PE是什么导管JACC： 中危肺栓塞Bashir血管内导管药物机械溶栓

Thrombolex公司近日宣布，RESCUE-II研究结果已在《米国心脏病学会杂志：进展》(JACC: Advances) 期刊发表。

RESCUE-Ⅱ研究是一项单中心、前瞻性研究，旨在评估在治疗急性中危肺栓塞(PE)患者时，使用Bashir血管内导管(BEC)进行免术后输注的手术台上(OTT)药物机械溶解(PML)的安全性和可行性。研究招募了9名患者，均使用Bashir血管内导管(BEC)成功接受了低剂量r-tPA（每肺动脉4mg）治疗。

Thrombolex公司报告称，在48小时时，平均右心室/左心室(RV/LV)比值降低了22.3%，并且通过精修改良米勒指数(Refined Modified Miller Index)测量的肺动脉阻塞减少了29.2%。在30天的随访期间，未发生大出血事件、死亡或严重不良事件。

经胸超声心动图显示的急性肺栓塞患者右心室病理生理变化谱
肺血管阻力增加导致右心室(RV)扩张及运动减弱、室间隔移位和左心室(LV)充盈异常。左心输出量减少引发体循环动脉低血压、冠状动脉低灌注及右心室缺血。
（注：LV=左心室；PE=肺栓塞；RV=右心室）

血栓负荷减轻与右心室（RV）扩张改善
患者计算机断层扫描（CT）对比研究显示：

基线期（A-D）：左、右肺动脉（PAs）内血栓（箭头标示）

Bashir血管内导管治疗后（E-H）：血栓减少或消解
右心室扩张在基线期（I）亦于输注后消退（J）。LV指左心室。

Thrombolex公司总裁兼首席执行官Michael Cerminaro表示：

这对我们公司来说是一个重要的里程碑，我们很自豪能为该领域贡献高质量的证据，并始终致力于推进创新疗法。我们要感谢Steve Santarsiero参议员以及宾夕法尼亚联邦(Commonwealth of PA)社区与经济发展部(Department of Community and Economic Development)对这项重要临床研究的资助支持。

费城天普大学医院(Temple University Hospital)的Vlad Lakhter（米国）表示：

RESCUE-II研究展示了令人鼓舞的安全性和可行性，同时强化了这种新型OTT方案的临床价值。这些结果值得在更大规模的多中心试验（如目前正在招募患者的RAPID-PE研究）中进行进一步调查。

Thrombolex公司告知，RESCUE-Ⅱ研究的所有临床事件均由一个独立的数据安全监测委员会(independent data safety monitoring board)裁定，而影像学数据则由一个独立的核心实验室(independent Core laboratory)评估。

JACC 期刊 › JACC: Advances 

术中药物机械溶解术治疗急性中危肺栓塞的安全性和可行性：RESCUE-Ⅱ研究

Vladimir Lakhter, DO⁠ᵃ; Christian Bichard, MD⁠ᵇ; Kenneth Ouriel, MD⁠ᶜ;
Brian Firth, MD⁠ᵈ; Parth Rali, MD⁠ᵉ; Riyaz Bashir, MD⁠ᵃ

机构信息：
ᵃ 米国宾夕法尼亚州费城天普大学医院心血管疾病科
ᵇ 米国宾夕法尼亚州费城天普大学医院内科）
ᶜ 米国纽约州纽约市北美科学联合公司）
ᵈ 米国宾夕法尼亚州新不列颠市Thrombolex公司）
ᵉ 米国宾夕法尼亚州费城天普大学医院胸科医学与外科）

JACC Adv. 2025年6月, 4 (6_Part_1) 101789

中心图示 (Central Illustration)

Riyaz Bashir

最近，一种使用Bashir血管内导管进行导管定向药物机械溶解术（PML）的新方法被开发出来用于治疗急性PE患者。该方法结合了机械性血栓碎裂（在血凝块内形成相当大的腔内通道以恢复血流，并使大表面积的血凝块暴露于外源性重组组织纤溶酶原激活剂（r-tPA）和内源性纤溶酶）以及通过手注射脉冲喷雾将小剂量r-tPA直接注入血栓内部，使其在其中保持活性数小时。尽管使用的r-tPA剂量（每侧肺7 mg）明显小于之前的试验，但关键性的RESCUE试验证明该方法安全有效。

RESCUE试验中使用的治疗方案要求在向每侧受累肺初始团注2 mg r-tPA后再输注r-tPA 5小时。这需要在输注期间入住重症监护病房（ICU）。台架测试表明，当以标准方式输注时，由于r-tPA被吸附到输液袋和静脉输液管上，活性r-tPA的量会减少约50%。因此，我们设计了本试验，通过脉冲喷雾仅向每侧肺给予4 mg r-tPA，双侧PE总剂量为8 mg r-tPA，而关键性RESCUE研究中的总剂量为14 mg。该策略允许在手术台上完成手术，从而无需入住ICU。在本研究中，我们旨在评估通过Bashir血管内导管进行仅团注“术中”r-tPA给药治疗急性中危PE患者的安全性和可行性。

方法 (Methods)
研究设计 (Study design)
RESCUE-II（术中药物机械溶解术治疗急性中危肺栓塞的安全性和可行性）研究是一项研究者发起的、前瞻性、单中心、单臂研究，评估使用Bashir血管内导管进行术中PML治疗急性中危PE患者（无后续r-tPA输注）的可行性。宾夕法尼亚州联邦卫生部（Department of Health of the Commonwealth of Pennsylvania）赞助了该研究。获得了机构审查委员会（IRB）的批准以及每位患者的书面知情同意。

