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作者：丁欣，王小亭
单位：北京协和医院 重症医学科
通信作者：王小亭
基金项目：中央高水平医院临床科研专项（2022-PUMCH-B-115）
文章来源：协和医学杂志, 2024,15(3):506-512.
医院感染的预防是重症医学科的重要工作之一。重症医学科患者普遍具有病情危重、免疫力低下等特点，同时接受多种有创治疗和监护措施，使其生理屏障遭到破坏，加之抗生素的大量应用，其医院感染的发生风险明显高于普通病房。研究显示，20% 的医院感染发生在重症医学科，已成为威胁患者生命安全、增加患者及社会医疗负担的重要因素[1]。
重症医学科最常见的医院感染是与支持设备相关的感染，包括呼吸机相关性肺炎（VAP）、导管相关血流感染（CRBSI）以及导管相关尿路感染(CAUTI)。近年来研究发现，以脓毒症为代表的重症疾病对重症医学科患者的免疫功能亦产生影响[2]，曲霉菌、巨细胞病毒（CMV）等机会性病原菌感染的发生率也逐渐增加。
医院感染控制策略的重点在于预防，对于所有重症医学科患者，均应制订常规感染控制方案，如保持良好的手卫生、每日使用氯己定擦浴；对于存在耐药菌感染或定植的患者，应制订接触性防护措施，定期开展耐药菌监测，加强环境管理等。
针对最常见的VAP、CRBSI和CAUTI，集束化预防措施已广泛应用于临床，如预防VAP的集束化预防方案，包括尽量避免插管和预防再次插管、通过调整镇静方案以尽量减少镇静、每日评估患者能否脱机、维持和改善体能状况、床头抬高30°～45°、加强口腔护理以及仅在明显污染或出现故障时更换呼吸机管路等[3]。研究显示，有效实施质量控制措施可使重症医学科的医院感染状况得到持续改善[4]。
在医院感染预防措施中，抗生素药物管理是重要环节之一。作为重症医学科治疗感染的重要手段，抗生素使用不当可能带来深远的不良影响，包括微生物的耐药性逐渐增加、选择出难辨梭状芽孢杆菌及出现抗生素不良反应等[5]。一般来说，对于疑似或确诊感染的患者，最佳治疗方案是积极留取感染的病原学证据，在获得最终微生物学数据前积极启动经验性抗生素治疗，然后再根据微生物学数据和临床结果调整抗生素治疗方案[6]。
在某些特殊临床场景下，抗生素药物的合理应用可显著降低感染发生率，有效预防医院感染的发生。手术部位感染（SSI）是手术患者最常见且负担最重的医院感染，发生率高达2%～5%，抗生素预防是降低其发病率的重要手段之一[7-8]。
对于造血干细胞移植和实体肿瘤患者，开展侵袭性曲霉病（IA）和CMV感染的药物预防治疗已被写入权威指南[9-11]。由此可见，医院感染的药物预防对象是感染发病率高、后果严重的人群。
对于重症医学科患者而言，普遍使用药物预防感染显然是不恰当的，但预防性使用抗生素是否可为特定人群的特定感染带来获益，尚未得到广泛共识。
在细菌感染方面，大量研究已对重症医学科的VAP药物预防进行了有意义的探索，而随着对重症患者免疫功能抑制认识的不断深入，其是否需进行IA和CMV感染的预防治疗已成为临床亟待解答的问题。本文以VAP、IA和CMV感染为例，分别探讨药物预防治疗在重症医学科患者细菌、真菌和病毒感染方面的研究进展。
呼吸机相关性肺炎
VAP是重症医学科患者最普遍、后果最严重的医院感染。研究表明，我国VAP的发病率为5.03例/千呼吸机使用日[4,12]，住院死亡率达11.1%[12]。此外，VAP还可导致机械通气时间和住院时间延长，以及医疗费用增加[13-15]。根据肺炎出现的时间，通常把机械通气4 d内出现的VAP称为早发性VAP（EO-VAP），而4 d后出现的VAP称为晚发性VAP。
通常认为，VAP患者感染主要是微量误吸定植于口咽部（甚至胃肠道）的微生物所导致。尽管气管内导管对患者具有一定的保护作用，但其可促使口咽部分泌物和细菌吸入肺部，从而导致肺炎。呼吸机管路、加湿装置、气管插管和气管切开管在常规护理过程中均可能被污染而使患者直接接触大量微生物。此外，疾病、药物或肠内营养引起的胃内pH值改变也可使胃和上消化道的菌群平衡状态遭到破坏。
