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一． 脓毒症的微循环特点
脓毒症是由于宿主对感染反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。感染性休克是更为严重的循环、呼吸和代谢的异常，其被定义为尽管有足够的容量复苏，需要血管加压药来维持MAP>65mmHg的持续低血压，但乳酸水平仍>2 mmol/L。据估计，脓毒症相关死亡人数占全球死亡总数的19.7%，而感染性休克患者的病死率约为38% [1,2] 。最近的研究证实，脓毒症和感染性休克引起的微循环障碍与患者死亡率直接相关 [3,4] ，因此改善循环灌注和氧输送是脓毒症治疗的目标之一。
微循环由毛细血管、小静脉、小动脉构成，是向组织输送营养（气体交换、水、营养物质和废物）和非营养（温度控制和免疫功能）成分的最重要部位 [5] 。在脓毒症进展过程中，炎症诱导白细胞产生活性氧和其他炎症介质，进而直接破坏包括内皮糖萼在内的微循环结构。糖萼的持续降解和脱落则会导致内皮细胞受到氧化损伤，内皮屏障功能受损（图1）。同时，糖萼破坏也会导致粘附因子表达增强，促进包括血小板在内的多种血细胞与血管内皮的粘附，导致血管微血栓的生成 [6] 。
图1 脓毒症和微循环之间的影响机制[7]
内皮功能受损和微血栓的生成会导致功能性毛细血管密度降低，进而使得氧气扩散到周围组织细胞的距离增加，影响氧气正常输送，造成一定程度的组织缺氧 [6] 。临床试验也发现，脓毒症期间内皮糖萼降解与微循环功能障碍同时发生，微循环障碍主要表现为血流中断，毛细血管密度降低和微血栓的形成，并与急性肺损伤和心血管功能障碍明显相关 [6,8] 。临床试验也显示，脓毒症患者的毛细血管密度明 显低于健康受试者（图2） [6] 。
图2 微循环示意图以及脓毒症患者与健康受试者微循环影像图[6]
综上所述，在脓毒症发生过程当中，炎症会导致内皮功能受损和微血栓形成，进一步引发机体组织缺氧，形成微循环障碍，进而微循环障碍和内皮细胞异常加重器官衰竭。脓毒症中微循环障碍的发生给医疗系统带来了巨大负担 [9] 。因此对灌注和微循环障碍的评估在脓毒症病人的临床治疗中是至关重要的 [10] 。
二． 脓毒症的微循环监测方法
微循环的监测方法多种多样，可分为直接法和间接法 [11] 。直接法是通过直接的检测技术对微循环进行监测，主要包括有组织切片及血管灌注、显微镜技术、近红外光谱技术（NIRS）、激光多普勒血流仪（LDF）、正交偏振光谱成像技术（OPS）、侧流暗场成像技术（SDF）和入射暗场成像技术（IDF）等。间接法则是通过临床指标来表征微循环状态，主要包括有皮肤以及毛细血管再充盈时间（CRT）、乳酸及乳酸清除率、消化道黏膜pH值（pHi）及消化道CO 2张力测定、混合静脉血氧饱和度（SvO2）及中心静脉血氧饱和度（ScvO2） [12] 。
▌直接法
直接法中组织切片和血管灌注法是通过切片和灌注的方式固定微血管进行直接观察，缺点是只能用于观察离体的死亡组织，无法实施动态监测。显微镜技术是随之发展起来的可以实时观察活体组织的深层结构的技术。显微镜技术与成像技术结合就是现今常用的显微成像技术 [12] 。
成像技术的发展经历了一段技术的发展革新。从1999年正交偏振光谱成像技术（OPS）被引入并整合到手持显微镜成像中，对覆盖有薄上皮层（如粘膜表面）的微血管床中的流动红细胞进行非侵入性体内观察。De Backer等人利用该技术，在严重脓毒症或感染性休克患者中观察到舌下微血管密度稀疏以及瘀滞或中断的微血管血流。在接下来的20年里，显微成像技术不断革新，包括第二代技术——旁流暗视野成像技术（SDF），最近又引入了第三代显微镜成像技术：入射暗视野成像技术（IDF），进而获得质量更高、分辨率更高、放大率更高的图像 [13] 。
近红外光谱技术和激光多普勒血流仪分别通过监测组织血氧饱和度和组织血流速度及血流量来反映组织微循环的灌注情况 [12] ，主要是对显微成像技术无法监测到的部位进行监测。
▌间接法
间接法则主要是监测临床指征和组织缺氧相关指标的间接监测微循环情况。临床指征主要是通过皮肤以及毛细血管再充盈时间进行监测。组织缺氧首先可以通过混合静脉血氧饱和度及中心静脉血氧饱和度进行反映。此外，组织缺氧会导致葡萄糖无氧酵解进而引起乳酸的堆积；胃肠道黏膜组织缺氧会引发H +的释放增加，二氧化碳积累过多，pHi下降，CO2张力升高。因此，也可以通过测定混合静脉血氧饱和度（SvO2）及中心静脉血氧饱和度（ScvO2）、乳酸及乳酸清除率、消化道黏膜pH值（pHi）及消化道CO2张力测定等动态指标来反映组织缺氧情况 [12] 从而间接反映微循环的情况。
随着技术的不断发展和整合，近年来，显微镜舌下微循环成像和激光散斑对比成像（LSCI）等直接法，毛细血管充盈时间（CRT）等间接法在临床微循环监测中起到越来越重要的作用。
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2.1 直接法-显微镜舌下微循环成像
目前，直接进行肝脏、大脑等器官的微循环成像在技术上尚不具可行性，因此，舌下微循环显微成像是目前直接监测微循环状态的主要手段。使用高灵敏度显微镜使舌下微循环“可视化”，从而直接测量毛细血管密度、灌注状态及其他血流动力学参数。实现微血管血流情况的实时无创评估（图3）。临床研究显示， ICU患者显微镜舌下微循环成像结果异常与患者住院死亡率增加有关 [11] 。
