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胡帆, 邱云, 毛仁, 等. 狭窄型克罗恩病的诊断与治疗进展[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2021, 13(7): 14-21.
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狭窄型克罗恩病的诊断与治疗进展
狭窄型克罗恩病的诊断与治疗进展
胡帆，邱云，毛仁，陈旻湖，何瑶（中山大学附属第一医院 消化内科，广州 510080）
通信作者：
何瑶 E-mail：heyaowyx@163.com
【摘要】 克罗恩病（Crohn’s disease，CD）是一种病因尚不明确的慢性炎症性肠道疾病。近年来，尽管随着药物治疗如生物制剂的应用，CD患者的临床症状得到了短期控制，但患者的中远期结局并无明显改善，仍有约80%的CD患者需要接受1次或多次手术治疗，其中肠道狭窄及相关并发症是手术最主要的原因，已成为影响CD患者中远期疗效的最关键因素。因此，肠道狭窄相关研究是近年来炎症性肠病领域的热点。本文将从发生机制、评估方法、治疗手段等方面，对狭窄型CD的相关研究进展进行总结。
【关键词】 炎症性肠病；克罗恩病；肠道狭窄；肠纤维化
克罗恩病（Crohn’s disease，CD）是一种慢性炎症性疾病，病理生理学机制主要包括遗传、免疫和肠道微生态因素，病程特点是反复发作与缓解[1,2]。约有50%的CD患者在确诊后5年内会并发狭窄或瘘管[3]，约1/3的患者因此需要接受手术治疗[4,5]。临床上可使用抗炎药物改善炎症为主型狭窄，但目前没有药物可以改善或逆转纤维型狭窄，后者只能通过内镜或手术治疗。遗憾的是，内镜或手术治疗并不能从根本上解决问题，患者常因再次复发和/或纤维化的继续进展再次发生肠道狭窄而需要再次接受手术治疗。目前肠道纤维化引起肠道狭窄的发病机制不明，深入阐明发病机制、准确诊断肠道狭窄和鉴别狭窄类型、根据适应证采取合适的肠道狭窄治疗策略是目前的研究热点。
1 肠道狭窄的发病机制
肠道狭窄的病理生理基础是肠道因反复的炎症刺激与组织修复过程中发生的肠道纤维化。间充质细胞和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）共同参与了肠道炎症损伤的修复过程[5,6]。当间充质细胞（包括成纤维细胞、肌成纤维细胞和平滑肌细胞）产生ECM沉积时就可引起组织纤维化[3]。转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是一种具有显著促纤维化作用的多功能细胞因子，应用抗TGF-β药物阻断其功能是调节纤维化的有效途径，并已在肾脏纤维化相关试验中有所研究[7]。然而TGF-β也具有重要的免疫调节功能，抑制其功能可能导致炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）患者发生失控的系统性炎症以及疾病加重[8]。激活素（activin）是TGF-β超家族成员之一，它们在IBD和其他炎性疾病中表达上调并通过激活Smad转录因子和丝裂原活化蛋白激酶信号通路参与组织炎症、修复、纤维化进程[9]。
平滑肌细胞增生是导致肠壁增厚与肠道狭窄的最重要因素[10]。有研究认为，平滑肌细胞增生所致的肠道狭窄表现出与炎症程度呈正相关，但与纤维化程度呈负相关，平滑肌细胞增生与纤维化可能是导致肠道狭窄的并列独立因素[11]。有研究在三硝基苯磺酸小鼠模型中使用aVβ3抑制剂成功地抑制平滑肌细胞增生而阻碍了肠道狭窄的进程[12,13]。
