PEICU是什么病房COVID-19感染治疗的循证探索-抗血栓治疗篇

COVID-19的治疗措施

COVID-19的用药类别

COVID-19相关血栓

• 在普通病房住院且无血栓形成额外危险因素的COVID-19患者，发生血栓的风险高达6 – 9%，高于因其他疾病住院的患者(1-1.5%) 。

  
  

• 武汉同济医院：2020年上半年纳入的1125名COVID-19患者中存在血栓栓塞的高风险。抗凝剂的使用，特别是肠外抗凝剂的使用，显著降低了血栓栓塞、出血事件和死亡的复合结局的风险。房颤是COVID-19患者全身血栓栓塞的一个危险因素（第一次大流行期间）。

  
  

• VTE和PE：第一次大流行期间一般患者PE发病率约为6.4%，部分中心的COVID-19入院ICU患者中，VTE事件的发生率高达56-69%，PE患者达到23%。omicron流行期间报道了10871名患者中约为1.09%的症状性静脉血栓栓塞和0.26%的死亡率。

  
  

• 尸检：Jonigk等报道了尸检中广泛存在的后者的血管异常，包括内皮功能障碍、血管炎症、血栓及微血栓形成和血管收缩等。

• 纽约大学：443例患者(COVID-19：非COVID=188：255)

• COVID-19组DVT的发生率更高(31% vs 19%;P=.005)，肺栓塞发生率无统计学差异(8% vs 4%;P=.105)，其中DVT患者入院时D -二聚体水平明显更高(2746 ng/mL vs 1481 ng/mL;P=.004)

• Minno 等进行了COVID-19和静脉血栓栓塞的meta分析

• 纳入20项研究的1988名患者，结论VTE和DVT的加权平均患病率(WMP)分别为31.3%和19.8%，PE的WMP为18.9%

• Kollias等进行了COVID-19和静脉血栓栓塞的meta分析

• 纳入47项研究的6459名患者，结论PE和DVT的加权平均患病率(WMP)分别为32%和27%
  

• Lu 等进行了COVID-19患者静脉血栓栓塞事件发生率和抗凝对死亡率影响的meta分析

• 纳入25项研究，VTE、PE、DVT的合并发生率分别为21% 、15%和27%

• 抗凝与COVID-19住院患者死亡风险增加无关(RR = 0.86, 95% CI, 0.69-1.09, P = 0.218;I2 = 47.4%)
  

• Lee 等收集了2020年3月1日至2020年12月31日期间入院的3531名成年COVID-19患者。

• 6.68%的患者发生急性静脉血栓栓塞(N = 236)。

• 静脉血栓栓塞组比非静脉血栓栓塞组住院时间和ICU时间更长

• 住院时间12.2天 vs. 8.8天，p < 0.001；

• ICU时间3.8天 vs.1.9天，p < 0.001；

• VTE组 9.8%的患者需要更先进的氧支持

• 对比非VTE组的患者为2.7% (p < 0.001)
  

• 美国的一项纳入417975名COVID和流感患者的队列研究显示：

• 与流感相比，COVID-19患者有更高的静脉血栓栓塞(HR 1.53, 95% CI 1.38-1.70)、DVT (HR 1.36, 95% CI 1.19-1.56)和PE (HR 1.82, 95% CI 1.57-2.10)风险，但没有显示动脉血栓栓塞风险差异(HR 1.02, 95% CI 0.95-1.10)。
  

COVID-19相关血栓的预后

COVID-19相关血栓可能的机制

• SARS-CoV-2（严重急性呼吸综合征冠状病毒2型）的感染是由其刺突蛋白与ACE2结合并对其产生抑制介导的，ACE2受体在心血管系统中也广泛表达，ACE2是肾素-血管紧张素系统中经典ACE的负调节因子，导致肾素-血管紧张素系统稳态改变，可能造成了COVID-19的心血管症状加重，该受体在男性中表达水平高于女性，在亚洲人中表达水平高于白种人或非洲人。ACE2和MAPK异常造成的RAAS失调也起到作用，包括氧化应激损伤，内皮功能障碍，血管性血友病因子激活等。

  
  

• 促炎细胞因子（尤其是白介素）/趋化因子释放、内皮功能障碍/损伤增加、潜在的脓毒症诱导的凝血障碍以及彼此间复杂的相互作用；Lim等认为，新冠中免疫性血栓形成是由高炎症反应和内皮病变引发的凝血病变的潜在机制。

  
  

• 血小板异常激活和高反应性：细胞感染和内皮细胞炎症可能促进局部细胞凋亡和强效炎症细胞因子，由于局部和全身细胞因子的产生，血小板被激活并与中性粒细胞相互作用。中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)沉着过程也可能刺激凝血酶产生和纤维蛋白沉积。过多的纤维蛋白沉积和纤维蛋白溶解停止导致血管内血栓形成，最终导致临床血栓栓塞并发症。

  
  

• 补体系统异常：C5a刺激纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)促进血栓形成

  
  

• 其他：凝血过度增强、低纤溶、高凝血酶生成、高纤维蛋白原生成、VEGF、FGF-2或胎盘生长因子(PlGF)失调等相关。

• 发烧、出汗、腹泻等导致的脱水，血液粘度增加。

• 重症患者合并其他感染(如细菌、真菌等)

