引言
精神分裂症谱系障碍是最严重的精神健康障碍之一，患者罹患心血管疾病（CVD）和过早死亡的风险显著增加。精神分裂症患者过早死亡中有三分之二源于自然原因，其中CVD是主要死因。这种心血管风险增加的病因是多因素的，包括遗传因素、不良生活方式、社会经济因素以及治疗副作用。与一般人群相比，精神分裂症患者表现出多种心血管风险因素的发生率更高，例如高血压、血脂异常、糖尿病和吸烟，且这些风险因素常未得到充分治疗。此外，抗精神病药物可能引起不良代谢和心血管结局，但同时也可能通过促进更健康的生活方式和提高对其他药物（如降压药、他汀类药物、降糖药）的依从性而产生保护作用。其他精神药物的使用也会进一步增加心血管风险。
现有的心血管风险预测工具，如Framingham风险评分、系统性冠状动脉风险评估（SCORE）和QRISK，主要基于血压、血脂、血糖、吸烟和体重指数等传统风险因素，可能低估了严重精神疾病（SMI）患者的风险。尽管QRISK3已将非典型抗精神病药物和SMI诊断纳入预测因子，但专门针对心血管风险最高的精神分裂症人群的风险预测模型仍属空白。
方法
本研究遵循TRIPOD+AI声明，使用瑞典和丹麦全国性电子健康登记数据。研究对象为2007年至2014年间诊断为精神分裂症谱系障碍（ICD-10代码：F20-F29）、年龄≥30岁且无既往CVD史的个体。随访期为5年，终点事件为首次发生CVD。研究将个体随机分为80%的开发数据集和20%的保留验证集，并在丹麦人群中创建了前瞻性验证集。
候选预测因子包括两大类：一是传统CVD风险因素的代理指标（如年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖、吸烟的诊断/用药史及CVD家族史）；二是附加的健康相关和社会人口学预测因子（如非精神病和精神病住院次数、精神共病、精神药物使用、外国背景、婚姻状况、子女情况、农村居住地和低收入）。共考察了76个候选预测因子及其潜在交互作用。
模型开发比较了三种方法：仅含传统风险因素的逻辑回归、包含所有预测因子的LASSO惩罚逻辑回归以及极端梯度提升（XGBoost）模型。采用五折交叉验证进行超参数调优，并以AUPRC作为性能指标。模型性能通过AUC、AUPRC、Brier分数、校准图以及在不同高风险阈值（7.5%、10%、20%）下的敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）进行评估。此外，还进行了性别和年龄亚组分析。
结果
瑞典队列共纳入48,818名患者，丹麦队列纳入31,225名患者。在包含所有预测因子的模型中，LASSO惩罚逻辑回归在瑞典和丹麦数据上均取得了最佳预测性能，而更复杂的XGBoost模型并未带来额外提升。
在内部验证中，瑞典模型的AUC为0.745（95% CI：0.742-0.749），AUPRC为0.228（95% CI：0.225-0.230）；丹麦模型的AUC为0.722（95% CI：0.719-0.726），AUPRC为0.224（95% CI：0.221-0.227）。在10%高风险阈值下，瑞典模型的敏感性为67.8%，PPV为19.0%；丹麦模型的敏感性为60.8%，PPV为17.8%。丹麦模型的时间验证结果与内部验证结果相似。
变量重要性分析显示，年龄是预测能力最强的变量。传统风险因素如高血压、糖尿病、肥胖和CVD家族史均位列SHAP值前20位。重要的附加风险因素包括酒精使用障碍和物质使用障碍的诊断，以及情绪稳定剂、抗癫痫药、抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药和戒烟药物的使用。社会人口学变量如收入、婚姻状况和有无子女也是两国模型中的重要预测因子。
跨国外部验证显示，丹麦模型在瑞典验证集上的AUC为0.746（95% CI：0.741-0.751），瑞典模型在丹麦验证集上的AUC为0.720（95% CI：0.712-0.726），性能与各自内部验证相当，表明模型在两国间具有良好的可移植性。
敏感性分析表明，模型在男性和女性中的性能相似。在丹麦数据中，年龄大于50岁的患者其PPV高于年轻患者，而年轻患者的敏感性更高。
讨论
本研究首次利用两国全国性登记数据开发并外部验证了专门针对精神分裂症患者的5年CVD风险预测模型。结果表明，纳入附加风险因子可显著改善预测性能，且简单的惩罚回归模型优于复杂的机器学习模型。这可能与使用二元代理指标而非详细临床数据有关，以及对于CVD这种低发病率疾病，预测因子间缺乏强交互作用和非线性关联。
研究证实了传统风险因素的重要性，并强调了精神共病、精神药物使用和社会经济因素在风险预测中的作用。社会人口学变量可能反映了结构性劣势和医疗保健不平等，需谨慎解读。模型在两国间的成功验证表明其适用于北欧医疗体系，但未来需要在非北欧国家和不同医疗体系中进一步验证。
临床意义与局限性
该模型适用于年龄≥30岁精神分裂症患者在单次精神科就诊时的风险评估。模型结合了终生和近期的诊断与用药史，简化了信息收集过程，适用于临床资源有限的环境。临床医生需密切关注该人群的传统及附加CVD风险因素。
研究的局限性包括使用登记数据作为代理指标可能仅捕获了最严重的风险因素表现，存在信息偏倚；缺乏更详细的药物信息、体力活动和营养数据；以及回顾性数据设计的限制。未来研究需要利用更详细的临床指标和随访数据更新模型，并将其与普通人群模型进行比较，以进一步确立人群特异性模型的必要性。
结论
本研究成功开发并跨国验证了针对精神分裂症患者的5年CVD风险预测模型。纳入附加健康相关和社会人口学变量可提升预测性能，而复杂机器学习模型未见优势。模型在瑞典和丹麦间表现出良好的可移植性。未来需在非北欧国家进一步验证模型，研究其临床影响，并利用更详细的CVD风险因素临床指标更新模型。
