20世纪60年代末，脊髓刺激术（SCS）作为治疗难治性神经病理性疼痛的一种可能疗法进行了临床测试。该理念大致基于闸门控制理论，该理论认为刺激粗大的A‐β纤维可以关闭疼痛信号传递的通道。目前，研究人员正在深入探索脊髓刺激术背后的生物物理和生化机制，以使该疗法变得更加精确和有效。现有证据表明，其作用机制涉及脊髓和脑干上结构的共同参与。[1,2]在脊髓中，上行的背柱纤维和下行的脑干上投射似乎通过阿片能和5‐羟色胺能调节系统来抑制疼痛。[3–5]在脊髓电刺激试验期间，大直径A‐β纤维的参与被认为表现为感觉异常，因此感觉异常覆盖疼痛区域是预测脊髓刺激术疗效的最佳指标。[6,7]
荟萃分析和系统性综述支持使用脊髓刺激术（SCS）治疗因失败的背部手术综合征（FBSS）、肢体缺血、复杂性区域疼痛综合征和心绞痛引起的神经病理性疼痛。对患者随访一至五年的研究表明，与再次手术或传统疼痛管理相比，SCS具有更优的治疗效果。然而，并非所有人都对SCS有反应，且部分患者随着时间推移，SCS的效果会逐渐减弱。一部分患者最初生活质量有所改善，但初期缓解效果逐渐消失，慢性疼痛再次出现。长达9年的随访研究显示，仍有50%的患者能够实现约50%的疼痛减轻。因此，长期传统脊髓电刺激（tSCS）治疗中存在的疗效空白催生了对新技术的巨大需求。
现有的传统脊髓电刺激（tSCS）设备在调节其频率、幅度、脉宽和波形方面存在局限性，这些参数保持静态。De Ridder爆发式系统设计用于递送间歇性的紧密排列的高频刺激包，每簇包含5个在500 Hz下的尖峰，脉宽为1 ms，峰间间隔为1 ms。这些爆发式刺激包根据神经病理学和治疗靶点以40 Hz的频率进行递送。表1总结了爆发式和持续式刺激器的各种规格：波士顿科学Spectra TM系统和ProclaimTM Elite脊髓刺激系统。簇状动作电位在平台期或活跃期之后开始，随后是静息期或静止期。[17] 选择这种模式是因为该爆发式波形模拟了中枢神经系统中自然发生的神经元放电。将这种放电模式传递至脊髓的背柱可产生独立于感觉异常的镇痛效果。2010年首次报道了在脊髓刺激术（SCS）系统中应用爆发式波形治疗慢性疼痛。[19]
目前，Burst DR的使用涉及在SCS试验期间像tSCS一样，通过感觉异常引导进行持续映射以靶向治疗。在试验期间，Burst DR信号的幅度会根据个体患者情况进行调整。许多患者中，传递Burst DR所需的能量似乎低于tSCS，因此可充电电池寿命与tSCS相当或更长。这种能量消耗的降低已被证明对许多患者具有优势，即可以植入不可充电电池，并实现平均5至7年的可接受设备寿命。因此，与需要每日充电的持续高频设备相比，Burst DR具有非常积极的能量特性。
1.1 Burst 刺激的证据
表2展示了一些支持Burst DR SCS的扎实文献。随着对Burst疗法的研究深入，人们发现其作用机制与tSCS不同。传统的tSCS和Burst SCS均可激活上行纤维，这些纤维在丘脑形成突触，并继续向侧方投射至感觉皮层。而Burst DR的独特之处在于，它还激活了一条丘脑后的通路，该通路向内侧投射至扣带回及其他边缘系统结构。[22,23] 通过这一内侧通路引发的边缘系统激活被认为有助于治疗疼痛的情感成分以及整体疼痛感知。