上皮细胞可因反复或持续的炎症刺激发生上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transformation，EMT）参与纤维化进程，内皮细胞也在肠道纤维化中存在内皮间质转化现象[10]。Th17细胞通过分泌白介素-17（interleukin-17，IL-17）[14]与CD患者中成纤维细胞表面上调的IL-17A受体结合参与ECM沉积，同时IL-17A也是EMT的驱动因子之一[15]，但目前已有的IL-17A单克隆抗体在临床试验中并未表现出理想的效果[16]。Th2细胞可分泌白介素-4（interleukin，IL-4）和白介素-13（interleukin-13，IL-13），它们在慢性炎症中分泌增加且与组织重塑相关，后者还通过刺激TGF-β的分泌增加ECM的沉积[17-20]。
其他已被证实参与纤维化进程的因子包括结缔组织生长因子、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子1和2、表皮生长因子、内皮素和IL-13等[9]。
2 肠道狭窄的风险预测
肠道狭窄的发生具有遗传易感性[21]，第1个被证实为狭窄型CD的易感基因是核苷酸结合寡聚结构域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）2基因，也被称为caspase募集结构域15，NOD2基因变异与CD患者的回肠狭窄和术后复发相关[22]。携带NOD2突变的CD患者可能因病变位置与狭窄表型的原因更需要接受手术治疗。携带Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）尤其是TLR4突变的患者常发生小肠狭窄[23]。肠道狭窄表型受CX3C趋化因子受体-1（C-X3-C motif chemokine receptor 1，CX3CR1）的T280M和V249I的多态性影响，而与NOD2变异无关[24,25]。一项研究显示，MMP-3 SNP-16135T/6T处的5T5T基因突变可能导致组织发生不均衡重塑而导致狭窄[26]。另有研究表明，自噬相关16L1基因（rs2241879和rs2241880）突变也与CD纤维化相关[27,28]。狭窄型CD患者血清中miR-200b水平高于非狭窄型CD患者[29]，但miR-29a[30]、miR-19a-3p、miR-19b-3p[31]水平均显著低于非狭窄型CD患者，这表明非编码短RNA可能作为转录后水平的负调控因素参与肠道纤维化进程。
CD确诊年龄小、诊断时即需使用激素、并发肛瘘、需早期使用抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）治疗、吸烟等因素虽然可以预测肠道纤维化、狭窄、梗阻的发生，但这些因素同时预示着有发展为“预后不良（disabling disease）”CD的可能性，而不仅仅是发生肠道狭窄[32]。目前尚未有指标或生物标志物能较为准确地预测CD肠纤维化和肠道狭窄的发生。
3 肠道狭窄的诊断
目前对CD患者并发肠道狭窄的诊断主要依靠横断面成像检查或内镜检查。有关肠道狭窄的诊断，应描述为单处或多处狭窄，以及狭窄处能否通过成人内镜。如果狭窄部位内镜可通过，则较易评估狭窄肠段的长度[33]。在内镜扩张治疗前的评估内容应包括狭窄的长度、成角角度以及有无瘘管、溃疡等情况[34,35]。超声、计算机体层摄影（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可对狭窄肠段进行横断面检查，它们的灵敏度分别达到79%、89%、89%，而特异度分别达到了92%、99%、94%[36]。CT小肠造影（CT enterography，CTE）下可通过测量肠壁厚度、黏膜或肠壁的增强情况、肠壁分层情况、有无梳状征、病变范围对狭窄进行诊断[37]。在评估疾病活动度方面，肠壁厚度结合增强情况的影像学评估较常规临床指数[CD活动度评分、白蛋白、血细胞比容、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等]的效能更高[38]。
