鼻用药物制剂药动学试验的关键环节探讨
来源
《中国新药与临床杂志》2023年
作者
王泽娟，陈刚，刘晓娜，王进
航天中心医院药物Ⅰ期临床试验研究室
摘要
鼻用药物制剂因在剂型、装置及作用部位等方面有其特殊性，在药动学研究的检测和实施中均具有挑战性。为保证鼻吸入剂临床试验给药剂量和检测样本浓度的准确性，本文主要探讨给药前准备，给药过程控制，给药后的观察和处理，标本的采集、离心、分离和储存等关键环节，保证实施过程的质量，确保给药剂量的一致标准化和防止因污染造成的检测数据偏倚。
关键词
给药系统；投药，鼻内；药动学；质量控制
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正文
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鼻用药物制剂(orally inhaled and nasal drug products, OINDPs)，是指在鼻腔内使用，经鼻黏膜吸收而发挥局部或全身作用的制剂[1]。临床常用的鼻用药物制剂包括鼻吸入用气雾剂、鼻吸入用喷雾剂、鼻吸入用粉雾剂等。和其他传统给药途径相比，经鼻给药药物吸收和起效迅速，可以避免胃肠酶的破坏和肝脏首关效应，生物利用度高，不良反应率低，使用便捷易于被患者接受，某些药物还可以通过鼻嗅区神经束传到脑脊液[2]，使脑靶向治疗成为可能。正是这些独特的优点，经鼻给药现已被认为是激素、多肽、疫苗等许多药物的最佳给药途径，鼻用药物制剂的开发和研究也越来越受到医药公司的关注。截至2022年6月，已有数十项鼻吸入剂在中国临床试验平台公示开展临床试验研究[3]，其中健康受试者人体药动学及生物等效性试验比例最高。
健康受试者人体药动学及生物等效性试验中血药浓度是关键的研究参数，鼻用药物制剂为局部给药，药物的血药浓度通常处于较低水平（pg·mL-1级），研究表明，吸入药物时皮肤的药物污染可能会使指尖采血测量的血药浓度显著升高[4]。因此，鼻吸入剂临床试验全流程各环节的控制和管理尤为重要，一旦关键环节不规范，如药物（含装置）异常、给药环境布局不合理、受试者配合度差导致药物溢出，都可能会使药物以非正常给药途径进入人体，导致血药浓度变化，对研究结果造成影响。为保证鼻吸入剂临床试验结果的准确性，本文从给药前准备、给药过程控制、给药后的观察和处理、标本处理等几个关键环节进行探讨。
给药前准备
给药前研究者需根据鼻吸入剂（含装置）的特点以及临床研究操作空间的实际布局，制定给药方案和流程，关键环节包括：给药环境确认、药品准备、研究者培训、受试者选择。
1 给药环境
划分药物污染区、缓冲区和清洁区，明确经鼻给药可能造成污染的环节并进行相应的防污染处理，包括给药过程中研究者和受试者要配套穿戴隔离衣物或手套，采用负压减少给药环境气溶胶的浓度累积，使用风淋辅助阻断衣物和皮肤的附着等。此外，人体正常鼻腔的生理状态需要适宜的温湿度，因此对给药环境的温湿度控制也是非常重要的环节，应尽量保持每周期的环境温湿度相对一致。
2 药品
对于含泵装置的鼻吸入剂，可通过试喷检查药品和装置是否完好，每喷药品的雾状是否均匀稳定。如果装置或药品均出现问题，需及时更换备份药。值得关注的是，试喷很可能污染周围的环境和相关人员，因此试喷地点选择非常重要，通常选择远离试验场所以避免对给药或采血等环境的污染，试喷人员也需穿着防污染装备，试喷完毕后擦拭药物装置表面，及时脱掉隔离衣物和手套帽子口罩。
3 研究者
选择和确定有资质、心理素质稳定、沟通能力强的研究者作为鼻吸入剂试验的给药者，培训给药者采用统一的给药手法，确保给药剂量标准化。给药需按试验方案或说明书标准方法操作，给药位置由药品装置的特点和鼻腔的生理结构决定，需要确定受试者配合给药的姿势。
4 受试者
与常规试验不同，经鼻给药试验受试者的选择除了需考虑性别、年龄、体重指数、生命体征和化验检查等常规因素，还需重点关注鼻腔结构和黏膜状态。因经鼻吸收药物的三个过程药物沉积、药物吸收及药物清除均在鼻腔内完成，当鼻黏膜发生病理变化时，如鼻炎、感冒等，除影响黏液分泌和纤毛运动，也会引起黏膜通透性的改变[5]，降低药物鼻黏膜吸收[2, 6]。此外，经鼻给药试验受试者选择的另一重要因素是受试者主观和客观依从性，即是否能够准确无误地顺利配合完成给药。对于包括鼻吸入剂在内的含装置制剂，受试者的培训和配合非常重要，文献[7]指出至少经过3次培训的受试者才能满足配合度要求。为了保证给药效果和给药剂量的标准化，笔者参考《经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则》制订了鼻吸入剂试验受试者培训文件，要求受试者按照既定的时间和频率完成培训，首先培训重点为吸气呼气的节奏（时长）和流速控制，使用录音控制吸呼节奏，确保相对一致的吸气流速和吸气时长；另一重点为配合度培训，研究者应根据每位受试者的鼻孔特点，掌握装置的喷嘴插入鼻腔的位置，按压的手法和力度均一，受试者要保持舒适的体位和正确的给药姿势，均匀呼吸配合研究者给药节奏，整个配合过程中，研究者可以对受试者进行提醒沟通、采用手势和其他肢体安抚。只有培训合格的受试者才能参与试验。