研究显示，昏迷重症患者主要以EO-VAP为主，通常在患者入院前3 d达到峰值。其中，创伤性颅脑损伤和蛛网膜下腔出血患者的发生率分别高达60%[16]和48%[17]。集束化预防措施对于EO-VAP的预防效果不及晚发性VAP有效[18]，相关研究正在探索对此类人群进行药物预防治疗的可能性。一项纳入3项临床研究共267例昏迷重症患者的荟萃分析显示，全身使用抗生素可降低EO-VAP的发生率及重症医学科住院时间，但死亡率和机械通气时间未改善[19]。由于证据等级不足，昏迷人群是否应全身使用抗生素预防EO-VAP仍需进一步研究证实。
出于对全身应用抗生素导致不良后果的担忧，应用吸入性抗生素预防VAP成为近年来研究的热点。总体而言，VAP在通气7 d后发生率达到高峰，因此早期干预可能阻止感染的发生。相关研究分别评估了雾化吸入多粘菌素、头孢他啶和庆大霉素的效果，通过吸入抗生素以减少支气管内的细菌负荷，从而降低VAP的发生风险。一项纳入1000余例机械通气患者的荟萃分析显示，与安慰剂相比，吸入性抗生素治疗减少了VAP的发生率，雾化妥布霉素可能是预防VAP发生的最有效方案[20]。近期，一项纳入850例患者的双盲随机临床研究显示，雾化吸入阿米卡星与28 d内VAP发生率显著降低相关(15%比22%，P=0.004)，且两组患者机械通气相关并发症无显著差异[21]。
综上所述，针对VAP的药物预防治疗是集束化管理策略的有益补充，出于对广泛使用抗生素带来不良影响的担忧，临床在应用药物预防治疗时需充分考虑VAP的类型、目标人群、用药种类及用药方式。
侵袭性曲霉病
IA是对患者生命威胁最大的一种机会性感染，死亡率高。烟曲霉是最常见的致病菌，占发病率的70%～80%，黄曲霉、黑曲霉和土曲霉的发病率也不断增加[22]。传统观念认为，IA主要发生于免疫功能低下的患者，如器官移植、血液系统恶性肿瘤以及接受化疗或免疫抑制治疗的患者。但近年来研究发现，对于非中性粒细胞缺乏的重症患者，其IA的发生率也呈明显增长趋势。美国的一项回顾性调查研究显示，重症医学科患者的IA以侵袭性肺曲霉病（IPA）为主，发生率为6.4%，住院死亡率可达46%，平均住院时间为26.9 d，平均总住院费用为76 235美元[23-26]。
重症医学科患者发生IA的高危因素包括使用大剂量皮质类固醇激素、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肝功能不全、营养不良、烧伤和糖尿病等[27]。因脓毒症或急性呼吸窘迫综合征而入住重症医学科的患者更易发生IA，表明脓毒症可能是IA的直接危险因素[28]。
值得注意的是，近年来重症病毒性肺炎患者继发IA的比例明显增加，且对患者的预后造成了严重影响[29-31]。与流感和COVID-19相关的肺曲霉病分别称为流感相关肺曲霉病（IAPA）和COVID-19相关肺曲霉病（CAPA）。IAPA通常在流感发病的前5 d出现[32]，其发生机制可能与流感导致上皮细胞损伤有关，流感和/或炎症反应导致肺部对真菌的宿主反应缺陷，从而对曲霉病更易感。大多数CAPA患者在入住重症医学科后第4～11天发病[33]，其发病机制与IAPA不同，可能涉及曲霉菌的呼吸道定植、组织侵袭和血管侵袭全过程[34]。与IAPA相比，CAPA的血管侵犯相对较少。
研究显示，在急性髓系白血病或骨髓异常增生综合征接受化疗的患者及重度移植物抗宿主病的造血干细胞移植患者中，泊沙康唑可有效降低IA的发生率[35-36]。对于合并COPD、急性肝衰竭、烧伤、营养不良、糖皮质激素治疗的重症医学科患者，若确定患者为IA高危人群，需考虑药物预防治疗[37]。
鉴于重症医学科患者的异质性，目前其侵袭性曲霉菌感染的药物预防治疗研究主要集中于IAPA和CAPA领域。一项随机、开放标签的概念验证试验观察了静脉应用泊沙康唑7 d对于因流感导致呼吸衰竭而入住重症医学科患者的治疗效果，尽管未得出泊沙康唑作为预防治疗药物的明确结论，但研究发现患者入院时的IAPA发病率远高于预期（71%），提示此类患者入住重症医学科后需立即开展真菌感染的评估和鉴别诊断，并尽快开始IAPA的预防治疗[38]。
