书摘
神外前沿
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慢性硬膜下血肿的治疗
病史
患者为退休律师，78 岁，因意识不清1周被送入急诊室。其妻子描述患者发病时出现短暂意识不清，表现为在房间内漫无目的地走动，两天前出现言语不清。另外，患者步态出现明显异常，两周前右脚踩到地毯边缘导致摔倒。虽然已明确没有伤及头部，但其妻子认为患者的一般状态越来越差。
患病前，患者身体状态良好，能每天遛狗两英里（1英里=1609 m），并常年在俱乐部打保龄球。既往病史包括高血压（药物控制良好）、短暂缺血性房颤（仅发作一次），之后终身服用华法林抗凝治疗。
入院时患者嗜睡，但唤之睁眼（E3）；轻微胡言乱语及语言困难（V4），能完成指令动作（M6），格拉斯哥昏迷指数（GCS）13 分。肢体检查显示右侧旋前肌收缩异常，导致患者步态不稳，有向右侧摔倒的倾向。一般系统检查患有房颤，心率可控，其余正常。血液化验正常，凝血功能国际标准化比率（INR）为 2.7。
鉴于他的年龄和抗凝治疗史，给患者安排了头部 CT 检查，头部平扫 CT 显示左侧慢性硬脑膜下血肿（图 1.1）。鉴于他的症状、病灶处对应肢体功能障碍和占位效应，建议行血肿清除术。应向患者及其妻子交代手术的风险和获益。联系血液科医生，术前静脉注射维生素 K 10mg，以及 Beriplex（四因子凝血酶原复合浓缩物）1000U（15U/kg[1]），后立即转移到手术室。
在全身麻醉状态下，患者仰卧位，在左肩下垫沙袋，头部垫圈垫高。需要钻两个骨孔（额叶和顶叶）来清除血肿，并使用温盐水冲洗硬膜下腔，直到血水变清。最后使用软的硬膜下引流管经过额部钻孔直接置入硬膜下腔。
术后恢复良好，次日他更加清醒，语言障碍完全消除。术后第二天，拔出引流管，引流袋约有 200mL 液体。开始预防性使用小剂量肝素（伊诺肝素 40mg）。经过两天的治疗，患者出院回家。
复诊安排在出院后3个月，关于他驾照的问题，建议其联系交通管理局（DVLA）。鉴于他临床症状改善，没有进行术后影像学检查是可以的。复诊完成后他很满意并继续自己的爱好。
图 1.1 轴位头部 CT 显示 12mm 厚新月形液体覆盖于左侧大脑半球，占位效应使中线向右偏移 6mm。代谢 1 周的血肿密度低于周围脑皮质，因为血液降解成射线更易透过的分子。这些液体并不是硬脑膜的结构组成。
讨论
流行病学和病理生理学
慢性硬膜下血肿是神经外科最常见的疾病之一。普通人群的发病率约为每年 5/100 000[2]，与年龄相关。因此，估计随着人口老龄化，慢性硬膜下血肿也会更常见。男性占多数，男女比例约 3∶1[3]。它表现为各种各样的症状（表 1.1），大约 1% 的患者因为严重昏迷入院 [4]。
现在普遍认为，引起硬膜下血肿（SDH）的原因是不紧密附着于硬脑膜边界细胞层的桥静脉破裂，使血液聚集到硬脑膜和蛛网膜之间（图 1.2）。由于老年患者大脑萎缩，头部外伤使大脑与硬脑膜之间有较大的位移。桥静脉受到更大程度的拉伸，因此相对较小的头部创伤即可能导致硬膜下血肿。
硬脑膜由成纤维细胞和大量的胶原蛋白组成。蛛网膜屏障细胞是由基底膜和无数紧密细胞连接构成。硬脑膜边界细胞层由扁平的成纤维细胞构成，这种成纤维细胞没有紧密的细胞连接，没有细胞间胶原蛋白。因此，它是硬脑膜和蛛网膜之间相对宽松的一层。硬膜下腔是一个潜在的空间，能够形成硬脑膜的边界细胞层（图 1.2）。
图 1.2* 从硬脑膜到蛛网膜的截面示意图，在慢性硬膜下血肿中边界细胞层有了分离 [5]。Santarius, T, et al. (2010), ‘Working toward rational and evidence-based treatment of cSDH’, Clinical Neurosurgery, 57.
