抗感染辅料是什么降糖风云之降糖九大家族-上海聚慕医疗器械有限公司

<h3> 降糖风云之降糖九大家族 中国糖尿病患者这些年迅猛增加，治疗糖尿病的降糖药品也是种类繁多，令人眼花缭乱，让我们认识一下九大降糖家族。 最老资格的是降糖三元老：胰岛素类，双胍类，磺脲类。这三类药学三国时刘关张桃园三结义，结为降糖三兄弟，老大胰岛素如专职司机一样把进入血液循环的葡萄糖转运到组织细胞中去，从而维持正常血糖浓度。老二双胍辅助胰岛素打通细胞表面胰岛素通道让葡萄糖顺利进入细胞，被称为胰岛素增敏剂。还降低肝脏中葡葡糖生成，抑制肠道葡萄糖的吸收，多途径降糖。老三磺脲类则是促使胰腺多产生胰岛素，被称为胰岛素促泌剂。 　　老大胰岛素，百年家族，己历三代，子弟众多。可分为：（1）速效、短效胰岛素，常用的有门冬胰岛素、赖脯胰岛素，用于餐时控糖。（2）中长效胰岛素，常用的有甘精胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素。用于空腹控糖。（3）预混胰岛素，常用的有诺和灵30R、甘舒霖30R。即可餐时控糖又可空腹控糖。 老二双胍类，现只有二甲双胍一种药。如关二爷称神，二甲双胍不仅是治疗2型糖尿病一线首选药品，控制高血糖的一线用药和药物联合中的基础用药。还有减肥抗衰老抗肿瘤等多种神奇作用，被称为神药。 　　老三格列类则是格列五兄弟，格列吡嗪、格列喹酮为短效。格列本脲、格列齐特、格列美脲为长效。如当年张三爷喝断长板桥，格列兄弟降糖作用强，很易产生低血糖。 　　在降糖三元老的带领下，降糖家族不断扩大，老四阿卡波糖如当年赵子龙投奔而来，阿卡波糖通过延缓肠道葡萄糖吸收，从而降糖，最适合中国以米面为主食的国家。 老五列奈类（瑞格列奈、那格列奈）如当年绵马超，快马长枪，和三爷格列类都是胰岛素促泌剂，但作用更快，不易产生低血糖。　　 老六列酮类（吡格列酮、罗格列酮）如当年老将黄忠，箭术高速，专职胰岛素增敏剂，专破胰岛素抵抗。这就是胰岛素五虎将，是治疗糖尿病最常用的药物。　 　最近这些年，又有三家强势加入降糖家族，成为最火的降糖新贵。老七列汀类五朵金花，也被称为降糖五格格，大格格西格列汀，二格格沙格列汀，三格格维格列汀，四格格利格列汀，五格格阿格列汀。这五位格格降糖作用温和安全，不受饮食影响，不增加体重。不易产生低血糖，肝肾心功能不全都适合用药。除三格格维格列汀一日两次，其他均为一日一次。　　 老八肽家群英，属注射剂型，常误为胰岛素类。短效的有贝那鲁肽、艾塞鲁肽，降低餐后血糖。中效的有利拉鲁肽、利司那肽。长效的有司美格鲁肽、度拉糖肽。肽家群英除降糖外还可减轻体重，降低血压，改善血脂紊乱减轻脂肪肝，尤其对心脏和肾脏县具有保护作用，可以减少心血管事件的发生风险，延缓糖尿病肾病发展。最火的是司美格鲁肽己是网络减肥红药。　 　老九列净兄弟，恩格列净，达格列净，卡格列净。列净兄弟促进肾脏对尿糖的排出，进而降糖，不适合泌尿系感染的患者。用时需多饮水。</h3> <h3>降糖一哥：二甲双胍 　　降糖界“一哥”二甲双胍应用临床已经有60余年历史，是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一，也是全球防控糖尿病的核心药物，还是治疗2型糖尿病首选药物，还是控制高血糖的一线用药和药物联合中的基础用药，并贯穿糖尿病的治疗全程。 　　一.草根出生的二甲双胍价格低廉、安全有效、使用范围广且具有以下优点首先，二甲双胍的降糖效力出类拨萃。简单来说，二甲双胍是这样“吃掉”人体内的血糖—— 1. 减少来源：降低肝脏中葡萄糖的生成，减少葡萄糖进入血液的总量； 2.抑制吸收：抑制肠道吸收葡萄糖； 　　3.增加去路：常常被称为“胰岛素增敏剂”，让胰岛素更活跃，工作起来就更有效率。其次，二甲双胍对肝肾很友好。一说到吃药，很多人都会担心伤肝，毕竟大多数药物都需要经过肝脏代谢。不过，服用二甲双胍就不需要有这方面的担心了。因为吸收的二甲双胍大部分都经肾脏排泄，并不经过肝脏代谢，所以没有肝脏毒性。虽然经过肾脏排泄，但二甲双胍本身没有肾毒性，所以也不会引起肾损伤。 二.另外除了降糖，2020年的ADA指南还肯定了二甲双胍的心血管保护作用。二甲双胍不仅是降糖界的一哥，也是网络神药。除降糖处，还具有以下神奇作用： 1.预防糖尿病2.或将长新冠风险降低42%3.抗衰老4.减肥5.治疗多囊卵巢综合症6.防脱发7.改善认知功能8.抗肿瘤9.抗焦虑10.逆转肺纤维化等 三.一哥神药二甲双胍也是是缺点的， 首先是胃肠道反应胃肠道反应是二甲双胍常见的不良反应，包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适等，极个别会出现胃肠道溃疡。应对方法：为减少二甲双胍的胃肠道不良反应，应先从小剂量开始逐渐加量，未服用过二甲双胍的患者起始剂量从最小剂量500mg每天2次，或850mg每天一次根据血糖情况每周500mg或者每两周850mg增加用量成人最大剂量为2550mg/天。在使用的过程中需要根据不同人群调整用药剂量，例如65 岁以上的患者不推荐使用最大剂量，还有肾功能不好的患者需要通过估算肾小球滤过率水平调整二甲双胍用量。因空腹服用会增加胃部不适，所以最好餐后或餐中服用。此外，二甲双胍缓释剂型可能具有更好的胃肠道耐受性，如患者不能耐受普通片可试用缓释剂型。 其次长期使用导致维生素B12缺乏。长期应用二甲双胍可减少维生素B12的吸收，造成维生素B12的缺乏，随之会引起巨幼红细胞型贫血、神经病变及精神障碍。应对方法：长期使用二甲双胍者4年后可每年测定一次维生素B12的水平，多吃富含维生B的食物如柠檬、苹果。如缺乏应适当补充维生素B12。 四.“神药”二甲双胍，并非人人适用首先，对二甲双胍过敏的患者一定不能使用。第二，不推荐10岁以下的2型糖尿病儿童和妊娠期糖尿病人使用。第三，对于急性和不稳定性心力衰竭的患者，禁用二甲双胍。第四，对于严重肾功能不全（估算肾小球滤过率（eGFR）＜30ml/(min·1.73m^2)的患者，则禁用二甲双胍。但是要明确的一点是，这里的肾功能不全指的是估算肾小球滤过率（eGFR）下降，但不能仅根据单纯的蛋白尿就停用二甲双胍。第五，建议血清转氨酶超过3倍正常上限或有严重肝功能不全的患者，应避免使用二甲双胍。第六，出现急性及失代偿性心力衰竭患者中应避免使用二甲双胍。另外，如果患者需要做增强CT时，尤其是需要用碘化对比剂时，为避免二甲双胍蓄积或增加乳酸酸中毒，记得在使用造影剂前后都要停用二甲双胍。 五.不同剂型二甲双胍服用 1、普通片二甲双胍普通片服用后，会在胃内快速崩解释放起效。因其胃内溶出速度较快，会对肠胃道产生较大刺激，服用后可能会引起胃肠道的不良反应，如恶心、呕吐、腹泻等不良反应。所以，一般建议患者需要进餐时或餐后服用，以减轻胃肠道不适。成人和儿童起始每次0.25g，一日2～3次，10-15天以后根据疗效逐渐加量，最大推荐剂量为每天2g。 2、缓释片缓释片与普通片相比，药物释放速度不同。缓释片在制备的过程中加入了一些缓慢溶解的材料包裹药物，服用后二甲双胍不会在胃部一次性释放出来，而是在胃肠道内缓慢逐步释放，不但减轻了药物对胃肠道的刺激，还延长了药物的作用时间。因此，二甲双胍缓释片每日仅需服用1次，就可达到缓慢释放、平稳降糖的效果，也是建议进餐时或餐后服用。如血糖仍没有控制满意，可适当加大剂量，分次服用。