针对CAPA预防侵袭性曲霉菌感染的研究相对较多，应用药物多为静脉泊沙康唑和雾化两性霉素B脂质体。一项纳入132例患者的前瞻性研究显示，相较于对照组，静脉应用泊沙康唑可显著降低干预组CAPA的发生率（ 1.4%比17.5%），但两组间生存率无显著差异[39]。雾化吸入两性霉素B脂质体预防CAPA的回顾性研究显示，接受药物预防治疗的患者CAPA发生率较低[34,40]。
尽管指南建议对传统IA高危人群进行抗真菌药物预防治疗，但必须认识到，面临IA感染风险的重症患者比例逐渐增加，且对于重症患者IA的认知和诊断也在不断更新，目前的指南推荐意见可能不适用于不断变化的临床新情况。COVID-19大流行数据表明，对于接受皮质类固醇激素治疗、具有COPD病史的高危COVID-19患者，抗真菌药物预防治疗可能为一种选择[27]。对于重症COVID-19患者，尤其同时合并其他危险因素的患者，国内专家共识建议进行预防性抗曲霉治疗[41]。
在药物选择方面，目前尚无针对重症医学科患者的具体建议，根据指南建议（针对其他人群），首选泊沙康唑[37]。在更广泛的人群中开展预防性抗曲霉治疗，必须权衡获益与耐药增加的风险，因为对唑类耐药的曲霉所导致的高死亡率可能带来灾难性后果。因此，在考虑对重症医学科患者进行抗真菌药物预防治疗之前，应根据当地的真菌感染发病率、宿主的危险因素、既往真菌感染/定植病史进行认真评估。
巨细胞病毒再激活
在世界范围内，CMV感染非常普遍，且与社会的经济发展水平关系密切[42]。在发达国家，成年人群的CMV血清阳性率约为40%～50%，而在某些发展中国家高达95%[43]。原发性感染后，CMV通常发展为终身潜伏。在免疫功能正常的宿主中，T细胞负责控制CMV病毒复制，然而当CMV特异性CD4+和CD8+淋巴细胞缺乏时，CMV则重新激活，引发感染。
传统的免疫抑制人群，如血液系统恶性肿瘤、骨髓移植及实体器官移植患者，其CMV再激活的比例较高[44]。一项荟萃分析显示，重症患者CMV的再激活率高达17%[45]。脓毒症是重症患者CMV再激活的独立危险因素[44]，严重脓毒症患者的CMV再激活率可达41%～45%[46-47]。重症患者的CMV再激活与严重的临床后果及医疗负担相关，可能导致重症医学科死亡率、总死亡率、机械通气时间、医院感染发生率、肾脏替代治疗比例以及重症医学科住院时间增加[45,48]。
目前，对于CMV再激活与较差的临床预后之间潜在的因果关系存在三种理论假设。首先，CMV可直接或间接导致肺损伤。肺部CMV再激活可通过病毒的直接毒性，或通过改变基质金属蛋白酶和金属蛋白酶抑制剂的表达平衡使得肺损伤进一步放大。其次，CMV不仅通过刺激肺部特异性炎性反应导致肺损伤，还可引起全身细胞因子反应失调，导致多种细胞因子水平升高[49]。最后，CMV可通过表达病毒编码的免疫抑制因子白细胞介素（IL）-10，调节人白细胞抗原的表达及改变记忆性T细胞亚群，导致患者处于免疫抑制状态，从而增加二次打击的发生风险[50]。
在造血干细胞移植受者以及实体器官移植患者中，对于CMV再激活风险高的患者，多部指南均建议应用抗病毒药物进行预防性治疗[9,10,51]，以降低CMV感染的发生率，改善患者预后。对于非免疫抑制的患者，多项研究表明CMV的再激活率极高，且可造成严重的临床后果，理论上应用抗病毒药物抑制CMV再激活可改善重症患者的预后[52]。
多项研究已对重症患者CMV再激活的药物预防效果进行了探索。
一项Ⅱ期随机对照临床试验纳入了160例因脓毒症或创伤而导致病情危重的CMV血清学阳性患者，干预组接受5 d静脉更昔洛韦预防性治疗后，再接受静脉更昔洛韦或口服缬更昔洛韦，对照组则接受安慰剂治疗，结果显示干预组CMV再激活的发生率显著下降(12%比39%)，且无呼吸机使用天数更长；然而，两组的主要结局指标（IL-6水平）并无差异，且继发性菌血症或真菌血症的发生率、重症医学科住院时长及死亡率也无差异[53]。