图3 舌下微循环的IDF图像[11]
一项回顾性研究纳入2003年1月至2023年11月发表的25项研究，共计1750例受试者，旨在评估舌下微循环监测对脓毒症预后的影响，舌下微循环监测指标包括微血管血液指数（MFI）、总血管密度（TVD）、灌注血管密度（PVD）、灌注脉管（PPV）和异质性指数（HI）。预后结果包括死亡率和严重程度。研究发现死亡患者和严重脓毒症患者的舌下微循环比存活患者和非严重脓毒症患者差[存活组的TVD（95%CI 0.11-0.39）、PVD（95%CI 0.42-0.88）、PPV（95%CI 6.63-13.83）和MFI（95%CI 0.13-0.6）均大于非存活组。存活组的HI低于非存活组（95%CI-0.49至-0.03）。非严重组的TVD（95%CI 0.41-0.83）、PVD（95%CI 0.83-1.17）、PPV（95%CI 14.49-24.9）和MFI（95%CI 0.25-0.66）均大于严重组。 ] [ 14] 。研究表明舌下微血管灌注障碍与重症患者不良预后相关。
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2.2直接法-激光散斑对比成像（LSCI）
舌下微循环技术的缺点是舌下唾液气泡可能会影响测量精度，以及该方法在气管插管患者中较难实施。因此，在特定环境下需要使用新的方便可行的微循环检测方法，激光散斑对比成像技术应运而生 [4] 。
一项研究纳入了2021年7月1日到2022年1月31日期间44例确诊为脓毒症或感染性休克的患者，使用LSCI监测其平均外周血流灌注指数（PI）。研究发现感染性休克患者的平均外周血流灌注指数（PI）明显低于脓毒症患者，截断值为26.25。且PI与脓毒症和脓毒性休克性显著相关（p<0.001，r=-0.865）。PI与预后或死亡率显著相关（p=0.007<0.05，r=-0.398）。计算PI的ROC曲线，当PI截断值选择20.88时，敏感性为81.3%，特异性为75%。感染性休克患者（图4A）的微循环血流相比于脓毒症患者（图4B）更糟糕 [4] 。
图4 脓毒性休克（A）和脓毒症（B）患者手指微循环血流的灌注指数（PI）[4]
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2.3 间接法-毛细血管充盈时间（CRT）
脓毒症患者出现微循环功能障碍时，临床指征是最为简单快捷的评估方式，由于患者微循环功能的下降，外周组织灌注不足，血管收缩，进而导致皮肤温度下降、出现花斑样改变，毛细血管再充盈时间延长 [12] 。毛细血管充盈时间（CRT）检测技术是通过施加压力导致毛细血管淤血后，释放压力，记录外周毛细血管床颜色恢复所需的时间；是一种快速高效的微循环监测方法 [15] 。2021国际脓毒症与脓毒性休克指南 [16] 建议使用CRT指导液体复苏。
一项前瞻性、观察性研究纳入282例ICU患者，研究发现CRT与危重患者微循环情况显著相关[微血管流动指数（MFI） ：r=-0.4430，p<0.001；灌注血管比例：r=-0.3708，p<0.001；异质性指数：r=0.4378，p<0.001；灌注血管密度：r=-0.1835，p=0.0020]（图5）。且多变量分析确定CRT是28天死亡率的独立预测因子（OR=1.296；95%CI 1.078-1.558；p=0.006）（图6）。说明ICU入院CRT监测与微循环异常以及死亡率增加有独立相关 [15] 。
图5 毛细血管再充盈时间（CRT）和舌下微循环参数的散点图[15]
图6 CRT与28天死亡率Kaplan-Meier分析[15]
最新数据也证实了CRT在危重患者中的价值并确定了CRT的标准化评估方法。它与严重感染、微循环、组织灌注反应、器官功能障碍和不良后果的关系使得通过CRT评估微循环状态在脓毒症中具有重要价值 （图7）[9]。
图7 CRT在脓毒症中的运用示意图[9]
三． 人血白蛋白对脓毒症
微循环障碍的影响
在脓毒症的治疗中，合适的液体复苏策略有助于改善器官微循环，满足器官内组织的氧气和代谢需求，进而提高脓毒症患者的生存率 [8,17] 。除常用的晶体液之外，2021国际脓毒症与脓毒性休克指南 [16] 推荐及时采用人血白蛋白进行对脓毒症和脓毒性休克患者进行液体复苏。临床研究 [18] 亦证实，脓毒症患者发生低白蛋白血症与微循环变化、血管通透性和内皮糖萼降解程度之间存在关联。
一项纳入双中心前瞻性研究 [19] 纳入50例脓毒症患者，对比分别接受生理盐水500ml（生理盐水组，n=21）或20%的人血清白蛋白100ml（白蛋白组，n=29）的液体复苏方案。在1小时（H1）和4小时（H4）后分析患者血流动力学参数和外周组织灌注情况，研究发现白蛋白组患者外周组织低灌注的问题得到了更好的解决。H1时，白蛋白组患者CRT正常化（<3s）的比例更高（63%vs29%，p=0.02）（图8A）、指尖CRT下降更多[-1.0（-0.3；-1.5）秒vs-0.2（-0.1；-1.1）秒，p=0.04]（图8B）、斑点评分（膝关节周围斑点延伸）下降更显著[-0.5（0；-1）vs 0（0；-0.5），p=0.05]（图8C）。H4时，白蛋白对外周组织灌注带来的获益得以维持，生理盐水组患者H0和H4之间的 动脉乳酸水平无显著变化，而白蛋白组患者显著降低（p=0.03）。
图8 H1时外周组织灌注的评估。SALINE：生理盐水组（白色）；ALBU：白蛋白组（红色）[19]