钆在纤维组织中较血流丰富的炎性组织中有增强延迟的磁共振小肠成像（magnetic resonance enterography，MRE）特征，基于此，可将其用于评估纤维化程度[39]。一项研究比较了24例CD患者术前的体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）成像、传统弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）以及对比增强成像结果，同时将MRI结果与手术标本的组织学检查结果进行区域间关联性分析后指出，灌注分数（r＝-0.629，P＜0.001）和表观扩散系数值（apparent diffusion coefficient，ADC）（r＝-0.495，P＜0.001）与纤维化评分显著相关，灌注分数随着纤维化程度的加重而降低（P＜0.001）。区分中重度纤维化与轻度纤维化的受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.876（P＜0.001），ADC为0.802（P＜0.001），IVIM扩散加权MRI在对肠道纤维化进行分级方面优于传统DWI和对比增强成像，并且灌注分数可作为量化CD纤维化严重程度的指标[40]。另一项研究分析了30例CD患者术前DWI中病变肠壁的ADC，ADC与肠道炎症程度（r＝-0.499）和纤维化程度（r＝-0.464）均呈负相关（均P＜0.001），在非纤维化和轻度纤维化区域的ADC显著高于中重度纤维化区域（P＝0.008）；在轻度炎症的肠段中，ADC与肠纤维化之间存在显著相关性（r＝-0.641，P＝0.001），而在中重度炎症肠段中相关性不明显，因此ADC可初步用于评估轻度炎症CD患者的肠道纤维化程度（AUC＝0.867，P＝0.004）[41]。
笔者课题组最近建立了一项新的肠系膜爬行脂肪评估指数（mesenteric creeping fat index，MCFI）。在研究中，首先通过观察回顾性队列90份样本中的脂肪组织血管走行情况，建立MCFI对肠周脂肪延伸程度的评估与分级，然后在前瞻性队列中对MCFI进行了验证。回顾性队列结果表明，MCFI在鉴别轻度纤维性狭窄与中重度纤维性狭窄中具有中等的准确性（AUC＝0.799，P＜0.001）。MCFI可以准确地对前瞻性队列中的纤维性狭窄程度进行分级（AUC＝0.756， P＝0.018）。在前瞻性队列中，MCFI与手术标本脂肪包裹的程度相关（r＝0.840，P＜0.001）。因此，MFCI可准确反映手术标本中的肠系膜脂肪包裹程度，可作为评估CD患者纤维性狭窄程度的新型非侵入性方法[42]。
动态增强MRI[43]、磁化转移MRI[44,45]和超声弹性成像[46,47]等其他肠壁纤维化评估手段的有效性还有待进一步评估。
4 肠道狭窄的药物治疗
减轻甚至逆转肠道纤维化是治疗CD肠道狭窄的难题。免疫抑制剂和生物制剂虽然可以缓解炎症并改善相关临床症状，但其均无直接的抗纤维化效果，并不能减轻已发生的肠道纤维化或阻止后续的纤维化进程[48]。流行病学数据表明，肠道狭窄的发生率和手术干预率并未随着针对抗肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的单克隆抗体[49]、抗整合素单克隆抗体、抗白介素-12（interleukin-12，IL-12）/白介素-23（interleukin-23，IL-23）单克隆抗体这些药物的临床应用而下降[50,51]。
基础研究表明，纤维性狭窄中WNT/β-catenin信号通路上调可诱导TGF-β相关的CD纤维化发展，体外实验中ICG-001可抑制WNT/β-catenin信号通路，有可能作为CD狭窄的治疗方法[52]。Rho激酶（Rho-associated kinases，ROCKs）在非经典TGF-β信号通路中对TGF-β诱导肌成纤维细胞活化过程发挥重要作用，局部应用ROCKs抑制剂（AMA0825）可以抑制肌成纤维细胞积聚、促纤维化因子表达以及组织纤维化进程[53]。过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）结合维甲酸X受体时可发挥抑制WNT/β-catenin信号通路和TGF-β通路的功能，因此PPAR-γ可能具有抗炎和抗纤维化的作用[54]。
