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持续规范和完善生产现场管理 ，“安全、质量、费效比”，创造药品价值和社会价值!
一、GMP的概念
GMP标准（药品生产质量管理规范）是为保证药品在规定的质量下持续生产的体系。它是为把药品生产过程中的不合格的风险降低到最低而建立的。
GMP包含：生产技术体系、包装和标签体系、物料仓储运输体系、设备设施体系、质量保证体系、实验室检测系统、组织和人员体系等。
“GMP”是英文Good Manufacturing Practice 的缩写，中文的意思是“良好作业规范”，或是“优良制造标准”，是一种特别注重在生产过程中实施对产品质量与卫生安全的自主性管理制度。
简要的说，GMP要求生产企业应具备完好的生产设备，合理的生产过程，完善的质量管理和严格可靠的检测系统，确保最终产品的质量（包括疗效、安全）符合法规要求。
GMP的现状：药品生产的变革
ICH Q10（《药物质量体系》）提及“知识管理”是药物质量管理体系两大实现途径之一。
缺乏对产品质量标准及工艺的认知何谈产品质量的“实现”？
用知识、职业道德和法规来消除、处罚“无知无畏”的违规违法。
世界最先进医药生产发展趋势是将药品“阶段性生产”转变为“绿色化、连续化”，而绝大多数药品仍处于“阶段性生产”状态。
GMP药品生产的现状：产值最大化不等同于品牌声誉最优化、市场占有率和利润最大化
药品的内在质量具有法定的标准和法律约束性，国家行业标准和政策法规约束企业避免盲目最求产值最大化，提升行业水准。
药品的外在质量和品牌知名度创造企业利润的最大化，推动企业工业化进度，深化和完善GMP质量管理体系。
阶段式生产作业方式存在诸多不可控因数，人员及设备操作存在污染和交叉污染风险，生产和质量管理工作繁琐复杂，企业生产力水平处于较低水准。
员工的岗位操作技能水准与责任心在一定程度上决定产品质量与企业利润的最大化和稳定性。
二.质量管理体系与ICH Q10
1、ICH Q10(含GMP法规） 贯穿于药品生命周期的各个阶段，与ICH Q9（质量风险管理）、ICH Q8 （药物研发）相辅相成。
2、质量方针：最高管理层明确表达的与叙述质量相关的整体意愿和方向，应该得到公司每个层次人员的理解，应定期回顾和得到持续执行。
3、工艺性能和产品质量的持续改进：a.监控系统;b.纠正措施和预防措施(CAPA)系统；c.变更管理系统；d.工艺性能和产品质量的管理回顾。
4、药品质量管理
a药品
复杂性、专属性、两重性、科学性、局限性、安全性、有效性、稳定性、均一性、合法性
b药品质量
GMP法规
验证/授权人/质量保证管理理念
药品生产质量管理体系
c 药品质量的保证，同样依赖于企业内部的全面的生产质量管理体系。它涉及的范围很广，包括：设计、管理、机构、检验、评审、改进、各种资源、生产过程、市场等诸多环节，其中每个环节都必须进行严格的规范和管理。
d 药品生产质量管理体系基本要素：
— 硬件
— 软件
— 人员
— 质量管理
e 质量保证的基本原则
— 设计、生产的产品应优质、安全和有效；
— 产品质量不是检验出来的；
— 应最大限度地控制工艺的每一步骤，以便最终产品符合全部质量要求及设计的规格标准。
f 药品质量是设计和生产、工艺控制、质量管理出来的，而不是检验出来的。
5、授权人与药品质量管、体系的关系
A、QMS、GMP、QA、QC、授权人之间是互相联系、协调统一的有机整体。
授权人行使职权基于完善的QMS、GMP，授权人在QMS中发挥核心作用。
B、如何实施授权人制度：
建议分五步进行：
第一步：上级主管部门的培训；
第二步：评价质量管理体系；
第三步：确定授权人地位；
第四步：实施授权人制度；
第五步：总结评价，完善授权人制度。
C、授权人转授权人
工作需要，授权人可以将部分或全部的质量管理职责转授权给相关专业人员。这类接授转授权的人，称为转授权人。