研究人群 (Study population)
该研究旨在招募年龄在18至75岁之间被诊断为急性中危PE的患者。如果患者在对比增强胸部CT血管造影（CTA）上至少1支主肺动脉或叶肺动脉（PA）中存在充盈缺损，右心室（RV）与左心室（LV）直径比值≥0.9，且症状持续时间≤14天，则考虑纳入本研究。本研究的主要排除标准包括：1年内发生脑血管意外或短暂性脑缺血发作；1年内发生头部创伤或其他活动性颅内或椎管内疾病；过去2个月内感染COVID-19；近期（1个月内）或活动性大器官出血；血细胞比容<30%；血小板<100,000/μL；国际标准化比值>1.5；血清肌酐>2 mg/dL；收缩压<90 mm Hg持续>15分钟；以及任何升压药或正性肌力药物支持。完整的纳入和排除标准列表见补充表1。

器械描述和手术技术 (Device description and procedural technique)
与0.035英寸导丝兼容的Bashir血管内导管是一种8F器械，被批准用于将治疗性物质局部输注至脉管系统，包括肺动脉（PA）。Bashir导管先前已有详细描述。该导管可展开的输注篮由6个以螺旋方式排列的镍钛合金增强输注臂组成，每个臂包含8个激光钻孔，用于输送包括r-tPA在内的治疗剂。在血栓内初步展开篮子可快速恢复原生血流并启动内源性溶栓过程。篮子展开后，r-tPA通过组成输注篮的6个微型输注导管给药。在本研究中，r-tPA仅以高压手推团注方式给药，无任何后续输注。

静脉穿刺必须在超声引导下使用微穿刺针，经股静脉或颈内静脉进行。放置短8F鞘管后，进行右心导管术。完成血流动力学评估后，将短鞘管更换为长8F鞘管（股动脉入路通常长70 cm，颈内静脉入路长45 cm）。然后将Bashir导管沿0.035英寸导丝通过长8F鞘管推进，定位使输注篮置于肺动脉（主肺动脉、叶间动脉或前干）的血栓内。到位后，回撤鞘管，并通过回撤手柄上的致动器在透视下展开输注篮。篮子展开后，手推注射稀释的r-tPA（1 mg r-tPA溶于10 mL 0.9%生理盐水）。每次注射r-tPA团注后，将篮子收拢，然后重新展开，随后推注10 mL 0.9%生理盐水。在每支受累肺动脉内重复此序列4次。因此，向每支肺动脉总共输送4 mg r-tPA，输注篮展开和收拢8次。

在对特定肺叶进行治疗之后，将Bashir导管回撤至8F鞘管内，并将0.035英寸导丝操作至对侧肺动脉。一旦导丝在对侧肺动脉内定位，重新推进输注导管，并按照上述相同方案输送4 mg tPA。作者通常先处理右肺动脉，因为将导管从右肺动脉重新定位至左肺动脉比反向操作更容易（图1）。

图 1 (Figure 1)
药物机械导管定向溶栓期间 Bashir 导管定位
Bashir导管有一个可展开的篮，由一个红色致动器控制（A）；篮子展开后，可通过构成展开篮的6个支柱中的每一个进行血管内r-tPA输送（B）。Bashir导管在右肺动脉内沿0.035英寸导丝展开。导管在中远段叶间动脉内展开（C；黄色箭头），然后在主肺动脉和近端叶间肺动脉内展开（D；黄色箭头）。然后将7-F 70 cm鞘管回撤并重新定位至左肺动脉内。Bashir导管在中远段（E；红色箭头）和近中段（F；红色箭头）叶间动脉内展开；每次展开后均通过手注射稀释r-tPA进行高压脉冲喷雾。r-tPA = 重组组织纤溶酶原激活剂。

一旦双侧肺动脉均得到治疗，重新检查肺动脉血氧饱和度和肺动脉压力。此后，撤出Bashir导管和长鞘管，并通过手法压迫止血。在止血后约1小时重新开始使用普通肝素或依诺肝素进行治疗性抗凝。在手术过程中，对于术前使用普通肝素的患者，静脉注射额外的肝素团注以维持活化凝血时间（ACT）高于200秒。对于术前使用依诺肝素维持治疗性抗凝的患者，如果最近一次依诺肝素给药在8小时内，则不再给予术中抗凝。患者通常在术后第二天转换为口服抗凝剂。

有效性和安全性终点 (Efficacy and safety endpoints)
本研究的主要有效性终点是术后48小时时CTA测得的RV/LV比值的变化。主要安全性终点是72小时内的大出血发生率（国际血栓与止血学会[ISTH]标准）。次要终点包括：与基线相比，在r-tPA团注给药完成后48小时内通过对比增强胸部CTA测量的、由精修改良米勒指数（RMMI）定义的肺动脉阻塞变化，由独立核心实验室测量；使用先前描述的核心实验室CTA评估，在术中PML后48小时，节段性肺动脉完全和次全闭塞的减少；从出院至30天随访的全因死亡率；以及至30天随访期间的严重不良事件（AEs）。主要和次要终点的完整列表见补充表2。