对于一些老年人、吃药种类较多的，每日服药一次可大大提高用药依从性，避免漏服药物现象。 3、肠溶片肠溶片与普通片相比，药物释放部位不同，肠溶片是在药物外部包裹了一层肠溶外衣，服用后在胃部的酸性环境中不会发生变化，只有进到肠道的弱碱性环境中才崩解释放药物，目的是为了避免药物对胃部的刺激。进食通常会使胃部酸性环境发生变化而破坏肠溶外衣，导致药物提前释放引发不良反应，因此肠溶片建议餐前半小时服用。通常起始剂量为0.25g，每日二次，约一周后，如病情控制不满意，可加至一日3次，每次0.25g，逐渐加至每日1.8g,分次服用。需要注意的是，缓释片和肠溶片都应当整片吞服，不得掰开或嚼碎服用，以免影响药效。选择什么样的剂型因人而异。医生会根据患者病情、生活和饮食习惯，以及经济情况，选择适合的剂型。对于慢性病患者，每次重新开具药品时一定要关注药品的剂型和之前服用的是否相同，严格遵医嘱服药，避免因使用不当造成药效不佳或药品不良反应的发生。</h3> <h3>胰岛素抵抗和胰岛素增敏剂 一.胰岛素抵抗 1）胰岛素是体内唯一一种降糖的激素，当我们摄入食物后，体内血糖会升高，高血糖刺激人体分泌一定量的胰岛素，在短时间内将“高血糖状态”降为正常。然而，当这种“降糖”的作用减弱时，机体需要分泌“更多”的胰岛素出来参与“降糖工作”，这种现象就称为胰岛素抵抗或胰岛素敏感性下降。如果胰岛素抵抗得不到改善，体内长时间处在高血糖状态，最终将发展成糖尿病。2）胰岛素抵抗的发生与多种因素有关，如遗传因素、拮抗胰岛素激素增多等。研究发现，超重或肥胖，特别是腹型肥胖，与胰岛素抵抗风险升高相关。此外，还有研究显示，即使体重健康的人群，日常饮食中脂肪和添加糖摄入量较高，也会增加胰岛素抵抗风险。 3）胰岛素抵抗的管理策略包括3个方面：生活方式干预、药物治疗和代谢手术。 1.生活方式干预：生活方式干预包括健康膳食、增加运动、消除精神应激、戒烟、限酒、保持正常的睡眠、补充矿物质和微量元素等，是最常用也是最基本的管理措施，适用于所有人，应贯穿于整个管理过程的始终。 2.药物治疗：适合部分人群。药物治疗改善胰岛素抵抗的机制有3方面：直接作用（部分药物有直接改善胰岛素抵抗的作用）；通过控制高血糖间接改善胰岛素抵抗；通过减重间接改善胰岛素抵抗。由于目前用于治疗胰岛素抵抗药物的适应证多数为T2DM，因此药物治疗通常适用于有T2DM的胰岛素抵抗患者。 3.代谢手术：对于没有糖尿病的肥胖胰岛素抵抗患者，如生活方式干预不能有效改善肥胖和胰岛素抵抗，可考虑使用减重药物。 4）药物治疗 1.二甲双胍目前认为二甲双胍改善胰岛素抵抗的作用主要发生在肝脏，对外周胰岛素抵抗的作用较弱。 2.噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类（TZD）药物是经典的胰岛素增敏剂，通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ而发挥作用。目前使用的TZD有吡格列酮和罗格列酮。TZD既减轻肝脏胰岛素抵抗，又改善外周胰岛素抵抗。李光伟等在中国人群的研究显示，吡格列酮治疗16周可使T2DM患者的GIR从5.0 mg/kg/min升高到7.1 mg/kg/min。TZD改善胰岛素抵抗的作用强于二甲双胍，其与二甲双胍联合的作用优于单用TZD。卒中后胰岛素抵抗干预研究显示，吡格列酮不仅可改善胰岛素抵抗（HOMA-IR下降24%），还能降低卒中和心肌梗死风险。吡格列酮还可显著改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的胰岛素抵抗，并能延缓肝纤维化的进展。Bril等的研究显示，吡格列酮对合并T2DM的NASH患者的作用强于不合并T2DM者。TZD有水钠潴留、增加容量负荷等不良反应，需掌握好适应证和禁忌证。TZD也可用于治疗PCOS的胰岛素抵抗，但用药期间需避免妊娠。 3.PPAR泛激动剂 西格列他钠为全球首个获批的PPAR泛激动剂，该药为PPARγ全激动剂，为PPARα和PPARβ/δ部分激动剂。贾伟平等的研究显示，西格列他钠降低T2DM患者的空腹血浆胰岛素浓度、HOMA-IR效果优于西格列汀，降低血浆游离脂肪酸水平与西格列汀相当。吕肖锋等的研究显示，西格列他钠治疗可使T2DM患者的HOMA-IR值下降1.4~2.3，与吡格列酮的作用相当；糖化血红蛋白降幅也与吡格列酮相当，并有降低甘油三酯的作用（可能与激活PPARα有关）。伴胰岛素抵抗的T2DM患者在生活方式干预和二甲双胍治疗的基础上如血糖不达标，在没有禁忌证的情况下可以联合PPAR泛激动剂。 4.胰高糖素样肽-1受体激动剂目前常用的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）如利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等皆可增加胰岛素敏感性。 5.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）通过促进尿糖排泄改善葡萄糖毒性而增加胰岛素敏感性，但可升高胰高糖素而增加HGP。 6.减重药物目前我国批准的非降糖类减重药物仅有奥利司他。奥利司他主要通过减少肠道甘油三酯吸收来减轻体重，从而增加胰岛素敏感性。二.噻唑烷二酮类降糖药 1）噻唑烷二酮类降糖药是以噻唑烷二酮为基础的一系列衍生物。20世纪80年代，日本制药公司发现人体过氧化脂质与动脉硬化、糖尿病等疾病息息相关，于是从抗氧化入手通过筛选将两个抗氧化结构连接在一起，得到了曲格列酮。随后，罗格列酮与吡格列酮等化合物相继出现。2）噻唑烷二酮类（TZDs）药物是很好的胰岛素增敏剂，可以有效改善胰岛素抵抗，适用于胰岛素抵抗，或伴有非酒精脂肪肝的2型糖尿病患者。目前常用的主要是罗格列酮、吡格列酮，由于其可能增加水钠潴留和脂肪沉积，造成水肿、贫血、心脏容量负荷增加和体重增加，骨量流失，增加骨折风险，以及有可能增加膀胱癌风险，因此，对于老年骨质疏松症患者、有膀胱癌或血尿患者、有心衰或严重心血管疾病患者，建议慎用或不用此类药物。用药过程中，也要多注意关注有无水肿、骨量流失，以及定期复查肝肾功能。单一药物治疗糖尿病时，罗格列酮比二甲双胍或格列本脲在延缓药物失效方面的效果更加显著，罗格列酮能延缓进行性高血糖优于二甲双胍或格列本脲。因此，此类药物适用于2型糖尿病的胰岛素抵抗及糖耐量减低的治疗，此外，肥胖、高血压、血脂异常、多囊卵巢综合征等常伴有胰岛素抵抗，也可使用。 3）噻唑烷二酮类代表药物有罗格列酮和吡格列酮，此类药物作用时间可维持24小时，每日只需一次服药，且不受进餐的影响，餐前、餐后均可（但时间尽可能固定）。该药既可以单独应用，也可以与其他药物联用。罗格列酮（文迪雅、太罗等）规格：每片4mg用法：4~8mg，每日1次吡格列酮（艾克拓、艾汀、瑞彤、卡司平等）规格：每片15mg用法：每次15-30mg，每日1次。 1.罗格列酮可用于2型糖尿病者的血糖控制，可与二甲双胍或磺脲类药物联用。《2型糖尿病基层合理用药指南》（2021年）中指出，成人空腹或进餐时服用，单药或与二甲双胍合用，初始剂量为4mg/d，单次或分2次口服，8~12周后如空腹血糖下降不满意，剂量可加至8mg/d，单次或分2次口服；与磺脲类药物合用，剂量为2mg/d或4 mg/d，单次或分2次口服。