6、药品质量管理体系的监控
A、培训：
培训基本内容
— 新员工培训；
— 安全知识培训；
— 法律法规及SOP培训；
— 工作技能的培训；
培训主要方法：全体会议/小组会议/自我/岗位实操
培训的考核评估与记录：编码/归档/评价/回顾
B、质量管理部门的管理：
人员的管理 ：1.人员的设置；2.人员资质；3.人员能力
文件的管理：1.文件体系；2.变更控制；3.年度回顾评价
SOP的执行情况的监管
C、自检：
发现问题，改进完善，使体系有效运行，持续地保持 有效性。
1.是否存在违反法律法规；
2.符合性检查，准确、真实、可靠；
3.保持GMP状态；4.采取纠正措施。
7、委托加工/检验中授权人的职责
A、委托活动前的审计
审计方案、审计内容、审计报告等
B、委托协议的审核
内容、责任、样品（原辅包）交接转移、OOS 、记录等
C、委托活动的监控
现场检查、信息交流、产品放行等
三. 生产现场管理与改善
1、现场管理和现场管理者的概念
2、高阶层经营者–导航至正确方向；中阶层管理者 –做对之事；基层干部、操作员–把事做对。
3、现场管理者的工作
（1）人员管理
（2）工艺管理
（3）质量管理
（4）设备管理
（5）安全管理
（6）成本管理
4、现场管理者所需的技巧和生产现场管理的工具
5、生产现场管理与改善经验总结之治本修身之道
6、现场管理体系图
管理者的能力高低决定生产水平的高低，生产现场管理者执行力促进管理者提高生产水平。
7、生产现场管理的五个工具
5S管理：标准化 目视化管理 管理看板 全面生产管理TPM
A 5S管理：
(1).什么是5S管理？
5S管理就是整理（SEIRI）、整顿（SEITON）、清扫（SEISO）、清洁（SETKETSU）、素养（SHITSUKE）五个项目，因日语的罗马拼音均以’S’开头而简称5S管理。
(2).5S管理的定义、目的、实施要领：
1S—-整理 2S—-整顿 3S—-清扫4S—-清洁 5S—-素养
(3).、5S管理的效用 ：
最佳推销员（Sales）；节约家（Saving ）；对安全有保障（Safety）；标准化的推动者（Standardization）；形成令人满意的职场（Satisfaction）
B 标准化—就是将企业里有各种各样的规范，如：规程、规定、规则、标准、要领等等，这些规范形成文字化的东西统称为标准（或称标准书）。
一、标准化的四大目的：
技术储备、提高效率、防止再发、教育训练
二、良好标准的制定要求:
1、目标指向：标准必须是面对目标的，即遵循标准总能保持生产出相同品质的产品;
2、显示原因和结果;
3、准确;
4、数量化-具体;
5、现实：标准必须是现实的，即可操作的。
三、标准化的过程 ：
现场管理的工作都要按照“五按 五干 五检”，即：
·按程序、按线路、按标准、按时间、按操作指令
·干什么、怎么干、什么时间干、按什么线路干、干到什么程度
·由谁来检查、什么时间检查、检查什么项目、检查的标准是什么、检查的结果由谁来落实
C目视化管理
★ 以人为本的工作方法：比如：生产车间的设备或管道阀门编号、各种颜色区分的物料状态标示以及生产状态标示
★ 高效率的管理方法：对管理者来说，管理本身也许会带来优越感，但对被管理者来说却并不是件愉快的事情。“尽量减少管理、尽量自主管理”这一符合人性要求的管理法则，只有在目视管理中才能发挥得淋漓尽致。
★ 对错一目了然的方法：很多企业的管理规章制度只是留在文件上，殊不知不用看文件，在现场就能判定对错对现场管理来说是多么的重要。
★ 目视管理可以分为3个水准：
① 初级水准：有表示，能明白现在的状态
② 中级水准：谁都能判断良否
③ 高级水准：管理方法（异常处置等）都列明
★ 目视管理的实施方法：
① 先易后难，先从初级水准开始，逐步过度到高级水准
② 充分利用好红牌作战及定点摄影
③ 发挥全员的智慧，下工夫使大家都能用、都好用是实施目视管理的重要之所在
