红斑狼疮是一种慢性且易反复发作的自身免疫性结缔组织疾病，除了对患者皮肤造成损害之外，还会累及患者的多种内脏器官和结缔组织。据美国狼疮基金会的统计数据显示，截至目前美国已有超 150 万人患有该疾病，而在全球范围至少有超 500 万名患者。
红斑狼疮可分为系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮以及深部红斑狼疮等类型。其中，系统性红斑狼疮（SLE）最为常见，约占所有患者的 70% 左右，同时也是红斑狼疮中最为严重的类型，临床表现包括疼痛、皮疹、疲劳、发热、关节肿胀等一系列症状，容易复发病变损伤各种器官，超一半的 SLE 患者会出现永久性器官损伤，因此 SLE 还有“不死癌症”之称。
针对系统性红斑狼疮，传统的治疗手段主要是使用免疫抑制剂、糖皮质激素以及抗疟药物等，但绝大多数都难以治愈且对患者造成很大伤害，目前仍然缺乏有效的根治手段。除此之外，系统性红斑狼疮的发病机制也尚不明确，医学界一些观点认为该疾病与家族遗传和环境诱因有关。
近日，由澳大利亚国立大学、西班牙马德里自治大学和弗朗西斯·克里克研究所等院校机构组成的联合团队，发现系统性红斑狼疮是由于一个名为 TLR7 的基因突变所导致的，并揭示出阻断 TLR7 通路将会是一种有效的治疗手段，为系统性红斑狼疮的治疗和治愈提供了全新的思路。
（来源：Nature）
目前，这项研究以“”（TLR7 功能获得性遗传变异导致人类狼疮）为题在线发表于 Nature 上。
“寻找有效的系统性红斑狼疮治疗方法是一个巨大的挑战，现阶段使用的免疫抑制剂可能会产生严重副作用，导致患者更容易受到感染。”该论文的通讯作者、弗朗西斯·克里克研究所高级组长 博士说道，“这是首次发现 TLR7 突变会导致狼疮，我们的这项研究为该疾病的产生机制提供了明确的证据。”
▲图 | 弗朗西斯·克里克研究所 Carola Vinuesa（来源：Francis Crick Institute）
1992 年， 毕业于西班牙马德里自治大学并获得医学博士学位。2000 年，她在英国伯明翰大学获得免疫学博士学位，随后进入澳大利亚国立大学从事博士后工作，并于 2010 年被任命为该大学的免疫学教授。2015 年，她被选为澳大利亚科学院院士，2020 年，被选为澳大利亚健康与医学科学院院士。目前， 还是上海交通大学医学院附属仁济医院中澳个体化免疫学研究中心（CACPI）联合主任。
研究：证实基因突变是狼疮产生机制
这项研究的试验者是一名来自西班牙的系统性红斑狼疮患者，她在 7 岁时被诊断出患有该疾病。然而， 团队发现，她的父母和兄弟姐妹却没有患狼疮，这也就意味着，狼疮并非都是由家族遗传引起的，肯定还存在着其他致病因素。
随后，研究团队对患者的 DNA 进行了全基因组测序，他们在澳大利亚国立大学个性化免疫学中心进行遗传分析时发现，患者 TLR7 基因中出现了一个名为 Y264H 的位点突变。
▲图 | 具有系统性自身免疫和配体结合模型的患者和小鼠中的 TLR7 变体（来源：Nature）
在正常情况下，人体 TLR7 基因可以帮助人体抵御入侵的病毒，携带 TLR7 的细胞发现 RNA 病毒入侵后会产生干扰素来阻止病毒繁殖。但是，当出现基因突变导致过度激活免疫细胞时，这些免疫细胞会错误地认为它们正在遭受病毒攻击，进而释放过量的干扰素，开始“无差别”地攻击自身的正常细胞和组织。
“我们在患者体内发现了一个看起来非常可疑的基因突变，即 TLR7 基因突变，因为它只存在于患者体内，而她的父母的身体中却没有。” 表示，“尽管先前曾有报道称 TLR7 基因可能在狼疮患者中被过度激活，但是之前的研究尚未证实该基因与狼疮产生之间的关联。”她补充说。
于是， 团队便假设：TLR7 基因的 Y264H 位点突变导致了系统性红斑狼疮的产生。
为了验证这一假设，他们使用 CRISPR 基因编辑技术将该基因突变信息引入健康小鼠体内，结果小鼠也患上了系统性红斑狼疮并表现出了病症，试验表明他们的假设是对的，TLR7 基因突变会引发系统性红斑狼疮。
▲图 | 小鼠出现狼疮症状并导致器官损伤（来源：Nature）
团队通过更深入地细胞研究发现，突变导致 TLR7 蛋白更容易与一种叫做鸟苷的核酸成分结合并变得更加活跃，进而增强了免疫细胞的敏感性，使其更有可能错误地将健康组织识别为入侵物并对其发起攻击。