注意事项：不良反应有体重增加、水肿、上呼吸道感染、鼻窦炎、头痛、背痛、腹泻、肝功能异常、心脏肥大（血浆容积增加和前负荷增加引起）、诱发心力衰竭及骨折，老年者可能有轻中度水肿及轻度贫血。与CYP2C8抑制剂如吉非贝齐联用，可能升高罗格列酮的血浆浓度；罗格列酮与利福布丁合用，会致毒性相加。 2.吡格列酮可用于2型糖尿病者的血糖控制，可与二甲双胍、磺脲类药物、α-糖苷酶抑制剂联用。《2型糖尿病基层合理用药指南》（2021年）中指出，成人单药或与二甲双胍、磺脲类药物、胰岛素合用，初始剂量可为15mg/次或30mg/次、1次/d，反应不佳时可加量直至45mg、1次/d。最大推荐量不应超过45mg/d、1次/d；联合用药不应超过30mg、1次/d。《中国成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理专家共识》（2021年）中指出，吡格列酮可使脂肪从肝脏转向外周组织，且减轻肝脂肪沉积的疗效优于二甲双胍，更明显优于DPP-4抑制剂西格列汀，且对2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的疗效确切。注意事项：不良反应有体重增加、水肿、上呼吸道感染、喉炎、鼻窦炎、头痛、肌痛、糖尿病加重、牙齿疾病、出现或加重心力衰竭、水肿（循环血浆容量增加）、肝功能异常、横纹肌溶解、贫血（血容量增加）、心脏肥大（心脏前负荷增加）、骨折等。禁用于严重酮症、严重肝肾功能障碍、感染者。肾上腺素、肾上腺皮质激素、甲状腺激素等可降低降糖作用，合用时注意血糖变化；与CYP2C8抑制剂如吉非贝齐合用，可升高吡格列酮药时曲线下面积，合用时需降低用量。</h3> <h3>胰岛素促泌剂：磺酰脲类和格列奈类 　　胰岛素促泌剂是一类常用的降糖药，主要通过促进胰岛β细胞分泌内源性胰岛素从而使血糖降低，包含了两大类：分别是磺酰脲类和格列奈类。胰岛素促泌剂适用于残存一定胰岛功能的2型糖尿病患者（通常至少30%以上），主要是用于非肥胖的早期2型糖尿病患者和单药治疗效果欠佳时的联用。 　　磺酰脲类分为短效和中长效，短效磺酰脲类有格列喹酮片，以降餐后血糖为主；中长效磺酰脲类有格列吡嗪控释片、格列齐特缓释片、格列美脲，以降空腹血糖为主。格列奈类药物有瑞格列奈、那格列奈等，以降餐后血糖为主。如何正确使用胰岛素促泌剂？对于体瘦、有慢性肾脏病、虚弱或年龄较大的患者，若使用磺酰脲类药物，建议从剂量范围的低值开始给药，之后缓慢提高剂量；对于较年轻且胰岛素抵抗程度较高的重度高血糖患者，我们以较高剂量开始给药，最终要根据血糖的监测情况再慢慢调整。 　　胰岛素促泌剂的主要不良反应是低血糖和体重增加，其他不良反应还包括皮肤过敏反应、胃肠道反应等。体重增加主要是磺脲类常见的副作用，不过剂型改良后的磺脲类促泌剂、格列美脲和格列奈类对体重的影响较小，格列奈类的低血糖风险会低于磺脲类。 　　胰岛素促泌剂为不适合使用二甲双胍的2型糖尿病患者的治疗首选，或其他口服降糖药物治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者联合用药方案首选。胰岛素促泌剂如合并餐后血糖（PPG）控制不佳或频发低血糖的T2DM患者，建议联合阿卡波糖治疗，由于阿卡波糖独特的“消峰去谷”的作用机制，联合使用可以降低低血糖风险，磺酰脲类药物不建议与胰岛素合用，会增加低血糖的风险。口服降糖药选择格列奈类，可以在基础胰岛素全天持续作用的基础上促进餐时胰岛素分泌，降低餐后血糖，适用于有一定β细胞功能、以餐后血糖升高为主的患者。对于肾功能不全患者，推荐使用瑞格列奈或者是格列喹酮。 一.磺脲类发展至今有三代产品。 第一代：甲磺丁脲、对氯苯磺酰丙脲（又称氯磺丙脲）等。 第二代：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮等。 第三代：格列美脲。该药的特点是：小剂量、强效、作用时间长，可改善胰岛素抵抗。目前临床主要应用第二和第三代磺脲类药物。 1.格列本脲 　　降糖作用较强，且价格便宜，是中长效制剂。每片剂量为2.5毫克，每日2-3次，每次1.25毫克-2.5毫克，最大剂量为15毫克/日，应在餐前30分钟时服用。 由于格列本脲降糖效果强、半衰期长，因而在临床使用中引起的低血糖发生风险仍较高，且格列本脲主要通过肾脏排泄，因此肾功能不良者最好不用或减量应用。 该药副反应除低血糖外，少数病例可发生胃肠反应、一过性白细胞及血小板下降、皮疹、头痛、胸腹痛、视力模糊及四肢震颤等。 2.格列齐特 降糖强度低于优降糖，口服后迅速吸收，为中长效制剂，在肝中代谢为无活性的代谢产物，主要经肾脏随尿排出体外。常用剂量：（1）平片：从每次40毫克（半片），每日2-3次开始，渐增至每次80毫克（1片），每日2次，餐前半小时服用。常用剂量为160毫克/日，注意最大剂量不超过320毫克/日。（2）缓释片：临床有每片30mg和60mg等几种规格。每日1次，早餐前服用，可以平稳控制全天血糖。每日最大剂量不宜超过120mg。 除降糖作用外，格列齐特还有对抗血小板黏附及聚集，降低血小板内物质释放的速度，刺激内皮细胞合成和释放纤维酶及激活剂等作用，故对防治糖尿病微血管病变有效。肝肾功能不良者慎用。低血糖事件发生率较低，在肥胖患者中较少引起体重增加。 3.格列吡嗪 （1）平片：每片5毫克,每次剂量为2.5-10毫克,每日2-3次，每日最大剂量为30毫克。（2）控释片：每片剂量5毫克，作用时间为24小时，每日晨起餐前服1片，可控制全天的血糖。每日最大剂量20mg。为中长效制剂，每日只需服药一次，顺应性好。 由于其作用强，排泄快，低血糖发生率较优降糖低，已成为20世纪90年代以来较优降糖更常用的磺脲药。 4.格列喹酮 每片剂量30毫克，每日3次，最大剂量为每日180毫克，饭前30分钟服用。口服后被人体迅速吸收，其余经肝脏代谢，再通过肠道随粪便排出。因仅有5%经肾随尿排出体外，故肾功能不全的2型糖尿病患者优选该药。 5.格列美脲 为第三代磺脲类降糖药，属中长效制剂，初始剂量多为1毫克，一天一次，以后可以根据血糖监测结果逐渐增加剂量，建议在早餐前服用，若不吃早餐，可于第一次正餐之前即刻服用。服用时不要嚼碎。 该药的特点是：小剂量、强效、作用时间可维持24小时。对胰岛功能有保护作用，不会导致胰岛功能衰竭，也不易产生低血糖。 二.格列奈类 列奈类药物是一种新的非磺脲类促胰岛素分泌剂，通过与胰岛β细胞膜上的磺酰脲受体结合，刺激胰腺在进餐后更快、更多地分泌胰岛素，从而有效地控制餐后高血糖。格列奈类药物包括瑞格列奈和那格列奈等，可刺激第一时相的胰岛素分泌，可减少餐后高血糖并且在单独使用时，一般不导致低血糖。该类药物可以单独或与双胍类、噻唑烷二酮联合使用治疗糖尿病。 瑞格列奈片由诺和诺德公司原研开发，1997年12月经美国FDA批准进入临床，用于饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病（非胰岛素依赖性）患者。现已在全球英国、德国、中国、欧盟等多个国家上市，我国于1999年获得原CFDA的批准上市，进口制剂商品名为诺和龙。 瑞格列奈具有以下特点： 1. 快速起效：服药后 15-30 分钟即可起效，可在餐前即刻服用，方便患者使用。 2. 