程震研究员，1994年本科毕业于四川大学化学系，1994-1997年在中国原子能科学研究院攻读硕士学位，1997-2001年在美国密苏里大学-哥伦比亚获得博士学位，2001-2003年在美国哈佛大学医学院开展博士后研究工作。2003-2007年在斯坦福大学医学院放射科任研究科学家；2007-2014年在斯坦福大学医学院放射科任助理教授；2014-2021年在斯坦福大学医学院放射科任副教授。现任中国科学院上海药物研究所分子影像中心主任、原创新药研究全国重点实验室副主任、研究员。曾任美国斯坦福大学分子影像中心肿瘤分子影像化学实验室主任，斯坦福大学医学院分子影像中心副教授。2024年，程震研究员因其“在分子成像领域的创新贡献”当选美国医学与生物工程院（AIMBE）院士（Fellow）。
程震研究员
程震研究员长期从事肿瘤分子影像和放射性诊疗药物、多模态分子探针的研制和开发，成功实现多个PET探针的临床转化研究，发表论文360余篇,被引用次数28000余次，H因子84。同时担任iRADIOLOGY 创刊主编，Frontiers in Physics-Medical Physics and Imaging主编、Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine副主编、多个专业期刊如Clinical Cancer Research、EJNMMI、EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry、Bioconjugate Chemistry、Amino Acids等编委。曾任美国核医学及分子影像学会放射性药物委员会董事会董事以及中美核医学和分子影像学会主席，现任中国核学会放射性药物分会第二届理事会副理事长，中华医学会核医学分会第十二届委员会放药学组副组长等。在此，我们汇总了程震研究员团队的代表性论文与大家一起分享，内容如下，
Nat. Mater.：可实现NIR-II成像的小分子染料
到目前为止，无机纳米材料是NIR-II荧光团的主要材料来源，因为它们的高度可调电子结构可以产生发射长波长光子的低带隙半导体。尽管临床使用的成像造影剂的一个关键特征是其快速排泄的能力，但由于未知的长期毒性问题，到目前为止，所有NIR-II造影剂都具有缓慢排泄的特点，并且大部分会滞留在网状内皮系统的器官内，如肝和脾。此外，由于合成的限制，目前所有的分子NIR-II荧光团都必须封装在聚合物基质中，因为它们具有高疏水性，这显著增加了它们的大小，超过了-40 kD的肾脏过滤阈值。与NIR-I窗口中的ICG一样，基于NIR-II小分子荧光团的造影剂具有良好的排泄药代动力学和最小的细胞毒性，有望促进美国食品药品监督管理局对NIR-II成像的批准和临床转化。
有鉴于此，斯坦福大学戴宏杰教授、程震副教授和武汉大学洪学传教授等人描述了小分子（CH1055，0.97kDa）的合成及其在体内NIR-II成像和图像引导手术中的应用。聚乙二醇化的CH1055表现出较高的水溶性，以及在～1055nm处的峰值荧光发射和8.9kDa的分子量（在肾脏排泄的～40kDa的大小范围内）。CH1055-PEG的药代动力学显示尿液排泄迅速，在注射后24小时内通过肾系统清除了约90%（PI），产生了第一个排泄水平与美国食品药品监督管理局批准的荧光团相当的NIR-II荧光团。另一方面，CH1055-PEG的NIR-II成像质量远远优于ICG，可对小鼠血液和淋巴血管、肿瘤和淋巴结标测进行成像。CH1055-PEG显示出高的被动肿瘤摄取，能够通过~4 mm深度的完整头皮和颅骨非侵入性识别小鼠大脑中的肿瘤。通过高度特异性靶向免疫缺陷小鼠的异种移植物人类鳞状细胞癌肿瘤，研究实现了与抗表皮生长因子受体（EGFR）结合的CH1055的分子成像。由此产生的NIR-II成像提供了比传统NIR-I成像高五倍的T/NT组织比率，从而可实现精确的图像引导肿瘤切除手术。
文献链接：
https://www.nature.com/articles/nmat4476
Nat. Biomed. Eng.：可在第二近红外窗口中实现体内成像的磷光探针