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给药过程控制
为了避免污染，给药当日需提前开启给药室的负压系统和风淋装置；给药人员及相关研究者、受试者均需穿戴隔离衣物，或手套、帽子、口罩等。
给药前，药师按照随机表中将药物编号标记于瓶身上；试喷人员试喷药物检查装置和喷雾状态无异常后，无污染转运至给药准备间；给药者在给药前核对给药装置类型和编号及受试者信息。
给药过程中给药者与受试者按照标准流程进行，受试者保持前倾体位给药，给药完成立即平躺，头部悬空且保持鼻孔与天花板垂直，并保持鼻吸气口吐气状态持续固定时间[8]。研究者需全程观察受试者吸气和呼气流速和时长、胸廓起伏和呼吸节奏、给药完毕鼻腔是否有药液滴出等，以判断给药是否成功；质控人员在清洁区区域全程观察研究者的给药手法、时间节奏控制、受试者的给药效果、是否有药液流出及后续处理等步骤。
给药结束后，受试者经风淋后进入缓冲区，迅速脱掉隔离衣、手套、帽子和口罩后进入清洁区，进行后续采血；给药人员对使用过的药品及装置进行初步包裹和放置，经风淋后进入缓冲区，迅速脱掉可能被污染的防护装备，在清洁区更换新的防护装备，待给药室空气更新完毕，开始下一受试者给药。给药室空气更新时间由负压设备参数计算，通常为6~10min。
完成全部受试者的给药后，需保持给药室负压状态，待当日药动学标本采集完成后，药品回收人员统一回收已使用药品和装置至指定地点，最后由有防护措施的工作人员及时对给药环境地面、墙面、排风口和里面的物品进行全面擦拭。
给药后的观察和处理
因为药物剂型能够影响药物在鼻腔中的滞留时间以及药物与鼻黏膜的接触程度，从而影响药物的鼻黏膜吸收，研究者需根据试验用吸入药物的剂型特点确定观察受试者的时间。由于鼻纤毛的清除功能，普通鼻用制剂在鼻腔的滞留时间仅为15~30min[9]，喷雾制剂的滞留时间为120min[10]，而鼻用微球制剂由于具有很强的生物黏附性，在鼻腔部位的滞留时间可延长至4h[7]。研究者需要宣教受试者在敏感时间段内，尽量不要有抬头、打喷嚏、擤鼻涕、按压或揉捏鼻部等动作；如感觉鼻部有液体留下不要擦拭，需及时告知研究者，给予正确的清理和记录；遇有受试者鼻黏膜敏感出现给药后打喷嚏的情况，需提醒受试者戴口罩打喷嚏，打完喷嚏后及时扔掉口罩。
标本的采集、离心、分离和储存
经鼻吸入给药药物吸收迅速，通常在给药后数分钟内即可检测到血药浓度，且达峰时间多在半小时以内甚至数分钟，因此药动学研究设计时采血点设置在给药后短时间内比较密集，时间要求更为精确，在试验设计及实施过程中合理地安排人员保证采血时间和采血量非常重要[6]。此外，防止采样标本被药物气溶胶污染也是鼻腔给药试验成功的关键，具体注意事项包括：采血需要在清洁环境进行；采血管和血清管等在准备及使用过程中应注意密封；避免药物气溶胶对采血管帽口污染；分离标本人员要避免任何与药物接触的机会等。
鼻腔作为独特的药物吸收部位是与其生理结构密切相关的。鼻腔深12~14cm，鼻黏膜一般厚度是2~4mm，在某些突出部位厚达5mm，鼻黏膜面积大约为150cm2，内有丰富的血管，黏膜壁很薄，药物渗透性能高，是药物吸收的主要区域。鼻黏膜的吸收主要是被动吸收过程，对于那些相对分子质量<1000的药物、脂溶性药物更容易被吸收，生物利用度高，一般可接近100%[11, 12]，吸收程度和速度与静脉注射相当，给药方便易行。鼻腔给药在脑部疾病靶向治疗、疫苗接种、激素治疗、老人和儿童用药等方面显示出了巨大的应用潜力，因此其相关的药物制剂的生产和研发日趋增多，但因为具有血药浓度低，容易发生沾染，药物吸收入血迅速等特点，此类给药浓度研究的重要问题是要确保给药剂量的标准化和防止药物沾染[6]。作为研究者，应严格把控经鼻给药制剂试验的关键环节，规范试验流程，为药物上市提供科学依据。
参考文献
详见《中国新药与临床杂志》2023年
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