羊膜上皮细胞（amniotic epithelial cells，AEC）可通过减少促炎细胞因子、增加抗炎细胞因子的方式在IBD小鼠模型中发挥抗纤维化、抗炎和促再生作用[55]，也有研究在肝[56]和肺[57]中分析其抗纤维化作用。AEC产生的外泌体在博来霉素诱导的特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）模型中可显著减轻肺部炎症和纤维化[58]，在四氯化碳肝纤维化模型中也可减轻肝纤维化程度[59]。
上述药物和方法虽然在动物实验中取得了一定成功，但目前均缺乏临床试验数据。相关领域仍有待进一步探索，现阶段的肠道狭窄治疗方案仍以手术和内镜下治疗为主。
5 肠道狭窄的内镜治疗
5.1 内镜球囊扩张术 目前常使用内镜球囊扩张术（endoscopic balloon dilation，EBD）治疗回结肠吻合口狭窄和近端回肠狭窄[60]。当狭窄段内镜可通过，长度不超过5 cm，无成角，管腔足以容纳扩张器，无脓肿、瘘管、恶性肿瘤等并发症时，推荐使用EBD治疗[61-63]。EBD治疗前需常规对狭窄肠段进行活检以排除恶性肿瘤[64]、脓肿[65]等EBD禁忌证。在成角狭窄中应特别注意球囊不得强行穿过狭窄部位以免造成穿孔。在临床实践中，内镜医生可根据狭窄的大小、长度、解剖特点等情况对球囊的大小、扩张时间以及是否分级扩张进行调整[66]。研究表明，18～20 mm的球囊最常用于结肠狭窄，12～15 mm的球囊最常用于小肠狭窄[67,68]。球囊过大（＞25 mm）并不能改善患者长期预后且容易导致穿孔或出血等并发症[69]。90%的患者接受扩张后狭窄段可容纳内镜通过，70%的患者梗阻症状在治疗后立即得到改善[62]。一项荟萃分析对1089例狭窄患者的2664次EBD治疗进行了评估，成功率达92.3%，70.4%的患者症状在术后立即得到缓解，但31.6%的患者在1年后需再次扩张，80%的患者在5年内需要再次接受扩张治疗，6.4%的患者发生不良事件，5年外科手术率达75%[62]。另一项系统性综述回顾了1463例患者共3213处狭窄行EBD治疗，成功率高达89%，短期症状缓解率达81%，73.5%的患者在2年随访期间需要再扩张，42.9%的患者最终接受了肠道手术[61]。另一项荟萃分析中，接受EBD治疗后至需接受手术治疗的中位时间为33个月，手术干预率为27%，44%的患者单次扩张有效[34]。狭窄复发的最重要影响因素是狭窄长度（＞5 cm）[62]。狭窄段短直非成角、非溃疡性、十二指肠以下、邻近无脓肿和瘘管等因素可以预测EBD疗效，但炎症活动性、CRP、类固醇药物的使用、吸烟等因素在预测患者接受EBD治疗后是否需要再行手术和再次扩张时结果并不一致[70]。目前尚缺乏可靠证据表明EBD联合激素或抗TNF药物可取得更好的治疗效果[71-75]。
5.2 内镜下狭窄切开术 内镜下针刀疗法已被广泛用于治疗上消化道或胆道狭窄[76]，可在导管直视下对狭窄边缘作放射状切口以解除狭窄[77]。一项研究对85例患者共计127处肠道短狭窄进行了内镜下狭窄切开术（endoscopic stricturotomy，ES）治疗，所有患者均取得了技术成功，平均随访时间为0.9年，60.6%的肠道狭窄经首次治疗后在平均（7.0±6.8）个月的时间内需要再行ES和/或气动球囊扩张治疗，首次ES治疗的不良事件发生率为3.7%，在后续随访中有15.3%的患者还需要进行手术治疗[78,79]。另一项研究表明，ES治疗的再手术率显著低于EBD，且ES的无手术生存时间也长于EBD[80]。目前ES的应用受限，虽可作为治疗无成角、长度较短的狭窄的替代方案，但其治疗效果高度依赖操作者的经验。