作用时间短：其药效持续时间较短，通常在 4-6 小时左右，减少了低血糖的风险。 3. 葡萄糖依赖性：其促胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性，即只有在血糖水平升高时才会发挥作用，低血糖时作用减弱，进一步降低了低血糖的发生率。 适应症： 瑞格列奈主要适用于 2 型糖尿病患者，尤其是以下情况： 1. 通过饮食控制和运动治疗血糖仍控制不佳的患者。 2. 对磺酰脲类药物过敏或不能耐受者。 3. 希望能够灵活进餐、不愿使用胰岛素或其他降糖药物的患者。 用法用量： 1. 用法：瑞格列奈通常在餐前即刻服用，整片吞服，不得咀嚼或压碎。如果患者漏服一次，应尽快补服，但如果距下一次进餐时间较短（小于 1 小时），则无需补服，按照正常剂量在下一次进餐前服用即可。 2. 用量：瑞格列奈的起始剂量通常为 0.5mg/次，每日 3 次。根据患者的血糖控制情况，可逐渐增加剂量，但每日最大剂量一般不超过 16mg。 那格列奈 那格列奈片最先由味之素株式会社和安斯泰来制药公司共同研制开发，于1999年在日本批准上市。随后，那格列奈片的上市许可持有权转让给诺华制药，并于2000年12月在美国FDA批准上市，2001年4月在欧盟批准上市。国内，北京诺华制药有限公司于2003年获得那格列奈片上市批文，商品名为唐力。 那格列奈和瑞格列奈同属于非磺脲类促泌剂，作用机制相似，均可有效控制餐后血糖，降低HbA1c水平，并且具有胰岛β细胞的保护作用，肝肾安全性好。那格列奈双重机制降糖，与胰岛β细胞结合快、作用时间短，具有高度的血糖依赖性，降糖效果更好的同时低血糖发生率更低。那格列奈对于心血管的保护作用更优，是老年糖尿病患者的降糖优选。二者均是很有效的餐后降糖药，是2型糖尿病患者首选的降糖药，值得临床推广使用。 </h3> <h3>降糖药DPP-4抑制剂 一.DPP-4抑制剂的中文全称是二肽基肽酶抑制剂，是近几年上市的新型口服降糖药物中很重要的一类药物，它是通过增加肠促胰岛素水平间接刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来发挥降糖作用的，严格来说，本类药物也属于胰岛素促泌剂，但它又与传统的胰岛素促泌剂降糖药物机制迥异，实质上属于肠促胰岛素增强剂。 目前已问世的ＤPP-４抑制剂有几十种，我国国内上市的有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀，这些药物被统称为格列汀 ( glintin ) 类，它们能增加肠促胰岛素 ( incretin ) 水平，属于肠促胰岛素增强剂 ( incretin enhancer )。 1.作用机制：DPP-4抑制剂能通过抑制DPP-4而增强肠促胰岛素效应，从而增加胰岛素分泌。目前已发现的肠促胰岛素有两种：胰升糖素样肽-1(GLP-1）和葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP）,二者皆可增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。GLP-1和GIP在体内很快被DPP-4 降解而失活，其中内源性DPP-4在GLP-1和GIP的降解中发挥着关键的作用。DPP-4抑制剂抑制 DPP-4，可使内源性活性GLP-1水平升高2~3倍，从而增强β细胞和α细胞对葡萄糖的敏感性，即增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌并增强葡萄糖对胰升糖素分泌的抑制作用，进而改善高血糖。 2.优点： 1）DPP-4抑制剂有利于调节胰岛功能。 2） DPP-4抑制剂在低糖时不刺激胰岛素分泌，不会产生低血糖反应。 3） DPP-4抑制剂口服吸收迅速，可迅速起效。且不受是否进食的影响。 4）DPP-4抑制剂既可降低餐后血糖，又可降低空腹血糖。HbA1c水平越高，DPP-4抑制剂降低血糖和HbA1c的绝对幅度越大。 5） DPP-4抑制剂与胰岛素及胰岛素促泌剂联合应用时，可适当减少胰岛素及胰岛素促泌剂的剂量。 6）DPP-4抑制剂除了降血糖外，还可改善胰岛β细胞功能、促进伤口愈合、减少骨折风险。 7）DPP-4抑制剂的有良好的心血管安全性。这类药物虽不能改善糖尿病患者大血管预后，但不影响此类药物在降糖治疗中的应用。 8）用法简单，均为日制剂，西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀每日给药1次，维格列汀每日给药2次。 3.用途：DPP-4抑制剂既可降低餐后血糖，又可降低空腹血糖。DPP-4抑制剂可单用治疗2型糖尿病，也可与其它降糖药联合治疗2型糖尿病。 4.DPP-4抑制剂的不良反应 DPP-4抑制剂具有良好的安全性和耐受性，其常见不良反应有鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染等，其他一些很少见的不良反应有血管神经性水肿，超敏反应、肝酶升高、腹泻、咳嗽、淋巴细胞绝对计数降低等。 5.DPP-４抑制剂作用独特、疗效确定、服用方便，临床应用越来越广泛，已成为近年使用率增长最快的降糖药，同时也是近年来国内外指南和（或）共识推荐的老年T2DM患者一线降糖药之一。在最新的《中国老年糖尿病诊疗指南（2024版）》中，DPP-4抑制剂为老年糖尿病患者的一级推荐降糖药物。 二.五种DPP-4抑制剂 （一）西格列汀 磷酸西格列汀（Sitagliptin）原研厂家默沙东公司（Merck Sharp & Dohme），是降血糖药，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，是全球第一个上市的口服二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂。最早于2006年10月获美国FDA批准生产，在美国获批上市（商品名为Januvia）。 2009年，磷酸西格列汀片获NMPA批落地中国，商品名为“捷诺维”。2017年进入国家医保（乙类）。 传统的降糖药，例如双胍类通常有胃肠道异常反应；磺酰脲类会增加体质量，引起低血糖；胰岛素难以控制血糖标准，容易出现低血糖等。西格列汀与其他降糖药物包括磺酰脲类、双胍类、胰岛素增敏剂及胰岛素等联合使用时，显示了良好的血糖控制作用，更有利于患者控制体质量。西格列汀与二甲双胍联合使用时的低血糖发生率较低，与二甲双胍联合噻唑烷二酮相似，低于二甲双胍联合磺酰脲类药物。 西格列汀的临床应用优势： 　　1. 对肝肾功能要求不高 西格列汀对肝肾功能的要求相对较低，这对于一些合并肝肾功能不全的糖尿病患者来说是一个重要的优势。在使用过程中，医生可以根据患者的具体情况进行调整，减少了因肝肾功能问题而导致的用药限制。 2. 低血糖风险小 与一些传统的降糖药物相比，西格列汀的低血糖风险较小。这是因为它主要通过调节肠促胰素的分泌来发挥作用，而不是直接刺激胰岛素的分泌。因此，在使用过程中，患者发生低血糖的概率相对较低。 3. 可与多种降糖药合用 西格列汀可与除 GLP-1RA 类以外的降糖药合用。这为医生制定个性化的治疗方案提供了更多的选择，可以根据患者的具体情况，联合使用不同作用机制的降糖药物，以达到更好的治疗效果。 