授
北京大学医学部病理学系副主任／北京大学第三医院病理科主任
主任医师，副教授，博士生导师
中国妇幼保健协会病理专业委员会主任委员
中国女医师协会病理专业委员会主任委员
International Society of Gynecological Pathologists（ISGyp）委员；
5th WHO Classification of Tumours of Female Genital Organs 编委；Frontiers in Oncology编委；International journal of gynecological pathology审稿专家，中文版副主编；《诊断病理学杂志》常委；《中国妇产科临床杂志》和《现代妇产科进展》编委
主要从事有关妇科病理的诊断和基础研究工作。主持国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、北京市自然科学基金和归国留学人员启动基金。参与多项国家及省市级大型科研项目。国内外杂志发表文章80余篇，发表SCI论文共计20余篇，包括Protein & cell和Gynecol Oncol杂志等，参编参译专业著作17部。
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