近年来，维持治疗成为卵巢癌慢病管理的主要方法。随着PARP抑制剂在一线维持治疗的探索不断深入，其在初始治疗后延缓甚至遏制卵巢癌复发方面，显示出了前所未有的生存获益，也促使PARP抑制剂快速成为一线维持治疗的常用方案。对于BRCA阴性，初始肿瘤细胞减灭术（PDS）不满意，辅助化疗达部分缓解（PR）的Ⅳ期卵巢癌患者何时可启动PARP抑制剂的一线维持治疗，PARP抑制剂长期维持治疗是否可遏制肿瘤复发、转移成为人们关注的问题，本病例分享PARP抑制剂在初治晚期卵巢癌患者延缓复发方面的应用经验。
伍成荣 主治医师
贵州医科大学附属医院
2009年毕业于遵义医科大学妇产科学专业，从事妇产科专业10年，现就读于贵州医科大学妇产科，硕士研究生 三年级，参与科研课题多项，发表SCI论文一篇。
01
病例回顾
基本资料
患者，女性，58岁。婚育史：已婚，G2P1，顺产、人流各一次。月经史：初潮14岁，4-5天/25-30天，末次月经（LMP）：2020-2-22。既往史：“双侧颈部淋巴结脓肿”脓肿清除术、“宫颈管息肉”摘除术、高血压病史。家族恶性肿瘤史：母亲“肺癌”、父亲“食管癌”，均已故。
病史特点：
患者于2020年3月自行扪及腹部包块，无腹痛、腹胀、异常阴道流血、流液等。
体格检查无异常。妇科检查：阴道后穹窿饱满，宫颈II°糜烂样改变，子宫稍大，形态不规则，边界不清，活动度可，后方偏右侧可扪及一大小约10 cm×10 cm×9 cm包块，质硬，固定，无压痛。移动性浊音（-）。
MRI：肝脏后缘及下缘、升结肠周围、腹膜后主动脉周围多发结节状、团片状影，考虑转移灶；盆腔内囊实性占位，大小约101 mm×75 mm×124 mm考虑来源于右侧，卵巢恶性病变：囊腺癌，右侧盆腔肿大淋巴结转移，腹膜种植转移，盆腔积液。
胸部CT示：左肺上叶纤维化病灶。
PET-CT：盆腔内见一不规则巨大囊实性病变，以囊性为主，其内见分隔，较大横截面约10.0 cm×9.6 cm，子宫及膀胱受压，与邻近盆腔腹膜分界不清，病变实性部分、囊性及分隔可见不均匀FDG摄取增高至浓聚，最大SUV为17.3；左锁骨上区、纵隔6区，右侧膈区、右侧膈脚、腹腔、腹膜后及双侧髂血管走行区见多发淋巴结影，部分明显肿大，较大者约2.9 cm×2.2 cm，伴FDG摄取增高，最大SUV为12.7；子宫体积增大，宫颈增粗，未见FDG摄取增高；子宫周围见液体密度影。咽淋巴环区见对称性FDG摄取；右下肺见一小结节状增高密度影；双乳腺体FDG摄取轻度增高，最大SUV 2.8；左肾实质内见小囊状低密度影，直径约0.2 cm；右肾实质内见一小结节状脂肪密度影，直径0.3 cm，伴FDG分布稀疏至缺损。其余组织器官无明显异常。
肿瘤标志物：CA125 666.9 U/ml，HE4 777.9 pmol/L，POMAH 97.32%，POMAQ 98.59%。
初步诊断：卵巢恶性肿瘤Ⅳ期，盆腹腔肿瘤转移，原发性高血压。
治疗经过
✔第一阶段：初始细胞减灭术+术后化疗
2020-3-19行PDS。术中见腹水：淡血性，约200 ml；肝、胆、脾、肾：光滑，未触及明显结节，左侧盆腹膜表面见一肿瘤组织，约0.2 cm，鱼肉样；大网膜：表面见三个实性灰白色肿瘤附着，直径分别为2 cm、3 cm、3 cm，质硬，灰白色；淋巴结（盆腔、腹主动脉旁）：髂总以上淋巴结呈片状增厚，质硬，如盔甲样包绕在动脉和静脉周围，与血管致密粘连，盆腔淋巴结未扪及明显增大。膀胱腹膜返折右侧可见一0.5 cm 肿瘤突起，呈鱼肉样。盆腔：子宫：略大，右侧肌瘤样突起，大小约1 cm×1 cm×1.5 cm；双附件：右附件与盲肠致密粘连，右卵巢增大，约10 cm×10 cm×9 cm，质硬，与子宫后壁致密粘连，直肠子宫陷凹及直肠表面可见多枚0.5-2.5 cm实性、灰白色肿瘤堆积，右侧骶韧带增粗，表面见肿瘤病灶，约0.3-2 cm，双侧输卵管及左侧卵巢外观无明显异常；部分乙状结肠与左侧盆壁粘连，未见明显异常；小肠、升结肠、横结肠、降结肠、回肠均未见明显异常。手术切除范围：双附件及子宫、大网膜、肉眼可见癌组织、腹主动脉旁淋巴结清扫至接近II水平，其以上区域仍有大块增厚淋巴组织。