西格列汀的局限性： 　　1. 降糖幅度有限 西格列汀的降糖幅度并不太大，降低糖化血红蛋白幅度约为 0.4%-1.0%。与一些新型的降糖药物相比，其降糖效果可能稍显不足。 2. 缺乏明确的心肾获益 相较于 SGLT-2i 类及 GLP-1RA 类药物而言，西格列汀没有明确的心肾获益。在糖尿病患者中，心血管和肾脏并发症是导致不良预后的重要因素。因此，对于有心血管和肾脏疾病风险的患者，可能需要选择具有心肾保护作用的药物。 3. 无明显减重作用 西格列汀没有明显的减重作用。对于一些肥胖的糖尿病患者来说，减重对于控制血糖和改善病情至关重要。在这种情况下，可能需要选择具有减重效果的降糖药物。 （二）维格列汀 维格列汀通过抑制DPP-4酶，增加内源性GLP-1和GIP水平，从而增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，减慢胃排空，以及减少餐后胰高血糖素分泌和进食量。维格列汀主要用于2型糖尿病的治疗，尤其是当单独使用二甲双胍或其他药物治疗效果不佳时，可作为联合治疗方案的一部分。对于大多数2型糖尿病患者，DPP-4抑制剂不作为初始治疗。初始治疗应从饮食调整、减重、运动及使用二甲双胍开始 （三）沙格列汀 沙格列汀是一种DPP-4抑制剂，通过增强内源性胰岛素分泌和降低胰高血糖素水平来调节血糖。它对胰岛β细胞具有保护作用，有助于改善2型糖尿病患者的胰岛功能。主要用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，尤其是在饮食和运动调整无效的情况下。可单独使用或与其他降糖药物（如二甲双胍）联合使用。沙格列汀的低血糖风险较低，且整体安全性良好。胃肠道不良反应发生率低，与其他同类药物相比具有更好的耐受性。 （四）阿格列汀 阿格列汀通过抑制DPP-4酶活性，延长内源性肠促胰岛素（如GLP-1和GIP）的作用时间，促进胰岛β细胞释放胰岛素，降低血糖水平。口服后迅速吸收，绝对生物利用度约为100%。主要以原型通过尿液排泄，消除半衰期约为21小时。用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，可单独使用或与其他降糖药物（如二甲双胍）联合使用。可能包括头痛、上呼吸道感染和咽痛等。对阿格列汀成分过敏的患者禁用。与其他药物的相互作用较少，但在与其他降糖药物联合使用时，应注意可能的药物相互作用和血糖控制效果。阿格列汀属于DPP-4抑制剂类药物，通过抑制DPP-4酶活性，增加GLP-1在血液中的浓度，促进胰岛素的分泌。主要用于2型糖尿病的血糖控制，一般不发生低血糖，不增加体重，无胃肠道反应，安全性和耐受性高。 （五）利格列汀 利格列汀通过抑制DPP-4酶，减少GLP-1在体内的失活，从而增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，特别是用于进食后血糖水平升高，耐受性佳。即使单独用药或合并其他抗糖尿病药物如甲福明、磺胺脲类或格列酮类，病人出现血糖过低的风险并无显著增加。利格列汀通常以口服片剂形式使用，每日一次剂量为5mg。无须调节药物剂量，即使服用者同时患有其他疾病或服用其他药物，甚至有肾功能受损，也无须调校利格列汀的用药剂量。对利格列汀成分过敏的患者不宜使用。此外，对于胰腺炎高危患者不建议使用，因为使用该类药物有引起胰腺炎的报道，但两者之间是否存在因果关系仍有争议。利格列汀的常见不良反应包括头痛、上呼吸道感染等。与许多传统二型糖尿病治疗相反，开始利格列汀治疗时，病人无需经历一段剂量调校期以找出适当的治疗剂量。利格列汀用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，可以单独使用或与其他药物如甲福明、磺胺脲类或格列酮类合用。 三.五种DPP-4抑制剂的区别 （一）用法用量： 1.维格列汀、沙格列汀通过共价键与DPP-4结合，结合和解离的速度缓慢。因此，虽然半衰期短，但降糖作用持续时间长。维格列汀，每日2次；沙格列汀，每日一次。 特别提醒：沙格列汀片不得切开或掰开服用。因为沙格列汀性质不稳定，采取了特殊工艺，不要掰开吃，需要整片吞服。 2.阿格列汀、利格列汀、西格列汀通过非共价键与DPP-4活性部位结合，属于DPP-4竞争性抑制剂。因为半衰期长（＞12小时），每日只需给药一次。 （二）肝肾功能不全患者用药 如果有肝功能不全，慎用阿格列汀；如果ALT（丙氨酸氨基转移酶）、AST（天门冬氨酸转氨酶）高于正常上限3倍，不要用维格列汀。 利格列汀：肾排泄低于给药剂量的5%，不需要根据肾功能调整给药剂量。因为利格列汀几乎完全经胆汁排泄，不论肾功能多差都能用 维格列汀、沙格列汀、西格列汀、阿格列汀：大部分经肾脏排泄，因此需要调整给药剂量。 维格列汀：经水解失活，不影响CYP同工酶，发生相互作用的可能性较低。 利格列汀、西格列汀、阿格列汀：在体内也较少被代谢，很少与其它药物发生相互作用。 沙格列汀：推荐剂量为5mg，每日1次；当与阿扎那韦、克拉霉素、伊曲康唑等强效CYP3A4/5合用时，剂量不得超过2.5mg/日。 （三）不良反应 DPP-4抑制剂可引起胃部不适。可能与GLP-1水平增加，抑制食欲，延缓胃排空有关。DPP-4抑制剂主要不良反应包括鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染，少见不良反应为血管神经性水肿、超敏反应。 沙格列汀、阿格列汀：有增加心力衰竭住院事件的潜在风险。对有心衰危险因素的患者，在用药期间应观察有否心衰的症状和体征。 </h3> <h3>GLP-1降糖药 GLP-1是由小肠细胞分泌的一种内源性活性多肽类激素，可作用于胰岛β细胞，促进胰岛素分泌而产生降低血糖作用。GLP-1是以葡萄糖依赖的方式起作用，即当葡萄糖水平高于一定阈值，GLP-1才促胰岛素分泌，当血糖降低并趋于正常时，GLP-1就不起作用了。如此“识大体”的GLP-1，不易引发低血糖，降糖效果优良温和。此外，GLP-1还保护胰岛β细胞，促进增殖、抑制凋亡，抑制胰高血糖素的合成释放，延缓胃排空、抑制食欲、帮助减重，对糖尿病慢性并发症中的大小血管病变、神经病变均有改善。 一.分类 根据分子结构特点，GLP-1RA可分为基于人GLP-1结构的GLP-1RA和基于激动肽4（exendin-4）结构的GLP-1RA，前者包括利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽及贝那鲁肽，其氨基酸序列与人GLP-1的同源性分别为97%、90%、94%、100%；后者包括艾塞那肽、艾塞那肽微球（周制剂）、利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽，其氨基酸序列与人GLP-1的同源性约为50%。根据药代动力学特点，GLP-1RA可分为短效、长效及超长效制剂，短效制剂包括贝那鲁肽、艾塞那肽及利司那肽，一般需要每天皮下注射1～3次；长效制剂包括利拉鲁肽和德谷胰岛素利拉鲁肽，需要每天皮下注射1次；超长效制剂包括度拉糖肽、司美格鲁肽、艾塞那肽微球（周制剂）及聚乙二醇洛塞那肽，一般需要每周皮下注射1次。