截止至2月3日，全国共有20000多人感染武汉2019新型冠状病毒，所有省，自治区，直辖市，特区无一幸免，这距离1月20日钟南山院士披露肯定“人传人”现象也仅仅过去了两周，两周来我们承受了太多的信息爆炸，恐慌，感动，抱怨，加油等各种情绪交织一起，我们恨不得能重启2020，把病毒扼杀在摇篮里，时光不可退，未来总可期，我们有没有科学的方法可以尽早预测病毒能否人传人，让悲剧不再发生呢？
图片来源：腾讯新闻
哪些病毒会人传人
为什么动物都把病毒传给人了，有的病毒还是不会人传人？
病毒都需要与细胞表面的受体结合，才能进入细胞，并不断复制增加下去，再不断传染其他细胞，导致个人的发病。动物和人类受体不全相同，所以有些动物得的病，人完全不会发病，比如某些猪流感。那么如果动物都把病毒传给人了，证明人也有病毒结合的受体，为什么有的病毒还是不会人传人呢？
如果人也有病毒结合的受体，那么人就会被病毒感染。这里的“人传人”是一个相对的概念，只是不易传染的意思。如果人体内含有受体的细胞“藏得很深”，很少暴露在外，那么就很难传染给他人。例如，令大家都恐惧的HIV病毒，主要受体是CD4，CD4细胞是免疫细胞，主要在人体的淋巴系统中，所以HIV通过血液和体液传播，一般人日常生活和社交不易被感染。
什么样的病毒传播方式最容易传播呢？那就是具有远距离攻击属性（飞沫传播）的病毒，所以能攻击上呼吸道的流感病毒，SARS病毒和2019-nCoV更容易传播。
流行病学判定病毒“人传人”的方法
武汉新型冠状病毒最早期已导致肺炎，即人的感染，为什么不能直接判定“人传人”呢？人的肺部一般认为是下呼吸道，并不是上呼吸道，如果病毒的受体只在下呼吸道，很难感染上呼吸道。那么病毒并不容易从一个病人的肺部中逃逸，并再穿过一个健康人的上呼吸道，去感染他的肺。H5N1型禽流感就是类似的特点，并不会人际传播。同时，不同病毒的体外存活时间，感染活性，致病性都有不同，每个人的基因和遗传特性也有不同，所以科学原理判定病毒能否人传人需要一定的证据支持。
从流行病学分析的角度，人传人现象又分为“有限人传人”和“连续人传人”，
有限人传人：通俗来说，A患病，传染给了B，但B没有足够的传染性，没有再传染给其他人了。造成这种现象的原因比较复杂，例如前文提到的病毒传播方式困难，只有某些人遗传基因特点易感或免疫力低而易感等。这种情况的传染病一般不会持续传播。
连续人传人：通俗来说，A患病，传染给了B、B传了C，C传D，然后E，F…等等，持续传播下去，并可能造成流行的疾病。
可以明显看出，基于流行病学判断有限人传人还是连续人传人是需要事实发生或科学证据来判断的，经常是滞后且危险的，如果一种病毒，潜伏期长，症状不明显，且传播能力强，但致命性强，那待等到观察到明显的流行病学特征或掌握明显科学证据后，再采取行动，可能就会造成非常可怕的后果。
有无其他方法预判病毒的“人传人”风险
近些年生命科学领域蓬勃发展，基因测序，AI，大数据，生物3D打印等各种新词不断涌现，已和17年前抗击非典时的技术手段不可同日而语，基于生物信息学的计算机模型预测技术和新型实验模型技术可为病毒传染性提供科学预判。
生物信息学
（基因测序，AI和大数据）
随着基因测序，AI和大数据等技术的飞跃发展，以DNA和蛋白质等信息为基础的生物信息学已成了目前最火的生命科学研究方向之一。生物信息学不仅应用在了人体传统疾病的研究和预判中，也可以应用在病毒学的研究中，包括：
1. 找到病毒来源，有利控制疫情
通过对病毒进行基因测序，采用生物信息学的方法来进行基因比对和查找，做进化树分析，以找到病毒来源以及传播的最大概率宿主，但这样的方式需要有之前不断积累的数据库进行比对，也需要高性能的计算工具提高比对效率。
武汉病毒研究所的石正丽团队和上海复旦大学公共卫生学院张永振团队2月3日都在Nature发表论文，用生物信息学的方法证实新型冠状病毒来自于蝙蝠，并与SARS具有高度相似性。其中石正丽团队做了进化树分析发现：在整个基因组水平上，nCoV-2019与蝙蝠冠状病毒的同源性为96％。
石正丽团队Nature论文截图
2. 推测蛋白结构，预测致病机理
