协调的电活动模式对感觉系统的早期发育至关重要。这些早期活动模式的时空动态特征以及外周感觉输入对其产生的作用尚属未知。研究人员在出生后0至7天的大鼠体体内进行细胞外多电极记录，观察到三种不同的同步振荡活动模式：（1）持续1-2秒、频率约10Hz的自发性和外周驱动纺锤波爆发，约每10秒出现一次；（2）持续150-300毫秒、频率30-40Hz的自发性和感觉驱动伽马振荡，每10-30秒出现一次；（3）长振荡仅约每20分钟出现，具有最大振幅（250-750微伏）和最长持续时间（超过40秒）。这三种早期振荡活动模式以不同方式同步新生皮层网络：纺锤波爆发和伽马振荡不传播，仅同步直径200-400微米的局部神经元网络；而长振荡以25-30微米/秒的速度传播，可同步600-800微米的大规模集群。所有活动模式均由感觉激活触发，单次电刺激须垫或触觉须毛激活均可诱发新皮层纺锤波爆发和伽马活动，而长振荡仅能通过重复感觉刺激诱发。新生期体内振荡模式依赖于NMDA受体介导的突触传递和缝隙连接耦合。纺锤波爆发和伽马振荡可能代表早期功能性柱状模式，而长振荡可能作为传播性激活信号巩固这些未成熟神经元网络。
一、介绍
节律性网络活动可在多种神经结构的最早期发育阶段被观测到，例如脊髓、视网膜和海马。在未成熟的新皮层中，同步振荡活动可能由外周感觉驱动、皮层内回路自发产生，或通过激活不同代谢型受体所引发。通过钙成像技术对新生啮齿类动物新皮层的研究发现，自发性与诱发性的协调活动模式常在大范围皮层区域内传播。研究进一步证实新生小鼠视觉皮层精确图谱的发育需要视网膜形成特定的自发活动模式。在无b波突变小鼠中，异常的视网膜活动会导致视网膜膝状体回路无法正常精细化。相关节律活动在发育早期阶段（即所谓关键期前期）似乎对建立正常连接和皮层图谱至关重要。此期间正常活动模式也对特定导向分子的表达不可或缺。
本研究采用多电极记录技术，在生理条件下对出生后第一周大鼠初级体感皮层正常活动模式进行观测。与钙成像技术相比，电生理记录能更精细表征神经元活动的频率、同步化及振荡相干性等特性。体内研究的优势在于可保持传入通路和皮层内回路完整，能在生理条件下探究感觉输入触发新皮层活动的作用。实验发现新生大鼠体感皮层存在三种具有独特性质和时空组织的振荡活动模式，这些协调模式可能对早期皮层网络的建立具有重要贡献。
二、方法
01.手术准备
所有实验均遵循国家法规及美国国立卫生研究院的动物研究使用指南，并获当地伦理委员会批准。研究人员采用既往报道的实验方案，对出生后0-7天大鼠的初级体感皮层进行细胞外记录。简要流程如下：在深度冰浴麻醉（单独使用或联合腹腔注射0.5-1克/千克氨基甲酸乙酯）条件下，通过分别固定于鼻骨和枕骨的两根金属杆将头部固定于立体定位仪。在体感皮层区域钻取直径约1毫米骨窗（保留硬脑膜完整）。用棉絮包裹动物躯体并置于加热毯维持37℃恒温。记录过程中若幼鼠出现痛苦体征，则追加原剂量0.1-0.5倍的乌拉坦麻醉。恢复30-60分钟后，将多电极阵列垂直插入体感皮层，实现不同深度和位点的场电位与多单元活动同步记录。电极标记DiI染料用于后续组织切片重建电极轨迹（参见图1A、图4Bi）。参照电极置于小脑。
图 1. 新生大鼠体感皮层（S1）体内三种不同的节律性活动模式。
A. 用于在不同皮层深度和位置记录 S1 网络活动的细胞外多电极阵列。
i. 覆盖有 DiI 晶体的 4×4 通道密歇根电极阵列照片，16 个记录位点已用数字标出。
ii. 经尼氏染色的 P3 大鼠 200 微米厚冠状切片中，重建覆盖 DiI 的电极阵列在 S1 区域位置的数字合成图像。黑点及黑色数字与 i 图对应，标示了不同皮层层中的 16 个记录位点。