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是德谷胰岛素和利拉鲁肽组成的复方制剂，是我国目前唯一上市的基础胰岛素GLP-1RA类复合制剂注射液。 二.GLP-1 RA 的作用特点 1.促进胰岛素分泌 GLP-1 RA 与胰岛 β 细胞表面的 GLP-1 受体结合，使细胞质内的钙离子浓度升高，增加胞内胰岛素贮藏颗粒的胞吐作用, 促进胰岛素释放。 GLP-1 RA 促进胰岛素分泌呈葡萄糖浓度依赖性，随着血糖升高，胰岛素分泌量增加，但当血糖浓度过低时，不促进胰岛素分泌。因此，使用 GLP-1 RA 可以有效避免低血糖。 2.抑制胰高血糖素的分泌 GLP-1 RA 可通过与胰岛 α 细胞上的受体结合直接抑制胰高血糖素分泌，也可通过作用于胰岛 δ 细胞刺激生长抑素的分泌，间接抑制胰高血糖素分泌。胰岛素和升糖激素相互作用共同使人体血糖在进食和空腹状态下保持在正常范围。 3.抑制胃排空，抑制食欲 GLP-1 受体除了胰腺外，还广泛分布于脑、胃、心脏、肾脏和肺等器官和组织。GLP-1 RA 可以作用于大脑的食欲调节中枢，抑制食欲，减少摄食；还可以作用于胃，抑制胃排空，增加饱食感，减少胃酸分泌，减少营养物质在肠道的吸收，因而具有减肥作用。 4.改善胰岛素的敏感性 GLP-1 RA 可促进肝糖原和肌糖原生成，抑制肝糖原输出，增加脂肪细胞对葡萄糖的摄取，改善对胰岛素的敏感性。 此外，GLP-1 RA 可刺激胰岛β细胞增殖和分化，抑制β细胞凋亡。 三.GLP-1 RA 主要适应症 1.降糖/心血管保护/肾脏保护 国内批准上市 GLP-1 RA 的药品说明书适应证均为单用/联用二甲双胍、磺酰脲类口服降糖药疗效不佳的成人 2 型糖尿病患者的血糖控制，其中利拉鲁肽和司美格鲁肽注射液还被批准用于降低伴有心血管疾病的成人 2 型糖尿病患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。此外目前证据表明度拉糖肽、司美格鲁肽及利拉鲁肽均显示了良好的肾脏保护作用，可作为伴肾功能损害的 T2DM 患者的降糖药物[1]。 2.减重 GLP-1 RA 由于具有减重、心血管保护等药理效应，在国外已被批准应用于 2 型糖尿病以外的治疗领域。利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽注射液在美国被批准用于降低伴发心血管疾病的成人 2 型糖尿病患者的心血管不良事件发生风险和于成人体质量管理，其中利拉鲁肽 3.0 mg 是全球第 1 个被美国 FDA 和欧洲 EMA 批准用于减重的 GLP-1 RA。 截至目前，已经获得国家药监局批准的减重药物包括：诺和诺德的司美格鲁肽注射液、礼来的替尔泊肽注射液（GIP/GLP-1RA）以及华东医药的利拉鲁肽和仁会生物的贝那鲁肽。 3.非酒精性脂肪肝 用于 T2DM 合并非酒精性脂肪性肝病的治疗。目前证据表明，利拉鲁肽、司美格鲁肽被证实对治疗脂肪肝有效，可减缓纤维化进程，且降低心血管风险。 4.多囊卵巢综合征（PCOS） 在 GLP-1 RA 治疗 PCOS 的研究中，目前主要集中于短效艾塞那肽和长效利拉鲁肽。相较于单用二甲双胍，联合使用艾塞那肽或者利拉鲁肽后，PCOS 患者自然妊娠率、月经周期的频率和规律性以及体外受精妊娠率均明显改善。 四.GLP-1 RA 与降糖药联合使用 1.联合磺脲类或噻唑烷二酮类 GLP-1 RA 可与除 DPP-4i 以外的其他口服降糖药联合使用。无论是二甲双胍单药治疗还是联合磺脲类或噻唑烷二酮类，患者血糖控制不达标时，联合 GLP-1 RA 均可进一步改善血糖控制。 如果患者已经采用口服降糖药二联或三联治疗方案，联合 GLP-1 RA 时，应考虑原有二联或三联治疗方案的药物类型。如果原有方案中含有磺脲类，建议适当减少磺脲类的剂量，并严密监测血糖，以减少低血糖发生风险。这是因为磺脲类和 GLP-1 RA 均有促进胰岛素分泌的作用，二者联用显著增加低血糖风险。当原有方案中含有磺脲类或噻唑烷二酮类，患者血糖未达标、体重明显增加或反复发生低血糖时，也可考虑将磺脲类或噻唑烷二酮类转换为 GLP-1 RA。 2.联合SGLT2i GLP-1 RA 和 SGLT2i 联合治疗对心血管危险因素的控制具有叠加效应。SGLT2i 单药或联合治疗血糖及体重控制不佳的 T2DM 患者，联合 GLP-1 RA 可进一步降低 HbA1c 水平，减轻体重，也有利于血压及血脂谱的改善。 3.联合胰岛素 GLP-1 RA 联合基础胰岛素可进一步优化血糖控制，减少胰岛素用量，对抗胰岛素所致的体重增加，显著提高血糖达标率。 对于使用基础胰岛素联合口服降糖药治疗的 T2DM 患者，当其血糖未达标、体重明显增加、胰岛素用量大或合并 ASCVD 时，可考虑联合 GLP-1 RA，停用二甲双胍以外的一个口服降糖药或减少其剂量。 五.目前，中国上市且已获批用于肥胖适应证的 GLP‑1RA 类药物有利拉鲁肽、贝那鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽。 1.利拉鲁肽 （1）利拉鲁肽为GLP-1 RA的长效制剂。该药物作用于下丘脑，增加饱食信号，减少饥饿信号；同时作用于胃肠道，延缓胃排空，减少胃酸分泌，从而达到通过减少能量摄入使体重降低的效果。 （2）利拉鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌既往史或家族史的患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者。 （3）利拉鲁肽主要的副作用为胃肠道反应，也是治疗期间最常见的不良反应，包括恶心、呕吐、腹泻、便秘、消化不良、腹痛等。 （4）利拉鲁肽为一天一次皮下注射，用于成人减重最高剂量为每日 3.0mg。如果使用利拉鲁肽16 周，体重减少无法达到基线体重的 4%以上，则建议考虑停用利拉鲁肽，因为这类患者即使继续使用，实现具有临床意义的体重减轻的概率也很低。 （5）临床试验显示持续应用利拉鲁肽，去除安慰剂效应后的体重下降幅度约为4.7%，减重幅度达到5%以上的患者比例为64%。 2.贝那鲁肽 （1）贝那鲁肽为GLP-1 RA的短效制剂，通过增加饱腹感、延缓胃排空达到减轻体重的作用。 （2）贝那鲁肽治疗的禁忌证为对该药所含任何成分过敏者禁用。贝那鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者。 （3）贝那鲁肽副作用主要为胃肠道反应，其他在研究中观察到的不良反应还包括头晕、头痛、非严重低血糖事件、注射部分反应等。 （4）贝那鲁肽用于减重的剂量为每次0.2mg，每日三次皮下注射。 （5）临床试验显示持续应用贝那鲁肽12-24 个月时，去除安慰剂效应后的体重下降幅度为 3.6%，减重幅度达到5%以上的患者比例为 58.2%。 3.司美格鲁肽 （1）司美格鲁肽为GLP-1 RA的长效制剂，同样通过作用于中枢降低饥饿感，增加饱腹感，降低能量摄入，改善饮食控制实现减重。 （2）司美格鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者，同时在使用该类药物时，应告知患者可能的甲状腺髓样癌风险及甲状腺肿瘤的症状。