D 管理看板
★管理看板是发现问题、解决问题的非常有效且直观的手段，尤其是优秀的现场管理必不可少的工具之一。
按照责任主管的不同，一般可以分为公司管理看板、部门车间管理看板、班组管理看板三类。
★“目标分解展示板”
目标分解展示板能使高层领导从日常管理里解脱出来。所谓目标分解，是公司经营管理的一级指标向二级、三级指标层层展开的一个系统验证图。
★“设备计划保全日历”
“设备计划保全日历”是指设备预防保全计划，包括定期检查、定期加油及大修的日程，以日历的形式预先制订好，并按日程实施。
★“区域分担图”
“区域分担图”也叫责任看板，是将部门所在的区域（包括设备等）划分给不同的班组，由其负责清扫点检等日常管理工作。这种看板的优点是从全局考虑，不会遗漏某区域或设备，是彻底落实责任制的有效方法。
★“班组管理现况板”
“班组管理现况板”是集合部门目标、出勤管理、业务联络、通讯联络、资料、合理化建议、信箱等内容，是班组的日常管理看板，一般设置在休息室或早会的地方。
★“QC工具”
“QC工具”开展主题活动必要的手段，主要是针对特定的工作失误或品质不良运用QC工具展开分析讨论，并将结果整理在大家容易看到的地方，以提醒防止发生这样的问题，而且大家随时可以提出新的建议并进行讨论修订。
★“TPM诊断现况板”
“TPM诊断现况板”是为了持续推进TPM活动而进行的分7阶段的企业内部认证用记录板，体现小组活动水平的高低，阶段越高水平越高。
★“定期更换板”
“定期更换板”是根据备件的使用寿命定期进行更换的管理看板，一般张贴在需要更换作业的部位，方便任何人检查或监督。优点是能将文件上或电脑里要求的作业事项直观表现于现物上。
E 全面生产管理TPM
★全面生产TPM的概念：
1.TPM是全公司的生产保证，全公司的生产革新运动，全面创新管理工具；
2.TPM不仅仅是设备管理：TPM=设备管理，TPM=设备管理+现场改善，TPM=全面改善；
3.TPM的历史：事后保证，预防保证，改良保证，风险预防；
4.企业全面推行TPM的意义：以构筑企业组织机构，构筑企业最高经营系统效益为目标；确立预防浪费，总经理到一线员工全员参加，依靠重复小组的活动达到浪费为零。
★TPM的人机改善理念：1.改善人的素质，教育培训设备保障；2改善设备的状态，维持改善设备，追求设备正常化状态；；3.改善企业的效能，让人和设备最大发挥有活力。
★自主管理TPM,7STEP体系：1STEP初期清扫；2STEP发生源困难部对策；3STEP制定准基准书；4STEP总点检；5STEP自主点检；6STEP工程品质保证；7STEP自主管理。
★TPM活动的三大要素：
1.—板（现况板、活动板、信息传递窗），硬件软件的方法论；
2.—物（现场、现物、现象），实事求是的“二现主义”；
3.—人（从操作员到最高经营者），以人为本的二者主义。
四 GMP生产现场管理的基本要求：围绕目标抓关键，避免差错和污染。
执行GMP目标：对药品生产全过程控制，实现药品制造过程的有效性和适宜的确认、执行和控制。
GMP的关键：在生产管理中应设定关键的控制参数和可接授的控制范围，实现生产条件的受控和状态的可重现。
GMP的宗旨：最大限度减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。
㈠ GMP要求下的现场管理
卫生管理
1.洁具管理：分类、整洁、定置
2.工衣清洗：按时、分区、记录
3.更衣要求：标准更衣程序
4.生产清洁、消毒：按验证规定、执行和记录
物料控制
1.状态标示明、与实物一致；
2.放行控制明确，质量分析参与；
3.特殊物料管理（不合格物料、返回产品、样品等）4.规定区域、标示、隔离和记录；
5.储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整。
人员管理
1.质量体系文件如：SOP等掌握的执行程度；