已知病毒的基因序列，可以通过计算推测其蛋白质序列，通过蛋白质库的比对和分析，判断其致病机理等。但是这种方法也面临多个挑战，除了计算能力的考验外，不是所有蛋白质都在库，已知的蛋白质序列其功能和致病机理也大部分是未知的，也就是说目前无法通过病毒的基因序列来判断病毒的致病机理和毒性，必须通过动物实验或临床实验进行实验判断。但随着生命科学技术的发展，和数据库的不断完善，相信越来越多的在库相似病毒是可以预测或缩短实验时间的。
1月21日，中科院巴斯德所郝沛等学者就率先通过计算模拟推测出新型冠状病毒可能和SARS有同样的受体ACE2，武汉病毒研究所的石正丽团队在上述的Nature论文中，通过临床样本的测序，发现nCoV-2019病毒与SARSr-CoV有79.5％的序列相似性。在用了SARS这个同源参考后，该研究进一步利用免疫荧光染色实验方法揭示了nCoV-2019利用的是ACE2细胞受体感染细胞，这与SARS-CoV使用相同的受体。这就为疾病的预防提供了借鉴SARS的意义。
石正丽团队Nature论文截图
3. 推测蛋白结构，研制疫苗或特效药
已知蛋白结构后，就可以针对性的设计药物，小分子药物可竞争性地结合病毒蛋白质的功能位点，这样一来病毒蛋白质就不能和它真正的底物结合，从而抑制病毒蛋白质的活性。达到治疗的目的。而前期的药物设计与筛选，目前也可以通过高性能计算来预测。
新型实验模型技术（3D打印体外模型+器官芯片+Organoids）
仅仅一个小小的肉眼不可见的病毒的基因序列长度都是数以万计的，可合成的蛋白组合更多，且存在这各种复制过程中的变异风险，因此，其含有的生物信息是巨量的，而对于一个复杂的人体来讲，生物信息更是庞大到，以目前技术手段无法穷举的。同时，没有实验科学的佐证，目前技术也无法完全证实基因和蛋白的功能作用，因此，实验模型技术仍是不可缺少的研究和预测手段。常见的模型研究方法有：
招募志愿者或依托病人，进行临床试验
这个最为准确，但也存在较大风险和伦理问题，并不是非常好的研究手段。
动物实验
如前边科普所述，动物和人具有种属和基因差异，很多病毒在人和动物上的发病机理和传播方式都不太一致，无法进行准确研究。目前具有可基因编辑的动物，但这些都要建立在明确的已知基因靶点基础上，且周期长，对未知病毒的预测能力有限。
新型实验模型
目前通过生物3D打印、器官芯片、Organoids等方式构建的新型实验模型，基于人体细胞构建，具有人细胞相应靶点，并可仿生构建人体3D结构，是药物临床前测试，生理和病理研究的新方法。过去很少应用在病毒学的研究中，但其在病毒防疫方面的研究也已有文献报道，传递出了为病毒研究服务的希望。
我们来展开讨论一下目前常用的新型实验模型：
Organoids评估病毒的传染性，判断人传人风险
2018年6月，香港大学Kwok-Yung Yuen团队，在PNAS发表《基于分化的气管类器官评估新型流感病毒传染性》文章，基于长期培养的3D和2D人气管类器官，在形态和功能上模拟人气道上皮，应用于评估不同类型禽流感对人的传染能力。实验表明，与人感染性差的H7N2病毒相比，人感染性强的H7N9 / Ah病毒在3D人气管类器官中复制能力更强。与人类不易得的猪H1N1病毒相比，具有高度人类感染力的H1N1pdm病毒在organoid模型中的病毒滴度更高。说明这些不同的气管类器官可在一定程度上用于快速评估新兴呼吸道病毒对人类的感染性。更广泛地讲，它为研究人类气道的生物学和病理学提供了一个通用平台。
气管类器官的纤毛特征运动
3D打印构建可流感病毒传染的3D模型
柏林工业大学Jens Kurreck团队利用生物3D打印的方法构建了一个可以被H3N2甲流病毒有效传染的模型并优化了相应的打印墨水。即使用普通的肺癌A549细胞也发现了被病毒感染后的3D模型，产生大量的免疫反应，IL-29分泌量显著增加。作者相信如果换成人原代肺细胞预测效果会更好，未来可应用在研究病毒机理和抗病毒药物开发中。
构建类肺结构芯片，实现器官级的生理响应