[24]表1中总结的研究凸显了传统脊髓电刺激所面临的挑战，包括治疗耐受性、无应答者数量较多、位置效应导致的刺激过强或不足，以及持续存在的感觉异常。这些规模较小的早期临床研究表明，爆发式刺激能够提供有效的疼痛控制，在某些患者中，其疼痛缓解效果甚至可能超过强直刺激。[21,23,25,26] 在这些研究中，爆发式刺激带来的额外疼痛减轻程度相较于强直刺激仅略小，但尽管两者在镇痛效果上相似，大多数患者仍更偏好爆发式刺激。已有研究表明，爆发式刺激仅在部分患者中引起感觉异常，比例约为17–25%，并且有轶事报道指出，爆发式刺激期间出现的感觉异常在性质上可能有所不同。与强直刺激期间经历的感觉不同。[19,25,26]] 患者体验中的感知差异可能对患者报告结局产生间接影响。该研究还证明了爆发式DR能够作为补救治疗手段挽救失败的经皮脊髓电刺激治疗，并显著减轻慢性神经性疼痛的情感和注意力方面的影响。[23,27]
FBSS:失败的背部手术综合征, FNSS: 失败的颈部手术综合征, PDN: 糖尿病性疼痛神经病变 糖尿病性疼痛神经病变, PN: 周围神经病变, MS: 多发性硬化症, CRPS I: 复杂 性区域疼痛综合征I型
1.2. 耳鸣作为慢性疼痛的模型
爆发式DR刺激最初是为通过覆盖在听觉皮层上的植入式电极治疗持续性耳鸣而开发的。早期的植入装置可抑制纯音性耳鸣，但对噪声样耳鸣无效。[34,35] 随后的临床研究表明，爆发式DR刺激在抑制噪声样耳鸣。[30] 该波形的应用基于两条平行通路向听觉皮层传递信息的证据。[34,36] 理论认为，白噪声性耳鸣由病理性爆发性放电引起，而纯音性耳鸣则由病理性紧张性放电引起。[22,23] 临床前数据显示，爆发性放电是大脑突触间相互影响的有效方式。[37]
应用高频爆发式DR疗法可有效激活治疗性抑制性突触后电位，而紧张性疗法则无效。[37] 由于发现慢性神经病理性疼痛通路在解剖学、病理生理学和临床表现上与持续性耳鸣综合征具有相似性，因此首次尝试在脊髓上应用爆发式DR刺激疗法。[38–40] 该试验旨在类似耳鸣治疗中所激活的内侧疼痛通路进行调节。[19] 另一个研究兴趣是确定对于强直刺激治疗失败的患者，是否可通过Burst刺激实现挽救，如同在耳鸣治疗中所观察到的那样。[29]
1.3 爆发式DR刺激镇痛机制
局部脑电图（EEG）研究表明，爆发式DR刺激可同时激活外侧和内侧大脑投射通路。外侧通路激活感觉皮层，从而解析疼痛的位置、类型和强度等辨别成分；内侧通路投射至背侧前扣带皮层，负责疼痛感知、警觉性及疼痛的情绪反应。[22,41] 有证据表明，在后角存在频率依赖性阿片释放，且在500 Hz刺激频率时达到最大值。[42] 在500 Hz条件下对持续性和爆发式DR波形进行比较的研究显示，爆发式DR效果更优。[43] 这些结果促使人们提出理论：与持续性波形相比，500 Hz的爆发式刺激在突触后调节方面更为有效。[37] 对A‐β纤维突触前和突触后活动的强大调节作用，可能增强其关闭疼痛信号传递“闸门”的能力，正如闸门控制理论所提出的那样。爆发式DR优势的另一个可能解释是其对突触前和突触后活动的兴奋性和抑制性激活更为显著。[44,45] 关于细胞机制的研究提示，在500 Hz时可实现对电突触间隙连接和化学突触的选择性激活。[46] 其他动物研究显示，顺向爆发式DR介导刺激通过μ受体激活调节下行性疼痛通路，阻止过多的疼痛信号进入脊髓并传递至皮层。此外，爆发式DR波形通过逆向激活低阈值C纤维也可能抑制疼痛信号的传导。[47–49]