2.相关记录的完整性（批记录、运行记录、校验记录等）。
标示管理
1.文件记录标示：有效版本控制；
2.设备状态标示：完好∕运行∕待修∕停用；
3.各种容器具标示：已清洁∕待清洁∕有效期限；
4.生产区域状态标示：已清洁∕待清洁∕相关生产区域使用情况；
5.公用系统：各生产区域的系统图，管道介质内介质名称及流向；
6.计量标识：校验合格、有效期、停用、校验不合格等。
㈡生产记录的管理与控制:原始性、完整性、真实性、及时性、顺序性、可靠性
㈢生产记录和相关记录
★原始性
1.记录是汇总表；
2.摩抄/复印记录：
3.私人笔记本不授控制。
★永久性
1.必须用黑色或蓝色水笔；2.不允许用铅笔或涂改液；3.对仪器热敏纸原始记录的管理要求。
★真实性
1.防止假记录
2.杜撰记录
3.二人复核制度。
★及时性
1.及时记录；2.电子数据：由分析员或仪器产生的数据，有三级权限控制和审计追踪功能。
★时间顺序一致性
1.原始记录的日期顺序应与记录本的页数相吻合，这与要求文件记录的及时性是一致的；
2.这一规定也是防止补加新的信息。
★完整性
1.实施连码设计；
2.未装订成册管理；
3.空页和空白行数的管理。
★生产记录的发放与归档和电子数据的管理
一、生产记录的发放与归档：
1.改错：若发现了书写错误（包括错别字），应用单线划掉、改正、写明原因 、签名缩写和日期；
2.未采用不同于印刷体进行填写；
3. 记录、标签受控发放；
4.批档案归档受控管理。
二.电子数据的管理：
1.文件（记录）以电子文件形式；
2.文件（记录）是原始的文件记录；
3.受其它法规的约束必须遵守其它法规；
4.计算机系统的验证；
5.审核踪迹：所有涉及到建立、修改或取消电子记录的踪迹，踪迹信息应由计算机留存，特定人员不允许取消计算机信息；
6.电子签名：建立电子签名前使用者必经核实，使用者密码必须经常更换，电子签名的过程也必须经过验证，这样的签名和手迹签名有同等法律效果。
五、无菌药品生产简介
（生物药：不耐热，无法进行最终灭菌，只能通过无菌生产工艺来保证产品的无菌、无热源。一般是非最终灭菌的液体制剂和冻干制剂）
1、药品是特殊商品，关系到人们的生命安全。
2、《药品生产质量管理规范》 2010 年修订附录1无菌药品第三条指出：“无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其他质量特性，决不能依赖于任何形式的最终处理或成品检验 (包括无菌检查) ”。
3、2010版GMP附录1、无菌药品 第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
无菌生产工艺流程示意图
4、需要从无菌制剂的特殊性、无菌检查方法的局限性、无菌保证水平、无菌产品的工艺设计、无菌安全的保证要素几个方面探讨提高无菌安全水平的对策，以完善产品的质量保证体系，保证药品的质量、疗效和用药安全。
5、无菌制剂的特殊性
无菌药品是指物品中不含任何活的微生物， 实际上无法证明产品中没有活的微生物存在， 因为对于任何一批灭菌物品而言， 绝对无菌既无法保证也无法用实验来证实。一批物品的无菌特性只能通过对物品中活的微生物的概率低至某个可接受的水平来表达，即无菌保证水平 ( sterility assurance level，SAL)。实际生产过程中，灭菌是指将物品中污染的微生物概率降至预期的无菌保证水平。最终灭菌物品微生物存活概率，即无菌保证水平不得高于10－6。无菌制剂的生产是一个完整的操作规则体系，若其中的任何环节被疏忽、被污染，那么其他环节虽是无菌操作，也将完全失去意义，都可能导致药品生产不符合质量要求。
6、无菌检查法的局限性
无菌检查法是根据《中华人民共和国药典》内容而建立的一种检查方法。若供试品，符合无菌检查法的规定，仅表明供试品，在该检验条件下未发现微生物污染。检验结果只是基于“可能性”的判断，无菌检查方法的局限性在于以下几个方面：