存在于硬膜下腔的血液引起了复杂的炎症级联反应，涉及硬脑膜边界细胞增殖、巨噬细胞迁移、肉芽组织形成和血管的生成 [5]。在大多数情况下，这个过程会使血肿吸收，但如果失败，血肿就会增大并且引起相应症状。
慢性硬膜下血肿（CSDH）通常出现在那些急性硬膜下血肿（ASDH）最初因为症状不明显而未就医的患者。很多组织研究了 ASDH 转化成 CSDH 的机制，可能涉及很多复杂的通路导致血肿量增加，进而引起占位效应。传统认为，急性出血的水解产物为更小的分子，能增加血肿的渗透压，因此吸引水分 [6]。这个假设在 Markwalder 发表的里程碑式的论文后失效，Markwalder 的论文首次证明了慢性硬膜下血肿的渗透压与血液和脑脊液（CSF）是一样的 [7]。
再出血是引起血肿增大的原因之一。有大量的抗凝因子和纤溶因子在硬膜下液体中。在硬膜下液体中发现了高水平的组织纤溶酶原激活剂（tPA），其浓度可以预测复发 [8]。血管内皮生长因子（VEGF）也被发现在硬膜下液体中有较高的浓度 [9]。VEGF 是前血管生成因子，也能增加毛细血管分叉处的“渗漏”。
频繁复查 CT 影像显示的血肿液混合密度和手术术中硬膜下血肿液的混合黏稠度是一致的，这一结论验证了再出血假说。此外，反复盐水冲洗稀释了硬膜下腔的抗凝因子和纤溶因子，这可能是钻孔引流术的主要治疗效果。
手术治疗的适应证和技术
考虑到慢性硬膜下血肿清除相对较低的发病率与死亡率，有临床症状时优先建议手术治疗。非手术治疗只适用在症状很轻和症状极重的两个极端时。一方面，无症状的、占位效应较小的血肿可以保守治疗；另一方面，症状非常严重甚至濒死的患者可提供保守治疗缓解症状。
值得注意的是，清除慢性硬膜下血肿有相当多的手术技术和麻醉技术的问题，允许临床医师根据患者的特点制订治疗方案。在最简单的情况下，如患者心肺功能良好，全身麻醉和钻孔清除血肿是最常见的技术。可以钻一个或者两个孔，尽管没有明确的证据支持 [5]，通常认为，在可行的情况下，两个钻孔能更好地清除血肿。全身麻醉似乎更适合患者与外科医师，其能实现更高标准的无菌、硬膜下空气保留、引流位置、伤口闭合等。
在实际情况中，如果不适合全身麻醉，但可以基本配合的患者，可以使用局部麻醉和头皮阻滞。在这种情况下，可以采取手术时间更短的单个钻孔。
另一种手术选择是颅骨钻孔术（TDC）和闭合系统引流。在冠状缝前 1 cm 钻一个小孔，在颞线或者血肿最厚处上方钻另一个孔。尽管发病率和死亡率与钻孔引流相似（除了 TDC 更高的复发率），它可以在局麻状态下在床边执行，提供一个安全的治疗方式，同时降低运行手术室的成本 [14]。
虽然个别外科医师可能有自己的偏好，但人们普遍认为，两个钻孔可以更彻底地清除和冲洗，这可能与其更好的预后相关 [10]。Taussky等人证明使用两个钻孔可减少复发的概率 [11]。相反，Han 等人发现，一个钻孔有2%（n= 51）的复发率，而两个钻孔为7%（n=129）[12]。关键是，这两项研究都是回顾性的，没有随机化过程或平衡。它们之间明显的差距更可能反映不同的条件和正在治疗患者的差异，而不是所采用的技术方法。
最近的一项系统回顾研究结果发现使用一个钻孔和两个钻孔没有区别 [13]，但作为治疗的选择，我们建议使用两个钻孔。一个钻孔可能考虑在慢性硬膜下血肿较局限或者局麻下操作执行。