1.4 Burst 刺激的应用
有两种商用设备可提供Burst DR波形，即普罗迪吉和普罗克莱姆系统（雅培公司，伊利诺伊州芝加哥）。普罗迪吉包含一个可充电植入式脉冲发生器（IPG），能够以50至1000微秒的脉宽、频率1200Hz以及电流高达25.5mA来输送持续和Burst刺激。[17,50] 普罗克莱姆是类似设备，但属于原电池装置，无需充电。这些设备不应与其他可在500赫兹循环的商用设备混淆，因为后者的这种“Burst”放电模式尚未得到充分研究，临床上容易造成误解。这本质上属于爆发性紧张性循环。
在大多数临床情况下，使用普罗克莱姆和普罗迪吉时，患者在脊髓电刺激试验期间最初以常规模式进行编程，以用感觉异常覆盖疼痛区域。一旦疼痛区域被覆盖，即激活爆发式DR模式，并调整幅度以找到感觉异常阈值。然后将幅度降低至感觉异常阈值的80%，并进一步根据患者的偏好进行调整。患者的植入式脉冲发生器通常设置为40赫兹爆发模式，500赫兹尖峰模式，1000毫秒脉宽。[19,23] 为了实现体感皮层激活，采用4–8赫兹爆发模式与500赫兹尖峰模式。[36] 最终目标是模拟自然生理性爆发放电，根据靶组织调整编程参数。[17]传统脊髓电刺激和爆发式脊髓电刺激均已获得美国食品药品监督管理局批准，用于治疗与FBSS相关的躯干和四肢的慢性难治性神经性疼痛。超说明书外周神经刺激枕神经治疗慢性面部疼痛也已在动物研究中得到验证。[51]
1.5 并发症和副作用
很少有研究探讨在爆发式脊髓电刺激（Burst‐SCS）期间出现的任何不良反应。科蒂等人报告了22名患者中有3名出现了4种不良事件[26]，包括轻微头晕和足部温热感。另一项研究考察了爆发式脊髓电刺激治疗糖尿病性疼痛神经病变和失败的背部手术综合征（FBSS）的并发症发生率，发现并发症发生率为10.4%[25]。在这项研究中，3名患者在半天的爆发刺激后出现头痛和头晕，2名患者感到“双腿沉重感”。舒等人也在一项关于爆发式脊髓电刺激对FBSS疗效的研究中评估了不良事件，但未发现任何并发症[21]。
上述研究中，常规模式设备的失败率接近50%，这一比例导致需要进行移除手术或额外翻修术的患者数量令人无法接受。大多数患者治疗失败的主要原因似乎是身体对强直波形产生耐受性。多年来，临床医生尝试通过刺激间歇期、电极调整以及改变频率来克服这一问题。近年来，高频常规刺激的应用似乎在改善耐受性问题方面取得了一定进展，但欧洲的移除数据显示，随着时间推移，移除率仍高于预期水平。[52]
这些耐受性问题促使了新的创新。采用背根神经节等新靶点是为患有特定神经痛的患者寻找新解决方案的重要一步。爆发式DR的开发和临床研究增加了另一种有价值的工具，有助于改善疼痛缓解、减少治疗失败并降低医疗系统的成本。这项进步最重要的方面或许是患者能够在同一设备中使用多种波形，因此即使初始治疗组中的患者疗效下降，仍可进行补救治疗。
我们还认为，爆发式DR可能会改变脊髓刺激疗法的患者筛选流程。这是由于疼痛通过两条并行通路进行处理：内侧情感/注意力通路和外侧辨别通路，而这两条通路均会被爆发式DR激活。内侧通路首先投射至背内侧核和腹后内侧(VPM)核丘脑，然后激活前扣带皮层、前岛叶和杏仁核。[53–55]在使用爆发式DR期间，已观察到患者灾难化思维和情绪困扰的改善。过去，许多表现出明显情绪困扰和灾难化思维的患者被排除在脊髓刺激疗法之外。修订脊髓刺激术患者的筛选指南，将伴有灾难化思维和与慢性疼痛综合征相关焦虑的患者纳入其中是合理的。但我们仍建议不要为患有重度抑郁、人格障碍和未治疗的药物滥用的患者进行植入治疗。