B. 对 Aii 中电极 9 处自发活动的连续记录。在这段 135 秒的观察期内，可记录到数个纺锤波爆发（标记为 s）、伽马振荡（g）和一次长振荡。注意纺锤波爆发和伽马振荡在长振荡前后具有相似特性。
C. 伽马振荡（i, ii）和纺锤波爆发（iii）的放大展示示例，对应 B 图中红色框标出的时段。
02.记录与刺激方案
场电位（FP）和多单位活动（MUA）记录采用单支或四支16通道密歇根电极（阻抗1-2 MΩ），沿背腹方向插入单侧或双侧大脑半球的同源立体定位坐标。四支电极的记录位点在垂直与水平方向间距为200微米（图1Ai），单支电极垂直方向间距为50微米。使用多通道细胞外放大器与MC_RACK软件，以1、5或20 kHz采样率持续记录FP与MUA至少1000秒。所有触须均以约1 Hz频率通过手动方式进行触觉刺激。
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细胞外直流（DC）记录采用InstruTECH LIH 8×8数据采集系统（HEKA），以5 kHz采样率通过灌注人工脑脊液（ACSF）的玻璃微电极实现，数据通过TIDA软件（HEKA）进行在线数字化。通过在记录位点附近的新皮层表面，使用破损玻璃微管局部微滴注射（约100 nl）1 M KCl溶液诱发皮层扩散性抑制。
图2. 纺锤波爆发、伽马振荡与长振荡的特性。A. 在P1大鼠S1区记录到的特征性纺锤波爆发（上图）及经200Hz高通滤波后的相应多单元活动（MUA，下图）。注意纺锤波爆发与MUA之间的相关性。彩色频率图以相同时间尺度显示了场电位记录的小波谱。场电位记录的快速傅里叶变换（FFT）显示该纺锤波爆发的相对功率在10Hz处达到峰值（底部）。B. 在P3大鼠S1区记录到的特征性伽马振荡（上图）及相应MUA（下图）。小波谱与FFT谱显示在30-50Hz区间存在显著的伽马活动。C. 在P6大鼠S1区记录到的特征性长振荡（上图）及相应MUA（下图）。场电位记录的彩色小波谱与FFT（底部）显示在23Hz处存在窄带峰值。注意长振荡起始时的强烈MUA活动，以及与A、B相比不同的时间尺度。
针对触须垫的电刺激，通过双极钨丝电极（直径160微米；California Fine Wire Company）经皮肤插入触须垫1.5-2毫米，施加电脉冲（40 V，100微秒）。采用0.1 Hz低频刺激以防止适应性反应。
03.药理学操作
使用26号针头连接微量注射泵控制器进行神经药理学实验。将针头置于单支16通道密歇根电极附近的皮层表面，以50纳升/分钟速率给药200纳升。使用药物包括：DL-APV（100微摩尔）、生胃酮（100微摩尔）及盐酸利多卡因（2%）。所有溶液均于实验当日用人工脑脊液配制。在APV或生胃酮给药前进行无药人工脑脊液对照实验。利多卡因给药用于验证溶液在记录位点新皮层的扩散能力。
通过皮下注射20微升利多卡因至触须垫邻近面部区域，实现从触须到体感皮层通路的神经活动阻断。
04.数据分析
使用MATLAB软件进行离线数据分析。为检测振荡事件，原始数据经5-80赫兹巴特沃斯三阶滤波器处理。将超过基线标准差5倍的场电位偏转定义为振荡事件，仅持续超过100毫秒且含三个以上周期的事件纳入分析。分析参数包括发生频率、持续时间、振幅（正负峰值电压差）、事件内最高频率及对应θ（4-8赫兹）、α（8-13赫兹）和β（13-30赫兹）频段的相对频率占比。通过莫莱连续小波变换计算时频图，功率强度归一化为0-1值域并以深蓝色至红色显示。采用互相关与相干性分析评估不同位点振荡事件的相关性，以单通道为参考计算最大互相关系数和相干系数。相干性计算基于两信号互谱密度归一化各自功率谱密度得出，计算公式如下：