钻孔的位置应基于CT影像，为了尽可能地清除血肿，如果需要，可以转换成开颅手术。
用温的等渗溶液大量冲洗，直到血水变清。一些外科医师使用杰奎斯导管在不同的方向冲洗来帮助完成血肿清除。
过度深入导管到硬膜下腔可能导致出血。使用杰奎斯导管冲洗会大大延长手术的时间，因此对于高危手术患者需要谨慎进行或省略这一步，缩短手术时间是更可取的。
封闭（通常为颅顶骨的）钻孔首先应该用严密的方式使硬膜下腔充满液体，减少颅内积气和复发的风险。
患者的体位很重要，在肩膀下垫沙袋使患者的头部水平，颈部不会承受太大的压力。身材高大的患者可以倾斜手术台，在封闭钻孔前使钻孔在头部的最高点。
使用高速钻可以创建一个正切于额骨的钻孔，使冲洗方向与平行面成一个角度而不是垂直于大脑表面。这是很重要的，尤其是对于颅骨较厚的患者。
最后，开颅手术也是外科医师可以选择的方式。开颅手术一直是该病的治疗选择，直到1964年一篇论文的发表，论文中比较了69例进行开颅术和钻孔引流术的患者 [15]，结果显示钻孔引流术能改善功能预后和降低复发率。这项研究结果在随后的20年里被大量的研究结果证实。然而，小骨窗开颅术仍然是有用的，特别是在多个硬膜下膜、固体血肿、复发或清除血肿失败的情况下。现代小骨窗技术可能也有类似钻孔引流的风险和收益，但迄今为止，还没有直接比较两项技术的报道。
手术治疗有症状的慢性硬膜下血肿可使症状迅速改善，获益的患者超过80%[16]。然而有一组罕见的数字，但却是公认的早期并发症的发病率，包括急性硬膜下血肿、张力性气颅和脑梗死（表 1.2）。各种系列的复发率为 10%~20% [5，17]，但某些报道为 5%~30%。术后癫痫发病率为 3%~10%，但是并没有证据支持预防性使用抗癫痫药物 [18]
生化级联反应产生局部的促凝和血管生成状态，增加了抗炎药物如糖皮质激素代替或辅助手术治疗的可能性。类固醇可以抑制tPA活性[19]和VEGF 在其他组织中的表达[20]。尽管有多项使用类固醇治疗慢性硬膜下血肿的报道[21，22]，但是明显缺乏高质量的临床研究来说明任何治疗效果的问题和使用的基本原理。目前，生化过程的进一步研究，仍是一个很重要的学术问题。
CSDH 中抗凝和抗血小板药物的应用
华法林或其他药物的抗凝与CSDH的发生[23]和复发密切相关。由于这些药物在老年心血管病患者中广泛使用，经常遇到CSDH患者需要抗凝治疗，因此对抗凝治疗应有充分的理解和有效的管理。
华法林在肝脏阻滞维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，进而阻滞了外源凝血级联反应，从而延长了凝血酶原时间（PT）和提高了INR。抗凝治疗的期望程度取决于潜在的血栓栓塞风险。
扭转华法林抗凝作用的原理是恢复正常的凝血因子浓度，大致可以从两个方面实现。首先是直接输入凝血因子，剂量与体重和抗凝程度相关。第一个方法快速，但昂贵，而且效果短暂（表 1.3）。第二个方法是肠内或静脉补充维生素K，使肝脏重新合成维生素 K 依赖性凝血因子。这个过程需要几个小时到几天时间。通过使用血液制品和维生素 K，正常的凝血功能能够逐渐恢复。在围术期和术后采取这种方法，可以安全地完成手术治疗。
在血肿清除之后决定是否继续进行抗凝治疗更具有挑战性。应进行多学科的讨论，包括神经外科医师、全科医师甚至心血管医师，考虑抗凝患者的临床状态和适应证后决定是否用药。至关重要的是，需要患者理解使用和终止抗凝治疗的利弊。
