今年的美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会(ASCO GI)有许多关于胃癌和胃食管结合部 (GEJ) 癌的亮点。美国纽约市西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai in New York City）的医学博士 Lakshmi Rajdev 讨论了会议的几个关键摘要及其对临床实践的影响。
Rajdev 博士认为，今年在 ASCO GI 上展示了许多激动人心的数据，其在胃癌患者的治疗选择上有了明显进步。
其中，最受关注的胃癌相关的研究可能是 SPOTLIGHT 试验。在 SPOTLIGHT 试验中，既往未经治疗的 Claudin 18.2 阳性、HER2 阴性、局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者被随机分配至 mFOLFOX6 （亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂）联合 zolbetuximab 或 mFOLFOX6 加安慰剂。
图为 SPOTLIGHT 试验的题目
zolbetuximab 联合 mFOLFOX6 的一线治疗显着延长了无进展生存期和总生存期。该研究的主要终点是无进展生存期，次要终点是总生存期，而次要终点仅计算无进展生存期群的统计学意义。值得注意的是，两组之间的反应率确实没有差异。
Zolbetuximab（claudiximab）是一种针对Claudin 18.2（CLDN18.2）的first-in-class的单克隆抗体，由Ganymed Pharmaceuticals（后被安斯泰来收购）开发，能高特异性识别和结合CLDN18.2蛋白，而不与其它CLDNs交叉结合。Claudin 18.2 是一种在正常胃细胞中发现的跨膜蛋白，是上皮和内皮紧密连接的主要成分，它控制着细胞间的分子流动。已经表明，随着胃癌的发展，Claudin 18.2 的表达变得越来越暴露，而更容易成为靶标。
Claudin 18.2 在胃癌、胰腺癌以及其他 GI 癌症中也表达，而不在胃粘膜以外的任何健康组织中表达。Zolbetuximab 通过与胃癌细胞表面的 Claudin 18.2 结合，并激活抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性途径杀死肿瘤细胞。
在这项特定 SPOTLIGHT 研究中，约 38% 的患者筛查出 Claudin 18.2 肿瘤呈阳性，并且肿瘤的阳性定义是免疫组织化学显示超过 75% 的肿瘤细胞呈现 Claudin 18.2 染色强度为强至中等。
联合应用的最常见的副作用是恶心、呕吐和食欲不振。这些也确实被认为是 Claudin 18.2 效果的目标。尽早治疗恶心和呕吐很重要，但是因为这些副作用通常发生在较早的治疗周期中，并通过剂量调整或中断来控制。随着时间的推移，这些副作用实际上减轻的。
重要的是，在 SPOTLIGHT 这一 III 期试验报告中，联合用药的在研究组胃癌生存期最长，总生存期约为 18 个月，而对照组的中位总生存期约为 15 个月。
III 期 GLOW 试验也正在评估 zolbetuximab 联合卡培他滨和奥沙利铂的疗效。这就是 CAPOX 方案，研究的结果也是积极的。
图为 GLOW 试验的题目
在 ILUSTRO 研究中，Zolbetuximab 联合免疫治疗药物用于治疗 Claudin 18.2 阳性转移性或晚期不可切除胃癌和 GEJ 癌患者。
图为 ILUSTRO 试验的题目
值得注意的是，去年有一份报告称，在先前接受过治疗 Claudin 18.2 阳性消化系统癌症的患者中接受了 Claudin 18.2 靶向 CAR-T 细胞治疗。现在，特别是在胃癌患者中，总缓解率为 57%，疾病控制率为 75%，6 个月总生存率为 81%。 因此，这确实确立了 Claudin 18.2 是胃癌治疗的重要靶点。
另外， Rajdev 博士还认为另外两项研究很令人感兴趣的。其中一项是 INTEGRATE-IIa 试验，该研究旨在确定瑞戈非尼（多激酶抑制剂）治疗是否能改善难治性晚期 GE 连接癌患者的总生存期。患者以 2:1 的方式随机分配至瑞戈非尼联合最佳支持治疗组与最佳支持治疗组。结果是总生存风险比为 0.68，12 个月生存率为 19%，而安慰剂组为 6%。与对照组相比，瑞戈非尼还延缓了总体生活质量的恶化。
图为 INTEGRATE-IIa 试验的题目
比较瑞戈非尼联合纳武单抗与化疗治疗晚期 GE 连接癌的研究也在计划进行中。
还有一项令人感兴趣的研究是 INFINITY 试验。这是一项多中心、单臂、双队列、II 期试验，旨在研究 tremelimumab （CTLA-4单抗，曲美木单抗）和 durvalumab （PD-L1阻断剂，度伐利尤单抗）作为 MSI （微卫星不稳定性）-高和错配修复缺陷和 EBV (Epstein Barr 病毒)-阴性，可切除胃癌或胃食管交界处腺癌患者的新辅助治疗的作用和安全性。
图为 INFINITY 试验的题目
队列 2 计划将这种治疗视为确定性治疗。队列 1 中的患者接受了三个周期的单一高剂量 tremelimumab 和 durvalumab。主要终点是这三个周期后 ctDNA 阴性的 pCR (病理学完全反应)。在 15 名可评估的患者中，1 名出现疾病进展，14 名接受了切除术。因此pCR率约为60%，活细胞少于10%的主要完全病理反应为80%。
所有获得 pCR 的患者的 ctDNA 状态均为阴性；实际上，T4 患者的 pCR 率仅为 17%，而 T2 至 T3 患者的 pCR 率接近 90%。有趣的是，结果与基线淋巴结状态或 PD-L1 CPS （综合阳性评分）没有相关性。 TMB （肿瘤突变负荷）与 pCR 相关性也不显着。 三名患者发生了大于 3 级的免疫相关不良事件，均用高剂量类固醇治疗解决了问题，并没有真正影响手术。
因此，该研究验证了新辅助免疫疗法在该患者群体中的活性。该研究的下一个队列排除了 T4 疾病患者。尽管如此，需要更多的进一步的临床研究来评估这些效果的持久性，也需要更多的病例。
这些研究结果无疑是增加了患者对治疗的选择，同时对肿瘤内科医生和外科医生进行更合理的把握治疗计划都有重要的意义。
2，Greg Laub, MedPage Today February 8, 2023.