• 低血压、休克、昏迷或镇静等导致的卧床、肥胖或其他合并症

• 炎症介质的大量释放及激素、免疫球蛋白的应用

• 机械通气、中心静脉置管、手术引起的血管内皮损伤

• 全身炎症反应可能对Vit C、Vit D和Zn的消耗

COVID-19的治疗共识

1. 部分证据可能仅适用于重症：对于出血风险低且有血栓栓塞或器官衰竭风险因素的患者，如D-二聚体升高或氧需求增加，应考虑使用治疗剂量的低分子肝素/ 普通肝素（HEP- COVID trial AND RAPID trial  中D-dimer升高患者群体选择和随机化不佳，且纳入患者大部分在第一次流行期间入院，非omicron患者，症状相对较轻）

2. 但是其他一些研究证据仍然证实：治疗剂量肝素在高D-dimer患者中优于预防剂量概率为97%，在低D-dimer队列中为93%

下表为来自拉丁美洲抗血栓预防和治疗共识(CLAHT)的部分建议：

使用普通肝素、低分子肝素等的推荐预防剂量

（依次：依诺肝素、那曲肝素、达肝素钠、贝米肝素钠、亭扎肝素钠、磺达肝癸钠及普通肝素）

使用普通肝素、低分子肝素等的推荐治疗剂量

（依次：同上）

临床证据

• 在早期大流行中，患者基础状态越差，抗血栓治疗使用与否意义越小。

• 荷兰14家疗养院居民的COVID-19死亡率和抗血栓治疗的使用：

• 患者死亡率达到47.5%，是否抗血栓治疗意义不大。
  

• 秋水仙碱、利伐沙班和阿司匹林联合应用于COVID-19住院患者

• RCT 2020年10月2日至2022年2月10日，11个国家、62个中心，n=2749

• 结论：在因COVID-19住院的患者中，秋水仙碱或利伐沙班和阿司匹林联合使用都不能预防疾病进展或死亡。
  

• Meizlish等在对2785名住院成年COVID-19患者进行了回顾性研究

• 对比了中等剂量抗凝治疗与预防性剂量抗凝治疗的院内死亡率，并分别检查了院内阿司匹林与无抗血小板治疗的院内死亡率。

• 在多变量回归模型中，与未接受抗血小板治疗的患者相比，住院服用阿司匹林与住院死亡的累积发生率显著降低相关(HR 0.522[0.336-0.812])。
  

• START‑COVID 研究

• n=1091

• 在住院期间，769例(70.7%)患者接受了抗血栓药物治疗:包括低分子肝素(绝大多数为依诺肝素)、部分为磺达肝癸钠和普通肝素。

• 1.2%的患者在住院期间发生大出血事件。

• 5.4%患者出现了静脉血栓栓塞（30.5%DVT， 66.1%PE， 3.4%DVT + PE），死亡率为18.3%。

• 在多变量分析中，肝素的使用与≥59岁患者的生存率独立相关。
  

• HOPE COVID- 19国际多中心回顾性研究

• 纳入8168名COVID-19患者。研究人群接受过预防性抗凝治疗（PAC）或PAC联合阿司匹林治疗。

• 其中360名(4.6%)接受了PAC和阿司匹林治疗，2949名(37.6%)接受了PAC治疗

• 接受PAC和阿司匹林联合治疗的患者住院死亡的累积发生率低于单独应用PAC(15% vs 21%，P=0.01)
  

• 既往阿司匹林治疗对老年COVID-19感染患者住院转归的影响分析

• 接受阿司匹林治疗：未接受=41:160

• 结果：PE发生率无显著差异。

• 阿司匹林治疗的老年COVID-19感染患者住院< 30天的全因死亡率高于未接受阿司匹林治疗的COVID-19患者，且D -二聚体水平更高。
  

• Giossi等进行了比较预防和治疗性低分子肝素对COVID-19患者的死亡率的meta分析

• 纳入33项研究(31项观察性研究，2项随机对照研究)，32688例患者。

• 预防和全剂量应用肝素均可降低死亡率(HR 0.63, 95%CI 0.57-0.69 vs HR 0.56, 95% CI 0.47-0.66)。

• 然而，与预防剂量相比，全剂量与大出血风险较高相关(OR 2.01, 95% CI 1.14-3.53)。
  

• Motloch等证实了使用预防性DOAC或双嘧达莫的早期抗血栓出院后治疗可改善住院COVID-19幸存者的长期生存和心血管预后。

• n=1746  2020年4月至12月

• 出院后30天的抗血栓治疗方案：DOAC;n = 1002；双嘧达莫n = 304，对照组n=440。

• DOAC (0.6%， P < 0.001)和双嘧达莫(0.7%，P < 0.001)均降低了全因死亡率(CVM)

• DOCA降低了PE和卒中，双嘧达莫可单纯降低PE。
  

• 地塞米松对COVID-19患者的心血管系统获益。

• n=178 其中113例患者(63.5%)接受地塞米松治疗，中位持续时间10天。

• 地塞米松使D -二聚体峰值水平显著降低(2.16 mg/l vs. 6.14 mg/l, p = 0.002)，肺栓塞率显著降低(4.4 vs. 20.0%， p = 0.001)。
  

监测

• 瑞士苏黎世大学医院 回顾性单中心研究

• 2020年4月6日至5月13日 n=31

• 对凝血酶原时间、凝血酶时间、纤维蛋白原和D -二聚体进行了实验室评估。对于抗血栓预防，给予低分子肝素或普通肝素，2例出现HIT患者接受阿加曲班。

• 平均纤维蛋白原水平显著升高至6.4±SD 1.8g/l，在发病第三周达到峰值，随时间推移无明显下降。

• D-二聚体在发病第四周升高至平均值5.1±4.4mg/l，峰值6.8±5.3mg/l，随后下降。
  

COVID-19感染与血管介入手术、传统药物等

病例报告–ISR