其中Xi(f)和Yi(f)分别表示信号x和y在第i个数据段中频率f对应的傅里叶变换，*表示复共轭。基于Welch平均周期图法（采用无重叠0.5秒时间窗，频率分辨率2赫兹），通过幅值平方相干函数进行计算。相干值范围从0（事件无相关性）到1（事件完全相关），以色谱编码形式呈现（深蓝至红色），并在所有16个记录通道的相干图中显示。
经200赫兹高通滤波后，将超过基线标准差五倍的信号判定为多单元活动。为测量局部场电位与多单元活动间的相位同步，采用改进的互相关量化方法：当正值超过基线标准差七倍时判定为多单元活动放电，以场电位振荡负向波谷峰值作为参考，使用2毫秒箱宽计算互相关直方图。互相关直方图数值范围从0（无同步）到1（完全同步）。
电流源密度分布通过研究人员描述的五点公式，根据场电位分布计算得出。电流源密度值通过以下有限差分公式，由细胞外场电位的二阶空间导数推导得出：
其中h表示连续测量点之间的距离（本研究为50微米），X代表垂直于皮层层的坐标。其余常数为：n=2，k=4，a₀=-2，a₋₁=0，a₋₂=1。在电流源密度分布图中，电流汇用向下偏转表示，电流源用向上偏转表示。为便于观察，通过深度轴线性插值生成彩色图像：蓝色代表电流汇，红色代表电流源。
通过按年龄依赖性调整前囟-人字缝距离的比例，将成年鼠桶状皮层立体定位坐标换算获得每只幼鼠的对应坐标。在24只幼鼠中，通过触须触觉或电刺激验证了所得坐标的准确性。在桶状皮层图谱重建中（见图3、5、7中浅蓝色标识），考虑了初级体感皮层内与年龄相关的地形变化，并将计算得到的立体定位坐标归一化至桶状皮层外侧和后侧边界（100%）。为评估振荡活动特性与初级体感皮层立体定位位置的关系，将振荡的发生率、振幅、持续时间和频率进行平均化处理，归一至每只动物的最大值，并用色码显示：归一值超过最大值50%为红点，25%-50%为黄点，低于25%为黑点（参见图3A、5A、7A）。
图3. 新生大鼠S1区纺锤波爆发的时空特性及发育规律。A. 在50只P0-P7大鼠的94个记录位点测得的纺锤波爆发空间分布。各记录位点的立体定位坐标以前囟和中线为参照测定，数据归一化后显示于桶状皮层的侧后边界（100%，浅蓝色区域）。将每个纺锤波爆发的发生频率（i）、振幅（ii）、持续时间（iii）和爆发内最高频率（iv）归一化至最大值并以色彩编码显示。与桶状皮层外记录相比，桶状皮层内记录的纺锤波爆发具有更高发生频率、更大振幅、更短持续时间和更高振荡频率。B. P0-P7大鼠S1区纺锤波活动的发育曲线。箱形图显示出生后第一周内爆发频率（i）、振幅（ii）和爆发内最高频率（iv）的渐进性增长，而平均持续时间（iii）在早期发育中未见显著变化。C. 纺锤波爆发逐渐向更快频带转移，其中α活动的贡献保持相对稳定。B、C两图中数据来自10只P0-P1幼鼠、16只P2-P3幼鼠、12只P4-P5幼鼠和12只P6-P7幼鼠。数据以箱形图表示，星号标示与P0-P1组相比的显著差异（*p≤0.05，**p≤0.01，***p≤0.001，曼-惠特尼-威尔科克森检验）。
图5. 伽马振荡的时空特性及发育规律。A. 在32只新生大鼠54个记录位点测得的伽马活动空间分布。请注意伽马振荡主要局限于S1区对应的桶状皮层区域，空心圆圈表示未能记录到伽马振荡的立体定位坐标。B. P0-P7大鼠S1区伽马振荡的发育曲线。箱形图显示出生后第一周内发生频率（i）、振幅（ii）、持续时间（iii）和最高频率（iv）的年龄依赖性变化。数据来源于5只P0-P1幼鼠、8只P2-P3幼鼠、8只P4-P5幼鼠和11只P6-P7幼鼠的记录结果。其他详细信息参见图3说明。