一个专门的影像核心实验室使用匿名的基线及治疗后48小时的胸部CT血管造影研究测量RV/LV直径比值和PA阻塞指数的变化。RV/LV直径比值使用重建的四腔心切面进行评估。PA阻塞使用RMMI计算，这是改良Miller评分系统的改进版。

如前所述，RMMI评估右肺10支和左肺10支节段动脉的阻塞程度，并为每支动脉分配评分：0（无阻塞）、0.5（1%-33%阻塞）、1（34%-66%阻塞）、1.5（67%-99%阻塞）或2（完全闭塞）。通过将所有动脉的评分相加计算累积评分。总分范围从0到40（每侧20分）。近端PA分支的评分基于从该近端动脉发出的节段动脉数量计算，前提是每个分支都赋予最高可能分数。这些近端分支包括2支主肺动脉、2支上叶干分支和2支下叶叶间动脉。一个数据和安全监测委员会以及临床事件委员会对所有AE进行裁定。

数据分析 (Data analysis)
使用描述性统计来总结收集的数据。配对t检验用于比较PML前后的连续变量。所有P值均为双侧检验，若<0.05则认为具有显著性（我们的估计未针对多重比较进行调整，应谨慎解释）。数据仅在所有患者入组完成后分析一次。临床裁定委员会裁定临床事件。影像学研究由独立核心实验室NAMSA Inc (Syntactx)以盲法进行评估。研究赞助方未参与本研究的设计、数据分析或解释。PharmaLex Inc进行了统计分析。

结果 (Results)
基线特征 (Baseline characteristics)
在2024年1月至2024年7月期间，共筛选并同意10名患者，其中9名符合条件，在我院入组并接受治疗。所有患者的RV/LV比值均>0.9，并根据欧洲心脏病学会（ESC）指南3符合中危PE标准，所有患者均属于高中危类别，伴有肌钙蛋白或脑钠肽（BNP）水平升高。平均年龄为68.3 ± 11岁，平均体重指数（BMI）为32.3 ± 6.9 kg/m2；55.6%的患者为男性。所有患者均为双侧PE。患者特征的完整列表见表1。

表 1 (Table 1)
基线人口统计学和临床特征 (n = 9)

手术特征 (Procedural characteristics)
在9名入组患者中共放置了9根Bashir导管。在所有9名患者中，均使用单根Bashir导管治疗右肺动脉和左肺动脉。所有患者的总r-tPA剂量均为8 mg；所有患者均向每侧肺给予4 mg r-tPA。所有器械（100%）均成功放置。中位总手术时间为39 ± 13.4分钟（表2）。从插入到撤出Bashir导管的总治疗时间为17 ± 3分钟。两名患者来自ICU，并因床位可用性返回同一单元。如果患者最初从非ICU病床进入导管室，则术后无一例患者需要升级至ICU。

表 2 (Table 2)
手术特征 (n = 9)

有效性结果 (Efficacy outcomes)
PML后48小时，平均RV/LV直径比值从1.66 ± 0.56降至1.27 ± 0.41（P = 0.0001），平均降低0.39 ± 0.31（降低22.3%）（中心图示 A，表3）。平均总PA阻塞（RMMI评分）从23.9 ± 3.3降至16.9 ± 3.7（P = 0.0001），平均降低6.9 ± 3.1（95% CI: 4.6-9.3；降低29.2%）（中心图示 B，表3）。完全或次全闭塞的节段性PA分支百分比从31.1%降至13.9%（P < 0.0001；降低55.4%）。这种减少在近端PA分支（主肺动脉、叶间肺动脉或基底段下叶干）中也观察到，完全或次全闭塞的数量从29.6%降至13.0%（P = 0.0039；降低56.3%）。溶栓效应不仅见于输注篮附近的分支，也见于解剖学上远离r-tPA输注部位的节段分支（表4）。按患者计算，完全或次全闭塞的节段动脉平均数量从基线的6.2 ± 5.8降至48小时的2.8 ± 3.1，降低了59.9%（P = 0.044）。完全或次全闭塞的近端分支平均数量从基线的1.8 ± 1.1降至48小时的0.8 ± 1.1，降低了65.6%（P = 0.0028）。我们还测量了每毫克r-tPA给药后PA阻塞百分比的减少；RMMI评分的减少为每毫克r-tPA降低3.6%（图2A）。

接受术中 PML 治疗患者的 RV/LV 比值和 PA 阻塞减少
药物机械导管定向溶栓后48小时的基于CTA的RV/LV比值从基线1.66降至1.27（降低22.3%）（A）。基于精修改良米勒指数的肺动脉阻塞在治疗后48小时从23.9降至16.9（降低28.9%）（B）。LV = 左心室；RV = 右心室；其他缩写见图1和图2。

表 3 (Table 3)
有效性结果 (n = 9)

表 4 (Table 4)
节段动脉闭塞分析：从基线到PML后完全和次全闭塞节段动脉数量的变化

图 2 (Figure 2)

