从2022年ESMO年会的数据初报，到2023年登顶《柳叶刀》，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”方案）治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）的全球多中心III期临床研究（CARES-310研究）数次成为领域热点话题。2024年ASCO年会上，CARES-310研究重磅更新了最终分析（FA）数据：经过16个月的进一步随访，“双艾”联合组的中位总生存期（mOS）达到23.8个月，患者生存获益再创新高，引起业内广泛关注。
步月登云，“双艾”方案首发即刷新晚期肝癌患者生存记录
据2022年全球癌症数据统计，原发性肝癌的发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第6位和第3位，患者疾病负担沉重1。而且肝癌起病隐匿，多数患者确诊时已处于晚期，失去根治性手术治疗机会，系统治疗发挥着更为重要的作用。
近年来，免疫治疗的快速发展改写了晚期肝癌的治疗格局，尤其是靶免联合治疗方案已成为晚期HCC的重要一线治疗模式。CARES-310研究是一项前瞻性、随机、平行、对照开放标签的国际多中心关键性III期临床研究，评估了“双艾”方案对比索拉非尼治疗既往未接受过系统治疗的不可切除和转移性HCC患者的有效性和安全性。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）秦叔逵教授口头报告CARES-310研究期中分析数据2，结果显示：“双艾”联合组的中位无进展生存期（mPFS）达到5.6个月，索拉非尼组3.7个月（HR=0.52）；mOS长达22.1个月，相较索拉非尼组（15.2个月）显著获益（HR=0.62，95%CI：0.49-0.80，p<0.0001），成为当时†晚期HCC一线治疗III期研究中的最长*生存获益；另外，“双艾”联合组1年OS率达76.5%，优于索拉非尼组的60.8%，且安全性良好3。2023年，CARES-310研究全文发表于全球顶尖综合性医学期刊The Lancet（《柳叶刀》杂志，影响因子168.9），这也是《柳叶刀》创刊200年来，由中国学者主导的肿瘤领域国际多中心III期研究第一次登上主刊，彰显了国际学术界对CARES-310研究和“双艾”方案的高度认可和肯定。
鉴往知来，CARES-310研究更新数据能否自我突破
对于临床研究来说，FA的数据通常更为确证、稳定，一项临床研究的OS等数据并不是一个固定值，可能随着随访事件数、随访时间等因素的变化而改变，从期中分析到最终分析，OS是延长、缩短还是稳定，均为未定之数。
基线特征、治疗中断比例、PD-1/PD-L1抑制剂药物机制和临床研究设计本身的差异都可能影响研究的最终结果。在小细胞肺癌、膀胱癌等领域均有类似情况发生，如III期KEYNOTE-604研究，主要研究终点是根据RECIST v1.1评估的意向治疗（ITT）人群OS和PFS，方案规定了两次期中分析和一次最终分析，到第二次期中分析时，帕博利珠单抗联合化疗组对比化疗组的mPFS还是显著性获益，但FA中帕博利珠单抗联合化疗组对比化疗组的mOS未达到统计学显著差异。由此可见，在公布最终数据前，患者生存获益能否真正实现，不可轻下定论。
近年来，不同治疗的手段和药物的联合使用成为肝癌治疗领域的重要探索方向，其中，靶免联合方案率先开启了成功的大门。2021年、2022年发表的COSMIC-312研究（卡博替尼联合阿替利珠单抗对比索拉非尼或卡博替尼）和LEAP-002研究（帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比仑伐替尼），主要研究终点未达到阳性结果，宣布失败，为PD-1/PD-L1抑制剂与小分子TKI联合应用的可行性蒙上一层阴影；CARES-310研究的成功，像一束曙光，打破了这层阴霾。从I期实体瘤研究、Ib/II期研究到II期肝癌研究的充分探索，确定阿帕替尼以250mg的低剂量联合卡瑞利珠单抗治疗HCC，是CARES-310研究可以成功的原因之一，低剂量的抗血管生成TKI与PD-1/PD-L1抑制剂联合，可协同增效，实现“1+1>2”的治疗效果。无论从受体占有率还是IC50、EC50值都体现了卡瑞利珠单抗是一个强效型PD-1抑制剂；阿帕替尼能够高度选择性地抑制血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）酪氨酸激酶的活性，阻断血管内皮生长因子（VEGF）与其受体结合的信号传导，进而抑制内皮细胞向肿瘤微环境迁移和肿瘤血管形成，发挥抗血管生成作用。CARES-310研究中卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可谓之重拳组合，最终实现为晚期HCC患者带来更长生存的目标。