另一项单中心随机对照研究纳入了124例免疫功能正常且CMV血清学阳性的重症医学科患者，结果显示预防性抗病毒治疗可减少重症患者的CMV再激活，但对临床结局指标无影响[54]。
由此可见，抗病毒药物可降低重症患者CMV再激活的发生率，但并未转化为临床结局获益。
一方面，尽管CMV再激活率与重症患者的临床结局之间存在相关性，但二者之间是否存在因果联系尚不明确。重症患者CMV再激活可能仅是T细胞整体抑制的一个生物标志物，而非疾病进展的病因，因此预防CMV再激活并不能改变导致病情恶化的内在机制，如创伤、脓毒症等。
另一方面，目前常用的预防治疗药物多为更昔洛韦或缬更昔洛韦，这两种药物均为竞争性DNA聚合酶抑制剂，可出现明显的骨髓抑制等副作用。来特莫韦作为一种新型抗CMV药物，其白细胞或中性粒细胞减少的发生率明显降低，被推荐用于预防接受异基因造血干细胞移植的CMV血清学阳性患者，其在重症医学科患者中的预防治疗作用仍需进一步研究证实。
小结与展望
重症医学科医院感染是威胁患者生命、加重医疗负担的严重问题，除最常见的CRBSI、VAP和CAUTI外，其他病原体感染也值得关注。感染最有效的干预措施是预防，以集束化管理策略为代表的干预措施在临床广泛应用，而对于药物预防，因担心其可能带来多重耐药菌感染风险而忽视了其积极作用。理想的预防性抗生素治疗可降低感染的发生率，防止相关并发症的出现，减少住院时间和医疗花费，对患者及医院微生物群落产生的不良影响较小[55]。
目前，大量研究已证实，在重症患者中预防性应用药物可降低某些特定感染的发病率，然而具体实施过程中仍存在诸多问题有待研究进一步证实：如何确定需药物预防感染的人群；如何确定既定感染潜在病原菌的药物类型及预防疗程；如何在药物预防过程中进行多重耐药菌监测等。更重要的是，感染的药物预防措施需在抗生素监管项目实施的前提下开展，毕竟药物预防的目的是降低感染发生，从整体上减少抗生素的使用量，而非为滥用抗生素寻找借口。
（本文编辑：李玉乐）
参考文献
作者贡献
丁欣负责论文撰写与修订；王小亭负责论文构思和内容审核。
第一作者
北京协和医院
丁欣
重症医学科副主任医师。中国重症超声研究组秘书长，北京重症超声研究会监事长兼副秘书长，中国医学救援协会重症医学分会体外生命支持学组委员，国家援鄂医疗队队员，WINFOCUS重症超声国际培训师，CCUSG 重症超声资深培训师。发表多篇SCI及核心论文。作为主编助理参与了《重症超声》《超声血流动力学监测》《重症右心功能管理共识》的编写工作。主持翻译了国内老年重症领域第一本著作《老年重症医学原则》。
擅长 : 重症超声与血流动力学治疗，老年重症患者的管理。
通信作者
北京协和医院
王小亭
重症医学科主任医师，教授，重症医学博士，博士生/临床博士后导师。匹兹堡大学医学中心重症医学部访问学者。北京重症超声研究会会长，重症超声研究组(CCUSG)常务组长， 中国医疗保健国际交流促进会重症医学分会副主任委员，中国老年学会老年重症分会副会长，国家卫健委重症医学专业重症超声质控小组组长，中国医师协会心脏重症专业委员会全国常委、血流动力学学组组长，中国研究型医院学会互联网医院分会重症研究组组长，北京中西医结合学会重症医学分会副主任委员。与团队发布重症血流动力学和重症超声共识10余部，最早主编出版国内《重症超声》《超声血流动力学监测》《ECMO重症超声可视化管理》。译作《老年重症医学原则》《重症超声学》。
编辑 丨刘洋 赵娜
审校 丨李娜 李玉乐
监制 丨彭斌
2010年创刊，国家卫生健康委主管、中国医学科学院北京协和医院主办的综合性医学期刊，已被评为“中国科技核心期刊”“中国科学引文数据库(CSCD)来源期刊”和“中文核心期刊要目总览（北大中文核心）期刊”，被 Scopus 和 DOAJ 数据库收录。
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