当代急性 PE 试验中溶栓效率和 PA 阻塞减少的比较
以每毫克r-tPA减少PA阻塞百分比表示的溶栓效率在RESCUE II研究中最高；相比之下，使用单腔输注导管进行CDT观察到的溶栓效率约为RESCUE-II（术中药物机械溶解术治疗急性中危肺栓塞的安全性和可行性）中观察到的三分之一（A）。RESCUE-II研究中使用8 mg r-tPA进行PML后PA阻塞的减少百分比与SEATTLE II和OPTALYSE（一项关于急性中危肺栓塞声脉冲溶栓术最佳持续时间的随机试验：OPTALYSE PE试验）（第4组）试验中使用24 mg r-tPA进行CDT后观察到的结果非常相似。该减少百分比也大约是使用经皮机械取栓术（PMT）的关键性FLARE（一项导管定向机械取栓术治疗中危急性肺栓塞的前瞻性、单臂、多中心试验：FLARE研究）和EXTRACT PE（Indigo抽吸系统治疗肺栓塞：EXTRACT-PE试验结果）试验中观察到的3倍（B）。CDT = 导管定向溶栓术； PA = 肺动脉； PE = 肺栓塞； PML = 药物机械溶解术； 其他缩写同图1。

安全性结果 (Safety outcomes)
根据国际血栓与止血学会（ISTH）标准，在r-tPA给药后72小时内无大出血并发症。至30天随访期结束，无死亡或严重不良事件（AE）。1名患者因穿刺部位静脉渗血出现临床相关非大出血（clinically relevant nonmajor bleeding），仅通过手法压迫成功处理。安全性结果的完整列表见表5。

表 5 (Table 5)
安全性结果 (n = 9)

讨论 (Discussion)
在本研究中，我们评估了使用术中仅团注r-tPA（无术后输注）治疗中危PE患者的可行性和安全性。我们的研究表明，使用Bashir血管内导管通过高压团注脉冲喷雾手推注入肺动脉进行术中r-tPA给药导致：1) 与基线相比，48小时时RV/LV比值显著降低；2) 显著降低了PA阻塞程度以及完全和次全节段性和主肺动脉闭塞的数量；3) 手术在39分钟内于手术台上完成，无任何大出血，且无需术后入住ICU。

我们观察到，在接受术中仅团注r-tPA方案治疗的患者中，48小时时RV/LV比值降低了22.3%（绝对降低0.39）。尽管PML治疗后RV/LV比值为1.27，但我们患者队列的起始RV/LV比值为1.66，高于其他当代试验。尽管如此，RV/LV比值的降低百分比与其他当代PE试验中观察到的降低相比具有优势，包括最近发表的随机对照PEERLESS（大腔机械取栓术与导管定向溶栓术在中危肺栓塞管理中的比较）试验，其中CDT组的RV/LV比值降低了22.9%，而取栓组降低了25.2%。即使PEERLESS试验CDT组的平均r-tPA剂量为16 mg，而RESCUE-II研究中使用的剂量为8 mg，仍观察到了这种效应量。使用一半剂量的r-tPA且无术后输注即可实现RV尺寸的如此降低，这可能代表了急性PE导管治疗领域的重大进步。

在完成仅团注方案48小时后，PA阻塞指数降低了29.2%。这种降低程度与SEATTLE-II（一项超声辅助导管定向低剂量纤溶治疗急性高危和中危肺栓塞的前瞻性、单臂、多中心试验）研究中观察到的相似，17 后者在12小时内使用了24 mg r-tPA，而本研究治疗双侧急性PE仅使用了8 mg。这种降低幅度远大于使用其他当代MT技术（通过独立核心实验室报告此终点）所观察到的结果（图2B）。

术中PML后，近端PA和节段PA水平的完全和次全闭塞均显著减少。在RESCUE试验中采用5小时r-tPA输注方案后也观察到了类似的效应量。尽管r-tPA团注是通过定位于近端位置（主肺动脉和叶间动脉）的Bashir导管给药的，但在双肺的大多数肺动脉节段均观察到了溶栓效果（表4）。这一发现可能归因于非血栓结合的r-tPA再循环以及激活内源性纤溶酶（如尿激酶原）等因素。PML方法对节段动脉中完全和次全闭塞的r-tPA效应可能比使用大腔MT器械的方法更具潜在优势，后者可能无法有效抽吸远端节段动脉中的碎裂血栓。鉴于这些节段动脉供应发生肺泡气体交换的肺泡毛细血管床，肺动脉的持续性远端阻塞可能导致肺静脉血容量减少，这已被证明是晚期死亡率的预测因子，或可能导致慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）的发展。

在仅团注方案中观察到每毫克给药r-tPA的溶栓效率提高了三倍半（图2A）。这可能是因为更多给药的r-tPA可以与肺动脉血栓内的纤维蛋白结合的纤溶酶原相互作用。通过输注篮的反复展开和收拢暴露于r-tPA和内源性尿激酶的腔内表面积远大于不可展开的单腔输注导管通过所产生的表面积。此外，高压脉冲喷雾将稀释的r-tPA注入血栓，使r-tPA分子能够滞留在血栓内并作用数小时，这与半衰期仅为5至6分钟的循环r-tPA不同。这种r-tPA效率的提高是管理急性PE患者的重要进展，因为它可以在不影响疗效的情况下降低出血风险和治疗成本。

完成整个PML手术所需的中位时间为39分钟。Bashir导管的留置时间仅为17分钟，且接受治疗的患者均无需升级护理或ICU观察。术后将患者送回普通病房是CDT治疗的另一个重要里程碑，这对患者的总住院时间和医院资源利用具有重要意义。

本研究中无大出血事件发生。仅有1名患者因穿刺部位渗血出现临床相关非大出血（通过手法压迫成功处理）。这种术中方法的安全性令人鼓舞，因为即使在当代基于导管的取栓或溶栓临床试验中，大出血率仍接近7%。