术后病理：右侧附件：右附件浆液性腺癌（高级别）。累及子宫颈外壁，深度达肌层，阴道残端见癌累及，大网膜脂肪组织内癌组织浸润并癌结节形成，腹主动脉旁淋巴结12枚均见癌转移，腹膜结节纤维组织内癌组织浸润并癌结节形成。免疫组化：CK（+），EMA（+），Vim（-），P53（-），P16（+），PAX8（+），WT1（+），ER（+部分），PR（auto-），CD3（-），CD20（-），Ki-67（+30-40%），支持高级别浆液性癌。
术后基因检测：BRCA无致病突变，未测HR（图1）。
图1.患者基因检测报告
术后诊断：1、双侧卵巢高级别浆液性癌Ⅳ期；2、肠粘连；3、原发性高血压。
术后行紫杉醇注射液+顺铂方案化疗6个周期（2020-3-25至2020-7-14）。化疗期间主要身体指标变化：
1. 肿瘤标志物：CA125、绝经前罗马指数（pre-ROMA）、绝经后罗马指数（post-ROMA）降至正常（图2、图3、图4），HE4在正常范围内进行性下降（图5）；
2. 盆腔超声检查：2020-5-7腹部B超发现平脐偏右腹腔内低回声团块，化疗期间该团块变化（图6）：
第二次化疗后团块大小61mm×22 mm，边界欠清，未见血流；
第三次化疗后团块大小48mm×20 mm；
第四次化疗后团块大小35mm×14 mm；
第五次化疗后团块大小33 mm×16 mm×12 mm。
3. 手术及化疗后RECIST评估达PR。
图2.患者CA125水平变化情况
图3.患者pre-ROMA变化情况
图4.患者post-ROMA变化情况
图5.患者HE4水平变化情况
图6.患者超声影像
✔第二阶段：PARP抑制剂维持治疗
化疗结束一月（2020-8-14）开始口服尼拉帕利，剂量：200 mg/天。服药期间主要的不良反应：恶心、睡眠差，偶有口腔溃疡；随着治疗时间延长症状消失。
身体指标变化：
白细胞、红细胞、血小板、肝肾功均正常；
肿瘤标志物：治疗期间CA125、HE4、Pre-ROMA、Post-ROMA仍在正常范围内呈下降趋势（图1-4）。
影像学检查：
2020-12-25腹部CT，示腹主动脉以上淋巴结肿大。
2021-9-25腹部CT，示腹主动脉以上淋巴结肿大较前明显改善（图7）。
2020年7月腹部超声检查：原盆腔病灶大小约33 mm×16 mm×12 mm。
2021年9月腹部超声检查：原病灶大小13 mm×9 mm（图6）。
图7. 腹部CT影像
病例总结
患者自行扪及腹部包块，无不适，外院B超、MRI发现盆腔占位，CA125 666.9 U/ml；HE4 777.9 pmol/L，POMAH 97.32%；POMAQ 98.59%。遂来院就诊，综合各项检验、检查结果提示卵巢恶性肿瘤并盆腹腔转移。治疗先行PDS，术后诊断：双卵巢高级别浆液性癌Ⅳ期。术后行紫杉醇+顺铂方案化疗6个周期，CA125降至正常，RECIST评估达PR，BRCA阴性。2020年8月起口服尼拉帕利200 mg qd维持治疗。CA125、HE4、Pre-ROMA、Post-ROMA在正常范围内波动。复查CT，2021-9-25示腹主动脉以上淋巴结肿大较前明显改善。复查彩超，示盆腔包块病灶逐渐缩小，2021-9-23为13 mm×9 mm。
03
专家点评
蔡华蕾
贵州医科大学附属医院
副主任医师，副教授，硕士研究生导师，国家二级心理咨询师。长期从事妇产科临床、教学、科研工作，擅长妇科开腹手术，腹腔镜、宫腔镜手术和性激素治疗。
专家点评
卵巢癌病死率占据妇科恶性肿瘤首位。卵巢癌的治疗原则强调以手术、化疗及维持治疗为一体的综合治疗。PDS是中晚期卵巢癌治疗的重要组成部分，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐：适合手术或满意减瘤的患者，可以选择PDS