司美格鲁肽禁用于对其活性成分或其中任何辅料过敏者。 （3）司美格鲁肽最常见的不良反应为胃肠系统疾病，包括恶心、腹泻、便秘、呕吐等。 （4）司美格鲁肽起始剂量为0.25mg每周一次皮下注射，维持剂量为2.4mg 或1.7mg 每周一次。 （5）在以中国人为主的超重或肥胖人群中进行的研究显示，去除安慰剂效应后，司美格鲁肽2.4mg 在44周时的减重幅度可达8.5%，司美格鲁肽组85%的受试者减重幅度达到5%或以上。司美格鲁肽2.4mg还显示具有心血管保护作用，降低主要心血管不良事件发生风险达 20%，同时改善多种心血管疾病风险因素（如射血分数保留的心力衰竭）。 4.替尔泊肽 （1）替尔泊肽是针对GLP-1受体和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）受体的双靶点激动剂，可通过调节食欲来减少食物摄入、降低体重和减少脂肪量。 （2）替尔泊肽的禁忌证包括：具有甲状腺髓样癌的个人病史或家族史，或2型多发性内分泌腺瘤综合征患者以及已知对替尔泊肽或产品中的任何辅料成分存在严重超敏反应者禁用。 （3）替尔泊肽最常见的不良反应为胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹泻、便秘、腹痛、消化不良等。 （4）替尔泊肽推荐起始剂量为 2.5mg，皮下注射，每周一次，最大给药剂量为 15mg，皮下注射，每周一次。 （5）临床试验显示持续应用替尔泊肽10-15mg每周一次12-24 个月时，根据使用剂量不同，去除安慰剂效应后的体重下降幅度为11.9%-17.8%，减重幅度达到 5%以上的患者比例为85%-91%。 其它还有：度拉糖肽是1种一周只需注射一次的新型胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，通过DNA重组技术，利用CHO细胞生产，具有降低血糖，改善胰岛β细胞功能，延缓胃排空及增加饱感的药理作用，适应症：适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制：单药治疗用于仅靠饮食控制和运动血糖控制不佳的患者。联合治疗用于在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍、或磺脲类药物、或二甲双胍联合磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。</h3> <h3>α-葡萄糖苷酶抑制剂（AGI） 1.α- 糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖。 其主要特点包括以下几点： 以降低餐后血糖为主，减少血糖波动，同时也可降低空腹血糖以及HbA1c；降低低血糖发生率； 减少胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗； 调节肠道菌群及胃肠激素； 减轻体重、降低血压、改善血脂，降低多项心血管疾病危险因素；还可用于IGT人群的干预治疗，极其适合中国T2DM患者。 2.AGI类药物可用于预防糖尿病前期患者进展为糖尿病，疗效确切可靠。在中国新诊断初治的T2DM患者，AGI类药物单药治疗的疗效与二甲双胍相当，可作为首选药物之一。由于AGI有独特的作用机制，可联合胰岛素、二甲双胍、磺脲类胰岛素促泌剂DPP-4i等其他类别降糖药物，能更好地控制血糖，减少血糖波动及低血糖事件。AGI类药物，特别是米格列醇，能有效治疗功能性低血糖症，可用于倾倒综合征、反应性低血糖等治疗。 3.注意事项 AGI类药物应在开始进食含碳水化合物餐时即刻服用。 不建议eGFR<25 ml/（min·1.73 m2）的患者使用AGI。 不同AGI的肝脏安全性不同，其中米格列醇使用时不需要常规监测肝功能。AGI单独使用不会发生低血糖，治疗时若出现低血糖需要使用葡萄糖或蜂蜜纠正低血糖，蔗糖或淀粉类食物的效果较差。 AGI主要不良反应是消化道症状，从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法。抗生素使用、合并用药均会影响AGI疗效，使用时需要予以注意。 4.联合用药 1）AGI联合二甲双胍二甲双胍可抑制肝糖输出，对空腹血糖有较好的控制作用。AGI类药物能延缓肠道吸收碳水化合物以控制餐后血糖，故二者联用可更好地减少血糖波动。 2）AGI联合磺脲类药物磺脲类药物通过促进内源性胰岛素分泌发挥降糖作用，AGI与磺脲类药物联用可更好地控制餐后血糖，减少磺脲类药物继发性失效的可能性。磺脲类药物与AGI联用在更好地控制血糖的同时，不增加低血糖风险。 3）AGI联合DPP-4iAGI类药物可降低早期餐后血糖升高，DPP-4i对餐后晚期血糖升高抑制作用显著。AGI类药物可降低餐后胰岛素分泌，与DPP-4i联用可减轻胰岛B细胞负担。 4）AGI联合SGLT2i研究显示，日本T2DM患者口服伏格列波糖10 d（0.2 mg、3次/d）达到稳态后，单次口服达格列净10 mg，与未服用伏格列波糖比较，达格列净药物代谢动力学特征无改变。这提示达格列净和伏格列波糖联用时不需要调整药物剂量。 5）AGI联合胰岛素基础胰岛素控制餐后血糖控制不理想。预混胰岛素或双胰岛素固定比例配伍，易发生餐后血糖控制不佳或餐前低血糖。在使用胰岛素的同时加用AGI类药物可弥补上述缺陷，使血糖更平稳且减少低血糖风险。预混人胰岛素需要餐前30 min给药，否则影响餐后控糖效果。如果加用阿卡波糖，餐前即刻给药与餐前30 min给药的疗效类似，提示加用阿卡波糖可调整胰岛素使用时间，增加依从性。 AGI类降糖药阿卡波糖 1.阿卡波糖是一种结构与葡萄糖类似的假性四糖，通过可逆性地结合小肠α -葡萄糖苷酶并抑制其活性，阻止多糖、双糖、寡糖等转化为葡萄糖，从而延缓碳水化合物的消化和吸收，尤其适用于高碳水化合物饮食（如米饭、淀粉等）和餐后血糖升高的糖尿病患者。 服用剂量及方法 2.服用剂量应从小剂量开始，酌情逐渐加量。一般推荐起始剂量为50mg/次，一日三次；若无不适，可增加剂量至100mg/次，一日三次；个别情况下可增至200mg/次，一日三次给药。若坚持严格的糖尿病饮食仍有不适时，就不能再增加剂量。 3.服用方法阿卡波糖服用时应在进餐前即刻整片吞服或与前几口食物一起咀嚼服用，这样可以使药物更充分地与食物混合而发挥作用，还可减少药物崩解时间，更快发挥作用，同时也可减轻不良反应。 4.漏服处理办法如果发现自己漏服药物，不能随意补服！如果是在进餐过程中发现自己漏服，按原剂量补服即可；如果是在进餐后半小时内发现漏服，依然按照原剂量进行补服，但药效会明显降低；如果是在进餐结束半小时后才发现漏服，因阿卡波糖的作用机制在此时补服已经无法发挥疗效，所以不必补服。而假如后面两种情况发生时，则需要通过增加自己的运动量来消耗血糖，避免血糖过高，波动过大。 5.常见不良反应及处理 1）腹胀、排气、肠鸣音亢进 阿卡波糖可延长食物的分解及吸收时间，引起腹胀及排气次数增加。如一开始就足量使用，往往导致初次使用患者胃肠道反应明显，所以应从小剂量开始，再逐渐增加剂量。此类不良反应多可耐受，随着服药时间的延长症状会得到缓解或消失，若情况严重则立即停药。