研究局限性 (Study limitations)
RESCUE-II是一项小型可行性研究，纳入了9名患者。尽管多位独立术者曾报道使用术中高压脉冲喷雾r-tPA（无后续输注或ICU住院）成功治疗急性PE患者，但本研究的目标是利用独立核心实验室严格评估该方法的可行性和安全性。鉴于所有先前发表的CDT试验均使用输注方案，我们希望确保仅团注方法能提供疗效并具有可接受的安全性。我们的研究未发现PML治疗后不久有创PA压力或CO/CI（心输出量/心指数）发生任何统计学显著变化。重要的是，术后血流动力学是在开始给予r-tPA团注后中位17分钟测量的。鉴于血栓结合的r-tPA在初始团注给药后仍将在血栓上持续作用数小时，我们预计血流动力学的改善将在手术完成后持续进行。这一点通过48小时时RV/LV比值和RMMI评分均较基线显著降低得到证明。这项单臂研究的最终局限性是缺乏对照组，如标准CDT输注或单独抗凝治疗。

结论 (Conclusions)
我们的研究表明，使用Bashir导管进行术中PML治疗中危PE患者是可行且安全的。这种高压仅团注方法显著改善了RV/LV比值、PA阻塞，并减少了完全和次全节段动脉闭塞，所有这些效果均通过显著低于传统输注方案的r-tPA剂量实现。我们的方法不仅提高了溶栓效率，还避免了强制性的ICU入住。如果扩展到更大的患者群体，这种新方法可以显著节省成本并更有效地利用医院资源。这些有希望的结果值得在更大的多中心试验（如目前正在米国招募患者的RAPID-PE）中进行进一步研究。

展望 (Perspectives)
患者护理和手术技能能力 (COMPETENCY IN PATIENT CARE AND PROCEDURAL SKILLS): 本研究说明，无术后输注的术中PML是管理急性中危PE患者的一种安全有效的治疗选择。鉴于该手术可以快速进行且不需要术后入住ICU，术中方案可能增加更多患者接受该治疗的机会，并提供更具成本效益的治疗选择。

转化前景 (TRANSLATIONAL OUTLOOK): 这种方法应在更大型的研究中得到进一步评估，例如RAPID-PE（RESCUE高级方案，无ICU住院和无溶栓药物滴注 – 用于肺栓塞治疗：RAPID-PE研究），以及与标准CDT、MT和抗凝治疗的头对头比较。

资金支持和作者披露 (Funding support and author disclosures)
宾夕法尼亚州联邦社区与经济发展部（Department of Community and Economic Development of the Commonwealth of Pennsylvania）赞助了该研究。Lakhter博士已从Terumo、Thrombolex、Neptune Medical和Magneto获得咨询费/酬金。Firth博士是Thrombolex公司的当然首席科学官（ex officio chief scientific officer）和股东。Bashir博士是Bashir血管内导管的共同发明人，并在Thrombolex公司拥有股权。所有其他作者均报告称没有与本文内容相关的需要披露的关系。

缩写和首字母缩略词 (Abbreviations and Acronyms)

补充表1. 研究纳入与排除标准

总体纳入标准

• 自愿并能提供知情同意

• 年龄 ≥18岁且 ≤75岁

• 肺栓塞症状持续时间 ≤14天

• CTA确认至少一支主肺动脉或叶肺动脉存在充盈缺损

• 研究中心判定CTA测得右心室/左心室（RV/LV）直径比值 ≥0.9

• 自愿并能遵守所有研究程序和随访

总体排除标准

• 1年内发生脑血管意外（CVA）或短暂性脑缺血发作（TIA）

• 入组前 ≤1年发生头部创伤、活动性颅内或椎管内疾病

• 入组前1个月内发生大器官活动性出血

• 可能增加出血风险的颅内病变（如肿瘤、动静脉畸形、动脉瘤）

• 出血素质患者

• 血细胞比容 <30%

• 血小板 <100,000/μL

• 当前使用华法林（Coumadin®）且国际标准化比值（INR）>1.5

• 未使用抗凝剂时活化部分凝血活酶时间（aPTT）>50秒

• 入组前 ≤14天接受过大手术

• 血清肌酐 >2.0mg/dL

• 临床医生判定存在灾难性出血高风险

• 肝素诱导性血小板减少症（HIT综合征）病史

• 妊娠

• Bashir导管（BEC）手术前2小时内收缩压（SBP）<90 mmHg持续>15分钟，且静脉补液未缓解

• 使用任何血管升压药支持

• 本次住院期间在治疗机构/转诊机构需主动心肺复苏（CPR）的心脏骤停（包括无脉性电活动、心脏停搏）

• 不可逆神经功能损伤证据

• 预期寿命 <1年

• 入组前3天内使用溶栓剂或糖蛋白IIb/IIIa抑制剂

• 入组前48小时内使用非维生素K口服抗凝药（NOACs），如利伐沙班（Xarelto®）、阿哌沙班（Eliquis®）、达比加群（Pradaxa®）、艾多沙班（Savaysa®）