穿云复攀登，“双艾”方案突破自我，照亮患者生命长路
云开雾散，谜底揭晓。2024年ASCO大会上，CARES-310研究报告了继续随访16个月后的FA的更新数据。543例既往未接受过全身治疗的uHCC患者按1：1的比例随机接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（n=272）或索拉非尼（n=271）治疗。截至2023年6月14日，351例（65%）患者死亡，并进行了方案规定的FA。
“双艾”联合组的中位随访时间为22.1个月，索拉非尼组为14.9个月。研究治疗结束后，“双艾”联合组36%和索拉非尼组42%的患者进展后接受了靶向治疗，双艾”联合组17%和索拉非尼组36%的患者后续接受了免疫治疗。结果显示，“双艾”联合组的mOS显著延长，达到23.8个月（索拉非尼组仅为15.2个月；HR=0.64，单侧p＜0.0001），几近2年，开启晚期HCC一线治疗新纪元。值得注意的是，观察生存曲线，“双艾”联合组和索拉非尼组的曲线从开始就出现明显的分离，表明患者在治疗早期即可从“双艾”方案中获益。长期随访结果显示，OS HR值为0.64，“双艾”联合组能降低死亡风险达36%，患者显著获益，同时具有统计学与临床意义。
图1 “双艾”联合组和索拉非尼组的OS
此次更新还披露了更多长期生存数据。“双艾”联合组 vs 索拉非尼组的2年OS率为49.0% vs 32.6%，3年OS率为37.7%vs 24.8%。CARES-310研究是晚期HCC靶免联合一线治疗领域首次报告3年OS率的III期研究，给临床以参考。四成患者存活超过3年，更多晚期HCC患者实现了长期存活，展现了免疫药物的“长拖尾效应”。“双艾”方案或可让更多晚期HCC患者达到5年生存，实现临床治愈，助力“健康中国2030”目标的实现。
同时，亚组数据分析显示：无论地理区域、人种和病因，“双艾”联合组的OS获益基本一致，提示临床一线使用“双艾”方案，无需筛选患者，不同基线特征的人群均可获益。经过长期随访后，“双艾”联合组客观缓解率（ORR）高达26.8%（ITT人群，未排除不可评估者），缓解持续时间（DoR）长达17.5个月（索拉非尼组为9.2个月）（表1）。安全性数据与期中OS分析一致：未观察到新的安全性信号。
图2 各亚组的OS结果
表1 “双艾”联合组和索拉非尼组的FA结果（ITT人群）
综上所述，在方案预设的FA中，相较索拉非尼组，“双艾”方案持续显示出具有临床意义的生存期改善，安全性可控、可管理。本次扩展随访进一步证实了“双艾”方案有利的获益-风险特征，支持其作为uHCC的一线治疗优选。披露的OS率数据表明：有更大比例的患者可存活超过3年，为实现晚期HCC患者5年长生存打下了坚实基础，未来可期！
†截至2022年9月13日
*非头对头对比研究数据
参考文献
1. Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.
2. Shukui Qin, et al. Camrelizumb(C) plus rivoceranib (R) vs. sorafenib (S) as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a randomized, phase III trial. ESMO 2022 LBA35.
3. Shukui Qin, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study.Lancet. 2023, July 24.
编辑：Capps
审校：Robert
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