构建具有体内肺泡气血屏障界面结构及力学性能的体外功能肺芯片模型对研究肺部疾病具有重要意义。哈佛大学威斯研究所（Wyss Institute）的Dan Huh （现在宾夕法尼亚大学）和Ingber课题组2010年在Science上重磅发表创造性的利用微制造技术构建了具有功能性肺泡气血屏障界面结构的人工肺芯片模型。该模型主要由三部分腔室组成。中间部分的腔室利用多孔的PDMS薄膜分割成上下两部分组成。膜的上表面种植肺的上皮细胞，并与空气接触，以模拟肺泡与空气接触的界面；膜的下表面种植肺的毛细血管内皮细胞，并与培养液接触，以模拟肺泡的毛细血管；同时腔内液体和空气可实现循环动态控制，实现动态培养，以模拟人体的血液循环系统。两侧部分的腔室，主要作用是通过控制其内部的气压的变化，实现两侧腔室与中间腔室的气压差，以实现中间腔室的体积变化，即实现中间腔室的膨胀和收缩，以模拟人体肺的呼吸作用。
研究结果表明，通过细菌和炎症因子刺激该制造的肺芯片模型，可产生复杂的器官层级的生理响应。肺芯片的纳米毒性测试研究表明模拟呼吸作用带来的力学性能的变化可导致肺上皮与肺血管内皮细胞层对纳米毒性粒子吸收量的提高，并发现了部分纳米粒子穿越构建的肺泡气血屏障，从呼吸气体端进入到微血管中，这与动物小鼠模型观察到的结果相似。结果表明模拟呼吸作用对肺部功能的体外重构具有重要意义。
肺芯片模型
目前，新实验模型的方法，还不能完全实现与人体一致的100%模拟，但技术已在不断的成熟，功能也在更加强大，仿真程度也越来越高，已经为传统病毒研究提供了更好的技术平台。未来可以在病毒学传染性预判，抗病毒药物筛选中发挥更大作用，希望有一天能与生物信息学知识密切配合，使得人类快速预判病毒传染性成为可能。
对未来的思考
随着科技的进步，我们享受旅行便利的同时，也使得病毒的传播更快更广。正如Bill Gates的预测一样，人类未来将持续受到病毒的严峻挑战，并且我们还没准备好。
TED|比尔·盖茨：下次的疫情暴发？我们还没准备好
本次疫情政府，医院，众多科研工作者的响应已堪称神速，但我们依旧没有阻止疫情的大规模爆发。疫情终将过去，但我们怎样能避免下次悲剧的发生呢？
公共卫生事件的防止，是多个部门配合和预防的事宜。仅从科研角度来讲，希望国家乃至全球能加大对病毒研究的投入，不要因为某些病毒已经绝迹，就不再投入研究，因为它可以为下次类似病毒爆发时的应对奠定基础，03年我们已知SARS的受体是ACE4，此次2019-nCoV的受体也是ACE4，如果能在SARS销声匿迹后持续研究投入，是否现在可能以研发出针对此受体的特效药呢？科学不做这些假想，但这次疫情也是对所有生命科学科研工作者的警醒与激励，我们其实一直在与时间赛跑，为人类的健康在努力。我们要相信我们工作的意义，加油！
参考文献
1. 果壳|新型冠状病毒肺炎问答：需要拒收武汉来的快递吗？
https://card.weibo.com/article/m/show/id/2309404463239172849842?_wb_client_=1
2. 中国科学报|研发新冠病毒疫苗，高性能计算“显身手”
3. 石正丽团队Nature论文 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2012-7
4. Jie Z , Cun L , Norman S , et al. Differentiated human airway organoids to assess infectivity of emerging influenza virus[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018:201806308-.
5. Scientific REPORTS | (2018) 8:13877 | DOI:10.1038/s41598-018-31880-x
6. Huh D, Matthews B D, Mammoto A, et al. Reconstituting Organ-Level Lung Functions on a Chip. Science, 2010,328(5986):1662-1668.
7. TED|比尔·盖茨：下次的疫情暴发？我们还没准备好