研究人员还发现，除了淋巴器官中表达 B 细胞外，TLR7 信号异常也增加了 B 细胞存活率。为了验证 B 细胞存活是由于增强的 TLR7 信号传导所致，研究人员将 TLR7 突变小鼠与缺乏 MyD88（一种 TLR7 下游的衔接蛋白）的小鼠杂交，其后代并未出现自身免疫、异常 B 细胞存活以及所有细胞和血清学表型，进一步证实了 TLR7 突变在系统性红斑狼疮的致病作用。
产业：正与制药公司合作开发新疗法
数十年来，全球层面针对系统性红斑狼疮的治疗药物堪称“匮乏”。
2011 年，FDA 批准了（GSK）开发的 Benlysta 抗体药物用于治疗活动性狼疮性肾炎（LN）成人患者。Benlysta 是 FDA 批准的首款治疗狼疮性肾炎（LN）的药物，也可以算作是数十年来首个获批的治疗系统性红斑狼疮的新药。
去年 8 月，FDA 批准了（AstraZeneca）开发的 Saphnelo 抗体药物，用于治疗中度至重度系统性红斑狼疮成人患者，这是近十年来系统性红斑狼疮患者迎来的第二款药物。
据了解，阿斯利康开发的 Saphnelo 是一款靶向 I 型干扰素受体的抗体，它可与 I 型干扰素受体的亚基 1 相结合，进而拮抗所有与 I 型干扰素（包括 IFN-α、IFN-β、IFN-ω）相关活动。
▲图 | 阿斯利康开发的 Saphnelo 抗体药物（来源：官网）
先前的研究表明，I 型干扰素是一种参与炎症反应的细胞因子，其在狼疮的病理生理学中起到关键作用。约有 70% 的系统性红斑狼疮患者都存在 I 型干扰素高表达特征，并且 I 型干扰素水平越高，患者病症的严重程度越严重。
此次最新的研究表明，人体 TLR7 基因发生突变或者过于活跃会引发免疫系统攻击人体自身的组织。“虽然可能只有少数狼疮患者存在 TLR7 基因突变，但是我们确实发现了许多患者都有 TLR7 通路过度活跃的迹象。我们通过研究确认了该基因突变和狼疮之间的因果关系，接下来我们可以开始寻找更有效的、针对性的治疗方案。”这项研究的参与者、中澳个体化免疫学中心（CACPI）联合主任教授说。
对于这项研究， 指出，“在患者中的发现使我们证明了 TLR7 基因突变是导致狼疮的关键因素。其他患者可能没有这样罕见的基因突变，但由于其他原因可能仍然可能会出现 TLR7 基因过度活跃的现象，有可能是因为下游基因发生了突变，也有可能是由于环境刺激，如病毒感染等。”
基于此， 团队认为，通过药物靶向受体或下游信号阻断 TLR7 通路将会是一种有效的治疗方法。虽然在这项研究中 TLR7 基因突变是在比较严重的系统性红斑狼疮患者中发现的 ，但她认为这一发现很可能有助于改变针对更广泛类型狼疮的治疗，为今后自身免疫研究提供创新性策略，同时也为针对相关通路的个体化治疗提供新思路。
“还有其他系统性的自身免疫疾病，如类风湿性关节炎和皮肌炎，它们与狼疮同属于一个较大的疾病类型，TLR7 基因也可能在这些疾病中起作用。” 说。
对此，这项研究的参与者、西班牙马德里自治大学的 Carmen de Lucas Collantes 博士也表达了类似的观点，TLR7 基因也可能在其他自身免疫性疾病中发挥着重要作用。目前，他正在弗朗西斯·克里克研究所建立一个新实验室，打算继续深入研究 TLR7 基因突变下游发生的致病机制。
（来源：Pixabay）
目前， 团队正在与制药公司合作，以便探索开发或重新利用现有的靶向 TLR7 基因的疗法来治疗系统性红斑狼疮，他们希望靶向该基因也可能给患有相关疾病的患者带来益处。
系统性红斑狼疮多发于女性，发病率是男性的 9 倍之多。基于此次的最新发现，由于TLR7 基因位于 X 染色体上，女性有该基因的两个拷贝，而男性只有一个，这意味着该基因发生突变的女性可以有两个有效的TLR7基因拷贝。这项研究也侧面揭示了为什么系统性红斑狼疮患者女性远多于男性的主要原因。
参考资料：
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https://www.crick.ac.uk/news/2022-04-27_scientists-find-a-genetic-cause-of-lupus
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