除改善血浆胶体渗透压之外，人血白蛋白还可能通过清除自由基、免疫调节和抗炎作用等多重机制进一步优化毛细血管微环境、改善微循环 [20] 。
四． 总结
微循环是循环系统的末梢，分布于所有组织与器官中，是人体重要的组成部分，也是循环系统与各组织器官进行物质交换的基本单位。机体微循环功能的改变是脓毒症期间重要的病理生理过程，不断有研究表明微循环障碍和脓毒症患者的预后变差和死亡率提高相关。因此，及时对脓毒症患者微循环功能进行检测，既有助于发现早期病变，又在脓毒症的复苏治疗过程中发挥重要指导作用 [21] 。大量研究致力于寻找便捷稳定的微循环检测手段，评估微循环功能，以指导脓毒症的复苏治疗 [14] 。目前直接和间接监测脓毒症微循环的临床手段较多，近年临床研究中常用的是显微镜舌下微循环成像、激光散斑对比成像和毛细血管充盈时间这三项检测技术。三种检测方式均具有一定的监测优势，近来的相关研究成果更是表明它们有显著的脓毒症微循环监测价值和作用。此外，越来越多的临床研究证实，人血白蛋白用于脓毒症患者液体复苏，有助于改善患者微循环进而优化患者预后，有望为重症患者管理带来更多获益。
专家简介
胡波
医学博士，美国梅奥医学中心访问学者
主任医师， 副教授， 硕士生导师
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武汉大学中南医院重症医学科副主任
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主要研究领域或方向：脓毒症监测与治疗，重症大数据研究
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中华医学会重症医学分会重症感染学组委员
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中华医学会高原病学分会急危重症学组委员
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中华医学会重症医学分会第四届青年委员会委员
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中国卫生信息与健康医疗大数据学会重症医学专业委员会委员
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中华医学会重症医学专科资质培训班（5C）核心讲师成员
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中国重症血液净化协作组委员
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湖北省微循环学会危重症专业委员会候任主任委员
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湖北省病理生理学会危重病专业委员会副主任委员
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湖北省医学会重症医学分会委员
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《Journal of intensive medicine》 manage editor
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《中华重症医学电子杂志》通讯编委
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《美国重症医学杂志中文版》编委
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《Chinese Medical Journal》审稿专家
黄伟鹏，医学硕士
浙江大学医学院附属邵逸夫医院 重症医学科医师
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主要研究方向：微循环灌注，脓毒症
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以第一作者及通讯作者（含并列）发表SCI论文3篇
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以首作身份于Critical Care Medicine期刊上发表论文并被收录为第17届中华医学会重症医学分会年度高质量论文
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参与发表SCI 10篇
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参编重症医学年鉴
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《Complementary Therapies in Clinical Practice》期刊审稿人
参考文献：
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审批号：VV-MEDMAT-109745
获批日期：2024年9月
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