图7. 长振荡的时空特性及发育规律。A. 在20只新生大鼠24个记录位点测得的长振荡空间分布。请注意长振荡在桶状皮层区域的发生率相对较低。B. P0-P7大鼠S1区长振荡的发育曲线。箱形图显示出生后第一周内发生频率（i）、振幅（ii）、持续时间（iii）和最高频率（iv）的年龄依赖性变化。长振荡频率在出生后第一周呈现显著增长趋势。数据来源于6只P0-P1幼鼠、7只P2-P3幼鼠、3只P4-P5幼鼠和4只P6-P7幼鼠的记录结果。其他详细信息参见图3说明。
采用MATLAB 7.7中的k均值算法对场电位振荡事件进行聚类分析，通过轮廓验证方法确定最佳聚类数。
文中数据以均值±标准差表示。条形图中采用箱形图展示中位数、第25与75百分位数，须线表示第10与90百分位数，并使用SigmaPlot2001软件标注异常值。使用Systat软件进行统计学分析，采用t检验和Mann-Whitney-Wilcoxon检验。互相关和相干值的显著性水平（参见图4Aii、6Aii、8Aii、9B）通过Z检验确定。
图4. 新生大鼠桶状皮层内纺锤波爆发的同侧半球内与双侧半球间同步化。A. i：采用4×4通道电极阵列（电极间距200微米）在P1大鼠进行的同步场电位记录，显示多个记录位点同时出现纺锤波爆发活动。ii：根据i图数据计算的最大互相关系数与相干系数的彩色编码图。以14号通道（i图中红框及曲线图标注）作为参考通道，相干性计算针对主导的α频段进行。标有星号的区域显示呈柱状分布的显著互相关系数与相干系数。B. i：经尼氏染色的200微米厚冠状切片数字合成图像，显示覆盖DiI的双侧4×4通道电极阵列在P7大鼠两侧半球相同立体定位坐标的植入位置。ii：双侧电极阵列上层通道（i图中红框标记）的同步场电位记录。可见两侧半球同源记录位点（左侧1号通道与右侧13号通道）的纺锤波爆发活动呈现同步化。红色虚线标示半球间纺锤波爆发的起始点。iii：大鼠桶状皮层纺锤波爆发活动在P0至P7期间半球间同步化的年龄依赖性增长。箱形图显示双侧半球同步发生的纺锤波爆发数量占总纺锤波爆发量的相对比例。数据来自4只P0-P1幼鼠、7只P2-P3幼鼠、6只P4-P5幼鼠和10只P6-P7幼鼠。
图6. 伽马振荡的半球内与半球间同步化。A. i：在P3大鼠体感皮层进行的同步场电位记录，显示少数记录位点出现伽马振荡。ii：以i图中9号通道为参考通道（红框标注），对16个记录通道计算的最大互相关系数彩色编码图。注意同步化伽马活动在空间上仅局限于两个记录位点。B. 在P3大鼠左右半球同源位点记录的同步伽马振荡。红色虚线标示半球间伽马振荡同步化的起始点。C. 出生后第一周内半球间伽马同步化的发生率。数据来源于5只P0-P2幼鼠、8只P3-P5幼鼠和7只P6-P7幼鼠的伽马振荡记录。
图8. 长振荡的同步化与水平传播。A. i：在P6大鼠桶状皮层记录的长振荡同步活动，可见所有记录位点均呈现显著的长振荡表达。ii：以5号通道为参考通道（i图中红框及ii图标注），对i图所示的16个记录通道计算的最大互相关系数与相干系数的彩色编码图。相干性计算针对主导的β频段进行。请注意长振荡存在广泛的同步化现象，表现为大量记录位点显示出高互相关系数与相干系数。B. 在P6大鼠桶状皮层同一皮质深度四个记录位点同步记录的长振荡活动。