• 需临时起搏器和/或正性肌力药物支持的严重心动过缓

• 先前已入组本研究

• 研究者判断存在高出血风险的病态肥胖患者

• 体重指数（BMI）>45kg/m²

• 存在抗凝治疗的绝对禁忌证

• 未控制的高血压（入组前2小时药物治疗后SBP>175mmHg和/或DBP>110mmHg）

• 受试者当前参与其他研究

• 任何动脉置管操作

• 当前COVID-19检测阳性；或COVID转阴≤8周；或COVID阳性>8周但仍存在症状；或胸部CT显示当前活动性病毒性肺炎

• 研究者认为受试者不适合参与本研究

补充表2. 主要与次要终点

主要有效性终点

• 手术完成后48小时CT血管造影（CTA）测定的右心室/左心室（RV/LV）比值降低

主要安全性终点

• 72小时内大出血发生率（ISTH标准）*

次要终点

• PML完成后48小时内对比增强胸部CTA测定的精修改良米勒评分（RMMI）定义的肺动脉阻塞变化

• PML后48小时核心实验室CTA评估的节段肺动脉完全/次全闭塞减少

• 出院至30天随访期间的全因死亡率

• 30天随访期间的严重不良事件（SAEs）

• 30天随访期间的不良事件（AEs）

• 30天随访期间的非预期器械不良效应（UADEs）

• 30天随访期间的复发性肺栓塞

• 临床相关非大出血：任何出血体征/症状（如超出临床预期的出血，包括影像学单独发现的出血），不符合ISTH大出血标准但满足以下至少一项：
  a. 需医疗专业人员干预
  b. 导致住院或护理等级提升
  c. 需面对面评估（非电话/电子沟通）

• 技术性手术并发症

• PML后即刻收缩压/平均肺动脉压较基线的变化

• 脉冲式r-tPA输注后心输出量（改良Fick法测定CO）和心指数（CI）较基线的变化

*ISTH对非手术患者大出血的定义：具有症状表现且符合以下任一项：

1. 致命性出血；和/或

2. 关键部位/器官的症状性出血（如颅内、椎管内、眼内、腹膜后、关节内、心包或伴筋膜室综合征的肌内出血）；和/或

3. 出血导致血红蛋白下降≥2.0g/dL（1.24mmol/L）或需输注≥2单位全血/红细胞

综述：

主要内容如下：

• 风险分层与个体化决策的复杂性：使用表格比较不同分层系统，分析中高危患者处理困境和右心功能评估难点。

• 抗凝与溶栓治疗的困境：对比新型与传统抗凝药物，分析溶栓决策中的出血风险平衡和剂量方案争议。

• 介入治疗的技术瓶颈：通过手术数据表格展示机械取栓进展，分析导管定向溶栓优化需求和杂交技术潜力。

• 特殊人群的管理困境：针对肿瘤、围手术期、妊娠期等群体的抗凝选择，结合病例和指南提出个体化方案。

• 多学科协作与资源分配问题：解析PERT团队运行机制，对比城乡医疗资源配置差异，探讨标准化流程建设路径。

急性肺栓塞（PE）的异质性临床表现和动态进展风险构成了治疗决策的首要难题。现行指南依据血流动力学状态、右心室功能及生物标志物将患者分为高危（大面积）、中危（次大面积）和低危三组，然而这种分层在临床实践中面临严峻挑战。2019年ESC指南将伴休克或低血压的患者定义为高危，需紧急溶栓或介入治疗；将血流动力学稳定但存在右心室功能障碍（影像学或生物标志物异常）者定义为中危；而无上述表现者归为低危。然而，这种分层方式存在明显局限：

• 中危患者内部异质性极大：该群体既包含可能自发好转的轻型患者，也包含随时可能恶化的“潜在高危”患者。研究表明，中危患者30天内死亡风险跨度达5%-20%，但现有分层工具难以精准识别高风险亚组。右心室扩大程度（RV/LV比值）、肌钙蛋白水平及合并症负担等因素均影响预后，但缺乏量化整合模型。例如，RV/LV比值>1.4且合并深静脉血栓的患者，其恶化风险是孤立性RV/LV比值>0.9患者的3倍以上。

• 影像学与生物标志物应用的矛盾：ESC指南推荐联合使用超声心动图、CT、B型利钠肽（BNP）和肌钙蛋白评估右心功能，但基层医院常面临设备可及性和判读能力不足的困境。尤其在血流动力学不稳定时，转运患者进行CT检查可能导致猝死，而不检查又可能遗漏致命性PE。

• 动态风险评估的缺失：急性PE患者的病情可在数小时内剧变。院内恶化风险预测工具尚未建立，导致部分初始分型为低危的患者错失最佳干预时机。新加坡注册研究显示，约12%的中危患者在抗凝治疗24-48小时内出现血流动力学失代偿，此时再行补救性介入治疗死亡率增加3倍。

表1：急性肺栓塞风险分层系统的比较与局限

针对急性肺栓塞的风险分层建议算法
PESI： 肺栓塞严重程度指数 (Pulmonary Embolism Severity Index)
RV： 右心室 (right ventricle)
SBP： 收缩压 (systolic blood pressure)

*注：定义为超声心动图评估RV/LV > 0.9、肺动脉收缩压 > 30 mmHg、右心室舒张末期内径 > 30mm、右心室扩张或右心室游离壁运动减弱，或CTPA显示RV/LV > 1.0。
†注：右心室扩张（舒张末期内径 > 30 mm）或RV/LV舒张末期内径 ≥ 1；肺动脉高压 > 30 mmHg；右心室游离壁运动减弱。
‡注：心率/收缩压比值（该值包含在模型中）。
§注：动脉血氧分压/吸入氧浓度比值（PO2/FiO2比值，该值包含在模型中）。
//注：同时存在肌钙蛋白升高、NT-proBNP升高以及RV/LV ≥ 1.0。