[1]
。术后充分化疗，可防止肿瘤复发和转移。紫杉醇与顺铂联合化疗方案，是卵巢上皮性癌的首选联合化疗方案之一
[2]
。结合本例患者，卵巢恶性肿瘤并盆腹腔转移，入院经充分评估，PDS+术后紫杉醇与顺铂联合治疗，评估治疗后达PR，且BRCA阴性。那么，对于该例患者，PDS后残留较多病灶，术后以铂为基础的初始治疗结束后，又该如何维持治疗呢？多项临床研究已证实，对于新诊断的Ⅱ～Ⅳ期高级别浆液性卵巢癌患者，在手术和以铂类为基础的治疗后达到完全缓解（CR）或PR，给予PARP抑制剂维持治疗可带来临床获益
[1]
。PRIMA研究是第一个无论BRCA突变和HRD状态，将PARP抑制剂单药作为卵巢癌一线维持治疗的III期临床试验
[3]
，研究结果显示，在为期36个月的一线维持治疗后，在总人群中尼拉帕利组较安慰剂组疾病进展或死亡风险降低38%[中位无进展生存期（PFS）分别为13.8个月和8.2个月，HR 0.62，95% CI 0.50~0.75，P＜0.001]；同时，在总生存期（OS）的期中分析中，尼拉帕利组较安慰剂组也显示出了较高的总生存获益趋势（HR 0.70，95% CI 0.44~1.11）；且尼拉帕利组安全性较安慰剂组无显著差异。诸如NCCN等指南已将尼拉帕利推荐用于初始化疗未使用贝伐珠单抗且BRCA阴性患者的一线维持治疗
[4]
。我们在跟患者充分沟通后，患者选择了尼拉帕利治疗，经过17个月的治疗后，我们惊奇地见到了患者残留病灶在缩小，并且没有新增病灶，尼拉帕利维持治疗期间，监测血常规、肝肾功等指标无明显异常，肿瘤标志物CA125、HE4、Pre-ROMA、Post-ROMA保持在正常水平，原有高血压病没有加重。生活质量良好，患者的生活已回到正常状态。
回顾分析该例患者的诊治经过，双侧卵巢高级别浆液性癌Ⅳ期伴原发性高血压，PDS+以铂为基础的初始化疗后达PR，肿瘤基因检查BRCA阴性。尽管手术已不能将病灶切净，选择敏感化疗药物是控制残留肿瘤的第一步，化疗后根据肿瘤的基因检测选择合适的PARP抑制剂，适时上药，可能是这例患者取得较好疗效的关键，但患者取得良好效果的确切原因并不清楚，还需要深入的研究。该患者的治疗经历为残留较多病灶的晚期患者带来了希望。PDS、紫杉醇+顺铂化疗以及PARP抑制剂维持治疗的一体化治疗策略，延缓了该例患者的恶性肿瘤进展；并通过充分的患者教育、定期随访、严密的血压监测，实现了卵巢癌的全程管理模式，最终使患者获得了更好的临床预后。希望本例BRCA阴性的Ⅳ期卵巢癌患者的全程管理模式，能够为卵巢癌的慢病管理带来新的思考，从而为更广泛人群带来更好的生存获益。
参考文献
[1] 卢淮武,许妙纯,张钰豪,等.《2021 NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南（第1版）》解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2021,37(4):457-466.
[2] 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.中国卵巢上皮性癌维持治疗指南（2021年版）[J].中国实用妇科与产科杂志.2021,37(6):640-648.
[3] Gonzalez-Martin A,Pothuri B,Vergote I,et al.Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer.N Engl J Med.2019;381(25):2391–2402.
[4] NCCN Guidelines®. Ovarian Cancer Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer. Version 1.2020. available at www.nccn.org.