图9. 外周刺激诱发新皮层节律性活动模式。A. i：实验方案示意图，显示触须垫电刺激与对侧桶状皮层场电位及多单元活动（MUA）同步记录的设计。ii：P2大鼠触须垫单次电刺激后对侧S1区记录的场电位（上图）与MUA（下图）。强劲的直接响应（1）之后出现与显著MUA相关的纺锤波爆发（2）。iii：P6大鼠触须垫电刺激后对侧S1皮层反应的场电位（上图）与MUA（下图）记录。直接响应（1）之后出现与MUA相关的伽马振荡（2）。B. 触须垫电刺激诱发的纺锤波爆发（i）和伽马振荡（ii）的最大互相关系数彩色编码图。星号表示与参考通道（以Δ标记）相比具有显著意义的互相关系数。C. P6大鼠四根触须重复触觉刺激（11次，约1Hz）后对侧S1皮层反应的场电位（上图）与MUA（下图）记录。感觉输入的重复刺激诱发出与MUA相关的强劲长振荡。D. 触须垫注射利多卡因暂时性外周传入阻断对自发性纺锤波爆发和伽马振荡的影响。箱形图显示6只幼鼠注射利多卡因后对侧（黑色条）与同侧（白色条）桶状皮层记录的纺锤波爆发（左）和伽马振荡（右）相对发生率。
三、结果
01.新生儿体感皮层表达三种不同的自发振荡活动模式
通过对出生后0-7天大鼠初级体感皮层进行长时间细胞外场电位记录，研究人员稳定观察到三种不同的自发振荡活动模式。
纺锤波爆发作为主要活动模式出现在所有受试动物中（图1B, Cii, 2A）。这种持续1.4±1.6秒的场电位振荡平均最大振幅为262.4±317.5微伏，发生频率为每分钟5.3±3.4次。其主导频率位于α波段（9.3±4.4赫兹），同时包含θ波段（40.1±21.9%）和β波段（27.6±20.1%）成分。纺锤波与多单元放电活动高度同步（互相关值0.48±0.22）。
在64%的受试动物中记录到伽马振荡（图1B, Ci, 2B）。这种短暂振荡事件（0.2±0.2秒）平均频率为38.3±7.7赫兹，振幅较小（138.6±131.2微伏），但与多单元活动呈现更高相关性（互相关值0.77±0.17）。
在40%的动物中观察到第三种模式——长振荡（图1B, 2C）。这种事件持续时间极长（54.5±20.2秒），振幅最大（461±278.8微伏），但发生率最低（每分钟0.04±0.02次）。其平均峰值频率为13.6±6.8赫兹，且与多单元活动保持高度同步（互相关值0.79±0.08）。
02.纺锤波以柱状模式同步新生儿皮层活动
纺锤波在初级体感皮层不同区域的特性存在差异：桶状皮层内的纺锤波具有更高发生率、更大振幅和频率，但持续时间较短。在出生后第一周，纺锤波发生率、振幅和频率均随发育显著增加，频率组成从θ波段向β波段迁移。
大多数纺锤波（92%）同时在多个相邻记录位点出现。51%的纺锤波在200-400微米宽的皮层柱内呈现高度同步（互相关值0.8±0.05，相干系数0.82-0.85）。另有20%呈现水平柱状同步，21%在所有16个位点广泛同步。研究还发现纺锤波存在跨半球同步现象（13.1±9.2%），且这种同步程度随周龄增长而增强。
03.伽马振荡主要局限于桶状皮层
与纺锤波的全皮层分布不同，伽马振荡主要局限于桶状皮层区域。在发育过程中，伽马振荡的发生率、振幅和持续时间均显著增加，但频率保持稳定。
74.9%的伽马振荡仅局限于1-2个记录位点，在约200微米直径的局部网络中呈现高度同步。跨半球同步现象较少（6.2±6.9%），且随发育无显著变化。
这些发现表明，纺锤波以柱状模式同步新生儿皮层网络，而伽马振荡主要在发育中的桶状皮层局部网络中实现高度同步。
传播性长振荡广泛同步皮层自发活动
与纺锤波和伽马振荡不同，长振荡在广泛皮层区域传播，可在整个初级体感皮层记录到。研究表明长振荡并非桶状皮层的特有活动模式，而是整个体感皮层甚至全皮层的共同特征。在桶状皮层与非桶状皮层区域，长振荡的发生频率、振幅、持续时间和峰值频率均无显著差异。
在出生后第一周，长振荡呈现显著的年龄依赖性变化：发生率从P0-P1的0.03±0.015次/分钟增至P6-P7的0.06±0.002次/分钟；最大振幅从190.5±142.4微伏增至586.7±302.7微伏；频率从6.5±1.4赫兹增至21.7±4.7赫兹；而持续时间保持相对稳定。