我们还认为，有必要继续开展工作以开发新的波形。目前已开始初步研究随机波形，这些波形可与紧张性和爆发式DR波形结合使用。可用的有效波形数量的增加，将进一步减少脊髓刺激术植入式设备治疗中出现的耐受性及随后的设备故障。
新的爆发式波形设计正在开发中，新适应症也将随之得到治疗。目前也正在试验更复杂的SCS系统。这些新系统能够持续读取SCS过程中产生的电活动，并调节其电输出以保持在治疗范围内，从而最大限度地减少过度和不足刺激。[56] 这两种疗法可能会融合，形成一种高度先进的系统，能够在适当的时间以适当的幅度输送爆发刺激治疗。人工智能程序可能会被用于根据脊髓发出的生物电能输出，确定最佳的电极激活方式和所用的爆发式波形类型。
正在研究使用Burst刺激的外周神经场刺激应用。[20] Burst刺激可能用于治疗其他以异常爆发放电为特征的神经与心理病理，如帕金森病、强迫症和抑郁症。[24,57,58]
- Burst 刺激可以恢复传统脊髓电刺激丧失的治疗效果，通过降低移除率来改善生活质量及脊髓刺激术的成本效益。
- 传递爆发式DR所需的能量低于传统脊髓电刺激，这一优势在于可植入不可充电电池，预期设备寿命为5至7年。
- 传统脊髓电刺激和爆发式脊髓电刺激均激活上行感觉纤维，然而，爆发式DR还激活了另一条投射至扣带回及其他边缘系统结构的感觉通路。
- 脉冲DR刺激最初是通过覆盖在听觉皮层上的植入式电极治疗持续性耳鸣而开发的。
- 慢性神经病理性疼痛通路与持续性耳鸣具有解剖学、病理生理学和临床相似性，这促成了首次使用爆发式DR刺激疗法的试验及一系列成功结果。
- 使用爆发式DR的并发症较为罕见，包括轻微头晕和足部温热感。
- 在使用爆发式DR期间，已观察到患者灾难化思维和情绪困扰的改善。
与传统脊髓电刺激相比，爆发式DR在多项临床试验中 consistently 被证明具有优越性。临床前实验表明，Burst 刺激在调节突触病理方面比强直刺激更有效。[37,59] 机制性细胞与分子研究结果显示，爆发式DR并不像强直SCS那样通过脊髓GABA能机制发挥作用，因此目前正在探索Burst 刺激期间激活的其他脊髓抑制机制。[2] 由于爆发式DR具有无感觉异常的缓解机制，现在可以设计新的临床试验。
在应用爆发式DR之前，由于存在感觉异常，传统脊髓电刺激的临床研究中无法排除安慰剂效应。现在有了无感觉异常的爆发式DR疗法，可以对安慰剂效应进行评估。迄今为止，已有两项研究在爆发式和强直脊髓刺激组之外设立了安慰剂对照组。这些研究报道，使用脉冲模式的疼痛缓解效果优于安慰剂和强直刺激。另外四项研究考察了感觉异常的评估及治疗结果。缺乏感觉异常可能是因为爆发式脊髓电刺激疗法的幅度强度较低，低于A‐β纤维激活的阈值。
未来的研究应采用标准化设计、更大的样本量以及对爆发式脊髓电刺激进行长期评估。其他治疗益处，如减少阿片类药物使用和更积极地参与物理治疗，也应在未来的临床试验中进行评估。在未来爆发式DR研究中，在启动Burst DR波形之前不应进行持续模式试验。