2025年《中国急性肺栓塞诊断和治疗指南》虽优化了基于危险分层的评价体系，强调右心功能对预后的预测价值，并细化高危PE的紧急处理流程，但仍未解决中危患者精细化分层问题。因此，临床医师常面临决策困境：对于中危患者，何时升级治疗（如介入或溶栓）？过度治疗将导致出血风险增加，而治疗不足则可能错失救治时机。

抗凝是所有急性PE患者的治疗基石，但药物选择和疗程确定仍存争议。新型口服抗凝剂（NOACs）虽已取代华法林成为一线选择，但在特殊人群中的应用面临挑战：

• 肿瘤合并PE患者：低分子肝素（LMWH）仍是多数指南推荐的首选，但NOACs在胃肠肿瘤患者中的出血风险增加（HR=1.5-2.3），尤其对消化道粘膜完整性受损者。然而，每日注射LMWH显著降低患者生活质量，导致依从性下降。

• 极端体重患者（<50kg或>120kg）：NOACs的药代动力学数据缺乏，血药浓度波动增大抗凝效果不确定性。

• 抗凝时程决策：约40%的PE患者无法明确诱因，这类患者的延长抗凝获益与出血风险平衡成为难题。D-二聚体动态监测和残余血栓评估（如CT或超声）可能指导决策，但缺乏统一标准。

全身溶栓（ST）是高危PE的一线治疗方案，可快速降低肺动脉压力和右心负荷。但其致命性出血风险，尤其颅内出血（ICH）率高达2%-3%，使临床医师面临重大决策压力。核心困境包括：

• 中危患者的溶栓争议：PEITHO试验显示，中危PE患者使用替奈普酶溶栓虽降低血流动力学恶化风险，但严重出血率增至2%，ICH率达6.3%（肝素组仅0.2%）。尤其对>75岁患者，净临床获益可能为负。

• “边缘性”血流动力学状态患者：如收缩压90-100mmHg伴进行性心动过速者，传统分型属中危，但恶化风险高。此时溶栓指征缺乏明确依据。

• 剂量优化难题：标准阿替普酶方案（10mg推注+90mg/2h维持）在体重<65kg人群中的过量风险，以及半剂量方案（50mg/2h）的疗效不确定性并存。部分研究支持半剂量方案用于高出血风险患者，但血栓清除速度和右心减压效果可能不足。

表2：急性肺栓塞溶栓治疗的出血风险管理策略

• 术后PE患者：术后2周内溶栓的大出血风险高达20%-50%，尤其涉及神经系统、眼球或脊柱的手术。但此类患者常因制动和手术创伤成为PE高危人群。机械取栓理论上更安全，但基层医院常缺乏24小时介入团队支持。

• 合并颅内病变者：脑膜瘤患者的溶栓相关ICH风险约2.8%，而转移性黑色素瘤则高达50%。但PE本身也可导致脑梗死（发生率达1%-10%），抗凝时机的把握尤为棘手。

• 心脏骤停复苏后PE：溶栓可能提高自主循环恢复率，但CPR过程中的溶栓增加不可压迫部位出血风险，尤其存在胸肋骨骨折时。英国胸科协会推荐50mg阿替普酶方案，但证据级别有限。

肺栓塞导管定向治疗（CDTh）常规步骤：
A. 入路途径
B. 血管穿刺技术
C. 治疗实施

机械性血栓切除术（MT）作为无需溶栓药物的物理清除手段，为高出血风险患者带来希望。2025年亚洲多中心注册研究（n=270）证实，MT使中危PE患者的住院时间缩短50%（5.5天 vs 11天），30天死亡率显著降低（aOR=0.11），且大出血率仅1.1%。然而，其推广面临多重技术瓶颈：

• 血栓清除效率差异：不同MT设备（旋转式、抽吸式、超声辅助等）的操作原理和适应证不同，缺乏头对头比较数据。例如，Tendvia系统在CLEAR研究中使平均肺动脉收缩压降低7.1mmHg，RV/LV比值降低0.42，而Indigo系统在EXTRACT-PE试验的血流动力学改善率仅为其1/3。

• 远端血栓清除困境：现有MT设备对亚段以下肺动脉的血栓清除效率骤降，而此类血栓是导致慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）的重要基础。OCT引导下的球囊成形术（BPA）虽可用于慢性期治疗，但急性期应用经验有限。

• 血管损伤风险：肺动脉壁薄、顺应性高，机械操作易致血管内膜撕裂甚至穿孔。操作者需在血栓清除力度与血管保护间谨慎权衡，学习曲线陡峭。

CDT通过局部给药降低溶栓剂量（如阿替普酶10mg vs 全身100mg），理论上可平衡疗效与安全性。但实际应用中存在诸多争议：

• 最佳药物剂量与输注时间：SEATTLE-II研究采用24mg/12h方案，而OPTALYSE PE试验证明10mg/2h方案同样有效。但中国人群的理想剂量是否需进一步下调？

• 影像引导精度不足：传统造影对血栓负荷和性质的评估能力有限，而OCT等新型腔内影像技术虽能清晰显示机化栓子的形态及血管结构（如江苏省首例OCT引导BPA术所示），但操作复杂且费用高昂。