对于房颤，缺乏抗凝治疗的患者血栓栓塞的风险是每年2.03%，使用华法林的患者可降到1.15%[24]。目标INR是2.5（2.0~3.0）。相比之下，人工心脏瓣膜的风险可能高达22%[25]，相应的，目标INR更高，达3.5（3.0~4.0）。毫无疑问，抗凝治疗增加了慢性硬膜下血肿的风险 [5，16]，但是还缺乏明确的数据来评估重新开始抗凝的风险及时机。最近Chari等人进行的一项系统性回顾研究，总结了相关经验[26]。
抗血小板药物，如阿司匹林、氯吡格雷和双嘧达莫是在CSDH的治疗中另一个需要慎重考虑的问题[16]。有明确的证据表明，它们促进 CSDH的发生，但对复发的影响尚不明确。另外，没有研究明确颅内手术围术期使用阿司匹林对出血的影响。但最近的一项调查显示，神经外科医师更愿意在一个可选择的操作前，基本是术前7天，终止它的使用[27]。在此基础上，得出两个适用性原则。首先，在诊断为CSDH后应该停止使用抗血小板药物，无论患者是否决定准备手术。其次，如果神经状态是稳定的，可以考虑推迟手术。实际情况下，如果患者需要尽早做手术，我们更倾向于在手术之前输入血小板，甚至可能在术后的前几天也需要进一步输入。
硬膜下引流的使用
手术清除血肿可减少压力和（或）占位效应，允许大脑逐渐膨胀和填充被血肿占有的空间。使用冲洗液填充空间减少了空间内的空气。经由引流管引流促进了脑膨胀。引流管作为从颅内腔隙引出液体的阀门，它的作用力主要来自大脑膨胀后的收缩作用和引流管的虹吸作用。当空气积聚在硬膜下腔，虹吸作用尤其减弱。硬膜下腔空气的量与复发相关[28–30]。
硬膜下引流管允许在外科手术后继续引流。由于持续引流可以降低因脑膨胀不足而导致CSDH复发的风险，因此认为在48小时之内留置引流管，平衡了其导致感染的风险。有一级证据表明，持续引流可以降低复发率和6个月内死亡率，同时提高患者功能状态[3]。
引流管的位置应该经由额部钻孔并正对前方，因为在这一区域血肿存在时间最长。前额部钻孔引流的位置与低复发率相关 [31]。很重要的是，引流管要正切颅骨，以免无意间插入脑实质导致颅内出血。使用高速钻磨钻孔而不选用射孔器有助于你实现这一目标。当无法使用专用的硬膜下引流管时，我们应该使用最软最灵活的引流管。
在手术后和回到病房后要经常检查引流管是否通畅。引流袋应该固定位置，这是很重要的，同时要确保护理人员清楚持续护理引流管的重要性。
随着更多的患者生存到90岁，甚至100岁，不仅CSDH的发病率持续上升，外科医师也需要面对更多更复杂的治疗并发症，尤其是抗凝治疗问题更显著。进一步的研究方向，应该建立一个基于循证医学的指南，来指导CSDH手术后继续抗凝和抗血小板治疗。外科手术仍是CSDH的主要治疗手段，但我们也需要理解各种手术技术的基本原理，明确各种手术方法的适应证，尤其是开颅术和颅骨钻孔术。
点评专家：Thomas Santarius，Peter J.Hutchinson
译者：崔启韬
参考文献
往期报道
腰椎滑脱 之一 | 神经外科典型病例的难点与对策
腰椎滑脱 之二讨论 | 神经外科典型病例的难点与对策
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