5.3 内镜下支架置入术 目前常用的金属支架包括了全覆盖式自膨胀金属支架（fully covered self-expanding metal stent，FCSEMS）、无覆盖式自膨胀金属支架（uncovered self-expandable metal stents，USEMS）和部分覆盖式自膨胀金属支架（partially self-expandable metal stents，PCSEMS）。早至1997年，已有覆盖式自膨胀金属支架（self-expanding metal stent，SEMS）应用于已行EBD治疗的狭窄患者中的报道[81,82]。
Levine等[83]在2012年报道了5例置入USEMS进行治疗的吻合口狭窄患者，其中4例患者直至随访结束无症状复发，仅有1例患者因再发梗阻而需要接受手术治疗，临床成功率达80%。
Branche等[84]报道了11例接受FCSEMS治疗的患者，对患者进行了中位49.1个月的随访，10例患者成功置入支架，其中8例患者在1个月内发生了支架移位，2例患者分别在支架置入后26 d和35 d需接受与支架相关的手术。
Attar等[85]报道了7例置入支架治疗的吻合口狭窄患者，这些患者的症状在接受抗移位设计的PCSEMS置入后均有所好转，且未发生支架移位；在后续随访过程中，2例患者出现症状复发，1例患者需要再次内镜下扩张。
在一项包含有17例患者的多中心研究中，9例患者吻合口处狭窄，平均狭窄长度为3.5 cm，共置入21枚FCSEMS和4枚PCSEMS，23枚支架成功置入狭窄部位。平均随访时间为67周，43.7%的狭窄复发，平均复发时间点为第58周，其中2例患者成功再次置入了支架。有2枚FCSEMS和2枚PCSEMS由于嵌塞而难以取出，另有13枚FCSEMS发生了自发性远端移位，其中84%的远端移位是因狭窄梗阻解除而发生，1枚支架因发生近端移位而无法在镜下取出[86]。
一项纳入11例置入生物可降解（biodegradable，BD）支架的CD患者的研究中，10例患者成功置入了BD支架；在中位随访时间17周中有3例患者的支架发生了移位，其中2例患者的支架移位发生于术后2 d内。BD支架的完全降解时间为4个月[87]。在另一项研究中，6例接受BD支架置入治疗的CD患者中有5例患者成功置入支架，1例患者由于结肠成角无法成功放置支架。5例成功置入支架的患者中仅有1例症状得到改善，但狭窄问题未能解决，在8个月后需行EBD治疗；另有1例患者置入的支架因炎症活动合并回结肠吻合口狭窄而发生了塌陷[88]。
6 肠道狭窄的手术治疗
当狭窄肠段过长或存在禁忌证而无法在内镜下治疗时，可采用狭窄成形术治疗[89]。术式的选择主要依据狭窄肠段的长度，短狭窄（＜10 cm）常选用Heineke-Mikulicz术式[90]，中等长度狭窄（10～25 cm）常采用Finney术式[91]，当狭窄较长（＞25 cm）或有多处肠段发生狭窄时可采用Michelassi技术[92,93]。
值得指出的是，约3.5%的IBD并发结肠狭窄的患者存在不典型增生或结肠癌；在CD患者中约1%的患者会并发低度异型增生，0.4%的患者会并发高度异型增生，约0.8%的患者会并发肠道恶性肿瘤；60%并发恶性肿瘤的CD肠道狭窄位于降结肠[94]。因此，在任何结肠狭窄中都应在内镜下行多处活检以排除恶性病变的存在。若不能排除恶性病变时应行狭窄切除术治疗[93]。
7 总结
虽然生物制剂在CD临床治疗中的应用日益广泛，但其无法直接阻止或逆转纤维化的发生，因而肠道纤维化所致的远期狭窄和肠道梗阻的发生率近年来下降并不明显。影像学手段鉴别狭窄类型、肠道纤维化的定量评估方法与策略还有待进一步探索以提高准确性。目前尚缺乏特异性治疗肠道纤维化的药物，纤维性狭窄主要依赖手术和内镜治疗。研发能够直接阻止或逆转肠道纤维化的特异性药物、建立肠道纤维化药物临床试验的理想观察终点是未来亟待解决的问题。
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