• 溶栓后残余血栓处理：约30%患者需二次干预，但缺乏标准化的评估和处理流程。

对于循环崩溃的极危重患者，静脉-动脉体外膜肺氧合（VA-ECMO）可提供过渡性支持。德国研究显示，及时再通治疗（包括ECMO辅助下的介入）使高危PE患者获益。但整合治疗面临挑战：

• ECMO启动时机：延迟启动ECMO（如心脏骤停后）将导致神经功能损伤风险剧增，而过度使用又造成资源浪费。

• 抗凝管理矛盾：ECMO需充分抗凝，而合并活动性出血（如颅内、腹膜后）者需权衡抗凝强度。

• 多模态监测需求：需同步监测右心功能（超声）、氧合（血气）和出血征象（床旁超声、D-二聚体），对团队协作要求极高。

肿瘤患者的高凝状态与出血风险并存，治疗矛盾突出：

• 抗凝药物选择：胃肠肿瘤患者使用NOACs的消化道出血风险增加，而LMWH注射的长期耐受性差。

• 血栓负荷与预期寿命的权衡：终末期肿瘤患者的积极介入治疗可能不改善总体预后，但部分瘤种（如乳腺癌、前列腺癌）患者生存期长，需积极干预预防CTEPH。

• 化疗与抗凝的相互作用：抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）显著增加出血风险，需暂停抗凝或调整方案。

术后PE的溶栓禁忌与血栓清除迫切性形成尖锐冲突：

• 神经外科/脊柱术后：溶栓绝对禁忌时间窗尚无共识，机械取栓成为首选，但患者常因术后体位限制难以耐受手术。

• 骨科大手术后：关节置换术后2周内溶栓的关节血肿风险高达30%，可能需急诊清创。

• 妊娠期PE：胎儿安全考量限制影像学检查（如CTPA），而分娩前后出血风险动态变化。推荐椎管内麻醉前24h停用预防剂量LMWH，但治疗剂量停用时机更复杂。

约50%的急性PE幸存者可能发展为CTEPH或post-PE综合征，但缺乏有效的预防策略：

• 无症状残余血栓的干预指征：心脏移植术后患者即使无症状，其PE风险仍为普通人群6倍，但常规筛查的效价比低。

• 慢性期干预的时机：肺动脉内膜剥脱术（PEA）是CTEPH的根治手段，但手术死亡率仍达5.4%-20%。BPA虽微创，但需多次手术且费用高昂。

表3：特殊人群急性肺栓塞管理的核心策略与证据缺口

PERT模式整合心脏科、影像科、重症医学、血液科及血管外科资源，为复杂PE患者提供快速决策支持。然而其运行面临挑战：

• 启动标准不统一：过度启动导致资源浪费，启动不足则错失救治时机。

• 地域覆盖不均：PERT目前集中于三级医院，基层患者难以获益。中国《急性肺栓塞诊断和治疗指南2025》虽强调多学科团队协作的重要性，但未解决基层推广难题。

• 决策冲突：不同专科对风险认知存在差异（如心外科高估手术风险，而介入科低估出血风险），需标准化沟通流程。

介入技术的设备依赖和人员培训需求造成全球范围的治疗差异：

• 机械取栓设备的可及性：亚洲注册研究显示，MT组29.8%患者存在系统性溶栓禁忌，其及时获得介入治疗显著降低死亡率。但多数基层医院缺乏专用设备和训练有素的介入团队。

• ECMO支持的地域差异：VA-ECMO对极危重PE患者至关重要，但县级医院普及率<10%，转运过程中的死亡率高达40%。

• 长期随访体系缺失：急性PE后6个月的右心功能、生活质量和D-二聚体监测体系未建立，导致CTEPH诊断延迟。

• 人工智能辅助决策：整合临床、影像组学和生物标志物数据，构建动态预测模型。

• 右心应变量化评估：三维超声和心脏MRI的应变分析可能早期识别右心失代偿风险。

• 分子分型探索：基于凝血、炎症和纤溶标志物（如P-selectin、microparticle）对PE进行分子分型，指导个体化抗栓。

• 腔内影像引导的精准治疗：OCT或IVUS指导的血栓性质和血管壁评估可优化器械选择（如旋切、抽吸或药物涂层球囊）。

• 机器人辅助远程手术：解决基层医院技术力量不足问题，但需突破血管导航精度瓶颈。

• 生物可降解取栓装置：降低血管损伤风险，尤其适用于远端肺动脉。

• 区域性PE救治中心认证：明确各级医院在PE救治链中的定位和转诊路径。

• 标准化操作流程（SOP）共享：如中大医院肺血管病团队通过标准化OCT引导BPA流程，成功治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者。

• 远程PERT会诊平台：实现基层医院与中心专家的实时决策互动。

急性肺栓塞的治疗困局源于疾病异质性、技术局限性和医疗资源不均衡的复杂交互。破局之道在于：

1. 风险分层精细化：借助AI和新型生物标志物实现动态预后评估

2. 治疗策略多元化：发展“无出血”介入技术，平衡局部治疗与全身影响

3. 资源整合系统化：通过PERT模式和区域性救治网络弥合技术鸿沟

随着CATCH-PE II（NCT06672081）、PERSEVERE（NCT06588634）等随机试验的推进，未来十年或见证基于循证医学的个体化PE治疗范式的建立。然而，将高级治疗普及至资源匮乏地区，仍是全球血管外科界面临的长期挑战。

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