1培养液的质量
无菌检查所用的培养液只是针对真菌和细菌的检验，对结果的判断也是基于“是否在培养液中生长”。
2培养条件
研究表明，《中华人民共和国药典》 规定的微生物培养条件并不是许多细菌和真菌的最适生长条件 。
3实验的验证
微生物的生长除了受培养液的质量、培养条件( 温度、时间) ， 还要受检品特性，如：检品，有无抑菌作用， 供试品的处理方法及实验操作条件等因素的影响，因此要保证无菌检查结果的准确性和可靠性就必须对无菌检查的方法进行验证。
4检验数量
《中华人民共和国药典》 规定无菌检查是抽样检查，一般是从每批产品中抽取一定数量的单位产品组成样本进行无菌检查，以此判断整批产品是否符合无菌的要求。
六、无菌药物生产管理和现场控制
1、生产过程中质量控制要点：事前控制
• 生产过程的风险分析与评估
• 过程设计
处方设计
灭菌工艺设计
工艺设计
工艺审查
• 检验方法
设计
QC实验室控制
• 设施、设备设计、安装与验证
洁净等级
在线清洁与灭菌装置
• 工艺验证（公用系统、无菌工艺、检验方法）
2、生产过程中质量控制要点：事中控制
• 环境的洁净度和卫生管理 • 质量控制与记录
清洁SOP 清洁
在线灭菌 人员培训
电子记录 环境监控
• 原材料的质量 • 包装、储存和运输
质量标准的制定 适宜的存储条件
取样
质量检测
3、无菌工艺操作原则：
• 减少接触性污染
• 暴露工艺操作需在气流保护下进行
• 减少对关键区域的气流干扰
4、无菌更衣管理
• 环境监测的评估
• 模拟分装验证的实施
• 更衣程序
• 无菌洁净服的设计
• 无菌洁净服的材质与使用寿命的控制
• 无菌洁净服的包装与灭菌
• 无菌洁净服的更衣流程
• 更衣地点
• 更衣流程
• 更衣控制要求
• 无菌更衣室的设计与监控
• 功能的实现
• 区域的划分
• 无菌服、头套、眼罩、人员操作行为
• 无菌灌装人数控制
• 人员资格认定：体检，操作培训，着装培训，着装测试
• 着装测试方法
• 年度资格再确认制度
5、无菌更衣是关键步骤
1. 脱下普通工作鞋（放入更衣柜） 15.消毒戴手套的手
2. 脱下普通工作服（放入更衣柜） 16.打开包装并穿上洁净工作靴（废物丢进垃圾桶）
3. 坐在凳子上，拿出鞋套和头套 17.消毒戴手套的手
4. 穿上鞋套和头套 18.转开凳子站起来
5. 洗手消毒 19.对镜子检查着装
6. 拿出洁净鞋 20.摘掉乳胶手套（1）丢进垃圾桶，穿上乳胶手套（2）
7. 脱掉鞋套，丢进垃圾桶，穿上洁净鞋 21.消毒戴手套的手
8. 消毒手 22.进入无菌操作区
9. 拿出乳胶手套（1）戴好，再消毒 23.离开无菌操作区
10. 拿出无菌工作区工作服，放在凳子上 24.脱掉洁净服
11. 消毒戴手套的手 25.脱掉洁净鞋并放进更衣箱
12. 摘掉头套，丢进垃圾桶，戴上洁净工作帽 26.把不能重复使用的服装放进篮子以备洗涤
13. 消毒戴手套的手） 27.准备收集丢弃不用的服装的箱
14. 打开包装穿上无菌工作区洁净服 28.准备收集丢弃不用的服装的箱
（废物丢进垃圾桶） 29.穿上普通工作服
30.穿上普通工作鞋
31.返回普通工作区
6、风险评估
• 对每年的微生物检查结果的回顾性评价，可以证明风险得到了有效的控制
• 生产环境动态监控数据回顾性评价证明洁净环境状况良好
• 关键生产设备得到良好维护，极少发生偏差
• 灭菌前各工序风险可以接受
• 潜在风险：灭菌前微生物失控
• 后果：超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底
• 原因：
设备清洁、消毒不当
包装容器清洗
关键设备偏差
残留微生物在适宜的条件下繁殖
7、污染控制
•潜在风险：灭菌前微生物失控
• 后果：超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底