若服用过量药物后又进食含碳水化合物的食物或饮料，会导致严重的胃肠胀气和腹泻，因此当服用了过量阿卡波糖片时，随后的4-6小时内应避免食用含碳水化合物的食物。 2）低血糖 一般单独使用阿卡波糖不易出现低血糖，但是与胰岛素、磺酰脲类或格列奈类降糖药物联合使用时可能会出现。如若发生低血糖，应直接喝葡萄糖水、口服葡萄糖片或静脉输注葡萄糖治疗，服用蔗糖或一般甜食（如饼干、馒头等）无效，因为阿卡波糖会延缓食物和糖的吸收代谢时间，使血中葡萄糖上升缓慢，对于急需处理的低血糖来讲就可能会延误抢救时间，产生风险。 3）肝损伤 阿卡波糖服用后大部分在肠道被降解或以原形方式随粪便排出，仅有少量（约1%-2%）会被吸收入血，所以基本不会在肝脏进行代谢，一般不会伤害肝功能。但也有服用药物后引起肝功能异常的报道，建议患者服用药物期间定期检查肝功能，特别是前6-12个月应注意氨基转移酶的变化。若出现轻症损伤，在停药或对症处理后会很快好转；严重者则需住院治疗。 6.不能使用阿卡波糖的患着 1）对本品成分过敏、有明显消化和吸收障碍的慢性肠道功能紊乱者、严重肾功能损害者（肌酐清除率＜25ml/分钟）禁用。 2）酮症酸中毒、糖尿病昏迷、严重感染、手术前后或严重创伤者，不适合服用本品。 3）服用泻药、止泻药、助消化酶制剂等会减弱α -糖苷酶抑制剂类药物的疗效，在服用此类药物时不应使用阿卡波糖。 4）孕妇、哺乳期妇女不建议使用。 5）18岁以下患者因无足够资料，不宜使用。</h3> <h3> SGLT-2i类降糖药 1.SGLT-2 抑制剂又叫 “列净类”降糖药，在美国和欧洲，有五种SGLT2 抑制剂广泛应用，达格列净片、恩格列净片、卡格列净片、埃格列净、索格列净等。 2.主要是抑制肾脏近曲小管的SGLT-2 蛋白，阻止尿中的葡萄糖重吸收，使葡萄糖随尿液排出，达到降低血糖目的。肾脏是人体进行糖代谢非常重要的器官, 吸收进入血液中的葡萄糖经肾小球滤过后, 再从近曲小管重吸收。在肾近曲小管部位存在一种钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT-2)，负责肾脏中约90%葡萄糖的重吸收。SGLT-2i通过选择性抑制钠-葡萄糖共转运蛋白-2 (SGLT-2)，可以抑制葡萄糖的重吸收，促进糖尿病患者尿糖的排出，从而降低血糖。因为其不依赖胰岛素，所以发生低血糖的风险较小。 3.SGLT-2抑制剂降糖的同时兼有心血管保护作用、肾脏保护作用、能够减轻体重。因不依赖胰岛素的分泌而降糖，可以在2型糖尿病的任何阶段使用，是改善糖尿病患者血糖控制最有前途的治疗方法之一。指南中阐明不管是新诊断的还是接受过其他口服降糖药物治疗的，甚至是使用过胰岛素治疗的2型糖尿病患者对 SGLT-2抑制剂均有良好的作用，对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管风险高危；合并慢性肾脏疾病（CKD）或心衰的2型糖尿病患者，不论其糖化血红蛋白（HbA1c）是否达标，只要没有禁忌症都应在二甲双胍的基础上加用钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）。 4.注意事项 1）泌尿道和生殖系统感染 由于 SGLT-2 抑制剂的作用机制独特，需特别关注其泌尿道和生殖系统感染的不良反应。这种副作用是由于持续尿糖而引起的尿路或生殖器感染，多数是念珠菌感染。该类副作用多发于女性，仅带来短暂、轻微的不适，大多无明显症状，正规抗感染治疗后即可控制。 2）增加骨折的风险 SGLT2抑制剂可能影响肾小管对钙、磷酸盐的吸收和排泄，以至于对骨代谢产生一定的影响。2015年和2016年 FDA 先后发出了坎格列净治疗时骨折发生率与对照组相比（4.0% vs 2.6%）及下肢截肢风险可能增加的警告，欧洲也在产品概述中提及了骨折风险。还无法确定上述结果是偶发个例，还是和卡格列净治疗有关。尽管骨折风险仍有待明确，但SGLT-2 抑制剂在骨折高风险人群中仍应谨慎使用，如绝经后妇女或骨质疏松患者。 3）酮症酸中毒（DKA） 2015年5月FDA发布了SGLT2抑制剂关于酮症酸中毒风险的警告（DKA）的警告，涉及的药物包括3种SGLT-2抑制剂及其复合制剂。并建议对该潜在的副作用进行预防、快速发现及合理治疗，出现恶心、呕吐、腹痛、极度干渴、呼吸困难、意识模糊等非特异性症状时，应高度怀疑DKA的可能。此时 SGLT-2 抑制剂必须立即停用。 SGLT-2抑制剂降糖药达格列净和恩格列净 1.达格列净已获批用于治疗2型糖尿病、心力衰竭、慢性肾病。2型糖尿病 (1)单药治疗：可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。 (2)联合治疗： 1)当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。 2)当单独使用胰岛素或胰岛素联合口服降糖药血糖控制不佳时，可与胰岛素联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。 心力衰竭用于射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)成人患者(NYHAⅡ-Ⅳ级)，降低心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。 慢性肾病降低有进展风险的慢性肾脏病成人患者的 eGFR 持续下降、终末期肾病、心血管死亡和因心力衰竭而住院的风险。 2.达格列净和恩格列净的区别 1）临床疗效相似达格列净和恩格列净治疗的心血管和肾脏结局、死亡率和糖尿病酮症酸中毒风险相似。 2）不良反应相似因为SGLT2i促进尿糖排泄，增加尿液中葡萄糖浓度，可显著增加尿路感染及生殖器真菌感染风险。用药期间应适量增加饮水，保持外阴清洁。若出现感染，需服用抗菌药物对症治疗。SGLT2i具有渗透性利尿作用，可导致血容量减少。老年患者或正在服用髓袢利尿剂（呋塞米等）的患者血容量不足的风险增加。血容量不足的主要表现为脱水、体位性低血压或低血压。 3）用法用量是主要区别 恩格列净用于2型糖尿病血糖控制的用法用量为10~25mg，每日一次。用于心力衰竭和慢性肾脏病的用法用量为10mg，每日一次。达格列净用于2型糖尿病血糖控制的用法用量为5~10mg，每日一次。用于心力衰竭和慢性肾脏病的用法用量为10mg，每日一次。——SGLT2i抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，肾小管中葡萄糖浓度升高，具有渗透性利尿作用。为避免夜尿过多，建议早晨服用。 推荐SGLT2i用于eGFR≥20ml·min-1·（1.73m2）-1的成人CKD患者（伴或不伴T2DM）的治疗，以降低患者eGFR持续下降、终末期肾病、心血管死亡和因心力衰竭而住院的风险。但是不推荐恩格列净用于eGFR低于30ml·min-1·（1.73m2）-1的2型糖尿病成人患者的血糖控制。这主要是因为，根据SGLT2i的降糖作用机制，在eGFR低于ml·min-1·（1.73m2）-1的患者中可能无降糖疗效。</h3>

抗感染辅料是什么降糖风云之降糖九大家族

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