长振荡的同步模式具有独特性：76.5%的事件在所有记录位点同时出现（图8Ai），在600-800微米的大范围皮层区域呈现高度同步（图8Aii）。约28.2%的长振荡以25.1±16.4微米/秒速度进行中间向颞侧传播，35.9%以28.1±10微米/秒速度反向传播，其余35.9%无传播但保持全位点高度同步。
04.感觉输入可诱发三种皮层同步振荡模式
通过触须触觉刺激或触须垫电刺激，研究人员在桶状皮层成功诱发了纺锤波（87.5±11.8%）和伽马振荡（62.3±21.4%）。诱发纺锤波始于刺激后228.4±145毫秒，特性与自发事件相似；诱发伽马振荡始于刺激后410.5±347.7毫秒，同样保持自发事件的特性。单次电刺激未能诱发长振荡，但重复触觉刺激（10-11次，约1赫兹）在4/6动物中成功诱发，这些事件始于末次刺激后14.7±10.3秒，持续52±4.3秒。
通过皮下注射利多卡因暂时阻断感觉输入后，对侧桶状皮层的纺锤波和伽马振荡发生率显著下降，但振幅和频率未受影响。同侧皮层活动特性保持不变。这些结果表明外周感觉输入可触发新生儿皮层振荡活动，但并非唯一机制。
05.新皮层环路与药理学特征
通过16通道电极的皮层深度记录发现，61%的纺锤波有皮层下板参与，39%仅局限于上层皮层。伽马振荡（70%）和长振荡也显示类似的双重深度分布模式。药理学实验表明，NMDA受体拮抗剂APV和缝隙连接阻断剂生胃酮均可显著降低纺锤波和伽马振荡的发生率，证实这两种传输机制在早期网络振荡中的重要作用。
综上所述，长振荡作为独特的传播性活动模式，可在发育中新皮层实现大范围同步；所有三种振荡模式均可被感觉输入触发，但同时也受皮层内源性机制调控；NMDA受体介导的突触传递和缝隙连接在振荡发生中发挥关键作用。
四、讨论
协调的网络活动是包括人类在内的多种物种发育中神经网络的显著特征。本研究通过多电极记录技术，首次在新生大鼠体内发现：初级体感皮层可产生三种不同的振荡活动模式；这些模式可同步不同时空特征的神经网络；空间受限的同步活动可能促进桶状皮层功能相关结构的精细化；皮层下板、缝隙连接和NMDA受体介导的突触传递参与这些早期振荡模式的产生。
纺锤波爆发持续1-2秒，频率约10赫兹，每10秒出现一次，是新生大鼠新皮层的主导活动模式。该模式与早产儿脑电图记录的”δ刷”振荡具有相似特征。研究发现，触须电刺激或触觉激活可在对侧桶状皮层诱发空间受限的纺锤波，其精确同步特性提示该活动模式可能作为皮层桶状结构发育的模板。少量纺锤波呈现跨半球同步，且同步程度随周龄增长，这一过程可能由胼胝体连接介导。
伽马振荡频率为30-40赫兹，持续150-300毫秒，每10-30秒出现一次。自发和诱发的伽马振荡均局限于桶状皮层，表明在丘脑皮层投射尚未完全建立时，功能性触须表征已经存在。皮层下板作为丘脑输入的临时中继站，可能在此过程中发挥主动放大和转换作用。
长振荡振幅最大（250-750微伏），持续时间最长（超过40秒），但发生率最低（约每20分钟一次）。与局部同步的纺锤波和伽马振荡不同，长振荡可在皮层大范围传播（600-800微米），以10-20赫兹频率实现广泛同步。这种大规模传播活动可能通过频率特异性激活促进早期神经元集群的形成。
研究证实早期柱状网络的同步化特征与新生大鼠体感皮层桶状结构的直径高度吻合，提示出生时已存在功能性桶状相关柱状结构。缝隙连接在振荡活动产生中发挥关键作用，同时场电位和多单元活动记录支持皮层下板在早期活动模式生成中的核心地位。发育早期神经网络活动的干扰可能导致皮层微环路长期改变，与癫痫、精神分裂症或自闭症等神经发育疾病存在潜在关联。
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