• 原因：
设备清洁、消毒不当
包装容器清洗不当
生产环境和操作人员引入
关键设备偏差
残留微生物在适宜的条件下繁殖
• 管理措施（监控）
★制定灭菌前微生物负荷的警戒、行动限度
★取样SOP保证灭菌前微生物含量样品的代表性，一般按照灌装时间顺序分前、中、 后取样，样品应反映最差情况
★年度质量回顾可反映整体状况
★生产区域洁净等级根据风险控制要求，符合相关GMP规范要求
★备料和配液为C级
★灌装为C级背景下的局部A级
★压盖为C级
★A级下连续微粒监测，C级区：三天监测一次
★HVAC系统风量和压差应该恒定
★高效过滤系统每年2次DOP测试
★洁净生产区域（配制与灌装）应规定进入人员数量限定，最大限度减少人员接触物料的机会
★制订各个生产工艺步骤的时限
★选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完整性测试， 使用周期经过验证
★发生偏差后增补灭菌前微生物负荷样品
★SOP明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。
★洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限，保护传感器。
8、灭菌管理
• 制定灭菌前微生物负荷的警戒、行动限度
• 取样SOP保证灭菌前微生物含量样品的代表性，一般按照灌装时间顺序分前、中、后取样，样品应反映最差情况
• 年度质量回顾可反映整体状况
8.1设备清洁
• 应制订清洁和消毒SOP，规定不同生产情况下的设备清洗和灭菌周期和有效期
• 设备及管路系统应配制CIP和SIP装置
• 设备与管路清洗清洗SOP应规定关键参数：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等
• 清洁和灭菌SOP需经过验证
8.2管理措施（防止混淆）
• 整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离
• 采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。
• 待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。
• 在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。
• 灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。封签的解封由双人负责。
• 严格的物料平衡。采用自动化灭菌车装载与卸载设备，最大限度地避免人员操作带来的风险。
8.3风险评估
• 从未发生已灭菌产品与未灭菌产品的混淆事件。
• 从未出现灭菌过程的F0值低于内控限度。
• 灭菌冷却水的微生物检测和热交换器的泄漏试验结果表明，没有发生热交换器的泄漏事件。
• 风险水平评级：可以接受。
9、原辅料和内包装材料的污染控制
9.1潜在风险:微生物质量缺陷，后果：可导致产品灭菌前微生物负荷失控
9.2产生风险的原因：1、供应商质量保证不完善2、生产用水系统设计或管理不完善
9.3管理措施:
供应商均按SOP规定经过严格筛选
制订原辅料微生物限度标准，并进行入库检验
控制仓储条件，保证适宜的储存环境
对于内包装材料，应有牢固的运输包装，防止淋湿和昆虫污染
注射用水65－80℃以上高温循环
按照SOP对总回水口每日取样，对其它使用点每周循环检验微生物和内毒素。
9.4风险水平：年度质量回顾证明质量稳定，可以接受。
10、生产过程中质量控制要点：事后控制
- OOS处理
- 质量调查
- 污染菌种鉴别、分离、存放
- 药品处理
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