第二近红外（NIR-II；1000–1700 nm）窗口中的光学生物成像提供了大的穿透深度和高的空间分辨率。从光物理的角度来看，到目前为止，所有已知的NIR-II探针都只发出NIR-II荧光。然而，荧光具有多种固有缺陷，如较小的斯托克斯位移和较短的发射寿命（在纳秒级上，类似于自发荧光）。特别是，在动态生理环境中实现目标特异性成像仍然具有挑战性。室温磷光（一种与荧光相关的光致发光（PL））由于其长寿命的发光、大的斯托克斯位移和高的信噪比，引起了光子学和有机电子学的极大兴趣。这些特性可以帮助克服传统NIR-II荧光成像的缺点。在这种情况下，磷光和NIR-II生物成像的功能集成有望提供高质量的生物成像。然而，由于材料设计策略的不足，实现NIR-II磷光成像一直非常困难。
斯坦福大学程震教授、武汉理工大学孙涛垒教授和中国科学院自动化研究所胡振华研究员等人证明了生理pH驱动的辐射模式切换策略可以用于开发NIR-II磷光探针。具体而言，作者发现谷胱甘肽封端的铜-铟-硒（CISe）纳米管在中性环境中几乎是无荧光的，在微酸环境中可以在~1130nm处产生NIR-II磷光。研究表明，NIR-II磷光的出现可归因于Cu到In的激子转移，其中激发态能量通过CISe纳米管的自限制组装而稳定。因此，该探针的寿命为数百微秒，斯托克斯位移为430nm。在骨肉瘤和癌症异种移植物模型中，静脉注射或瘤内注射探针能够实现信号-背景比、空间分辨率和灵敏度高于聚合物稳定的铜-铟-硫化物纳米棒的NIR-II荧光成像的磷光成像。
文献链接：
https://www.nature.com/articles/s41551-021-00773-2
Nat. Biomed. Eng.：在可见和近红外I/II窗口的多光谱荧光成像指导下首次进行人类肝脏肿瘤手术
第二近红外波长窗口（NIR-II，1000–1700 nm）能够在毫米深度和微米级分辨率下增强对比度，对组织进行荧光成像。然而，目前缺乏临床上可行的NIR-II设备阻碍了NIR-II成像的临床转化。
在此，中国科学院自动化研究所田捷研究员和斯坦福大学程震教授、Sanjiv Sam Gambhir教授等人描述了一种光学成像仪器，该仪器将可见多光谱成像系统与NIR-II和NIR-I（波长700–900 nm）荧光检测（通过使用染料吲哚菁绿）相结合，用于帮助23名患者在荧光引导下进行原发性和转移性肝肿瘤的手术切除。研究发现，与NIR-I成像相比，术中NIR-II成像提供了更高的肿瘤检测灵敏度（100%对90.6%；95%置信区间分别为89.1%-100%和75.0%-98.0%）、更高的瘤与正常肝组织信号比（5.33对1.45）和增强的肿瘤检测率（56.41%对46.15%）。作者认为，结合NIR-I/II光谱窗口和合适的荧光探针有望改善临床中的图像引导手术效果。
文献链接：
https://www.nature.com/articles/s41551-019-0494-0
Sci. Translational Med.：PET成像方法用于确定EGFR突变状态以改善肺癌患者管理
肿瘤异质性和表皮生长因子受体（EGFR）突变状态随时间的变化对设计有效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗癌症（NSCLC）的策略提出了挑战。因此，迫切需要开发实时综合肿瘤EGFR图谱的技术，特别是在癌症精准药物试验中。
为此，哈尔滨医科大学Baozhong Shen和斯坦福大学程震教授、Sanjiv Sam Gambhir教授等人报道了一种正电子发射断层扫描（PET）示踪剂，N-（3-氯-4-氟苯基）-7-（2-（2-（2-[（2-18F-氟乙氧基）乙氧基]乙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-胺（18F-MPG），对激活EGFR突变激酶具有高特异性。作者评估了在NSCLC临床前模型以及原发性和转移性NSCLC肿瘤患者中使用18F-MPG PET进行EGFR激活突变状态的无创成像和定量的可行性。NSCLC动物模型中的18F-MPG PET/CT显示18F-MPG摄取与激活EGFR突变状态之间的显著相关性（R2=0.9050）。在对NSCLC患者（n=75）的临床研究中，18F-MPG PET/计算机断层扫描（CT）检测EGFR激活与组织活检之间的一致性达到84.29%。当18F-MPG PET/CT SUVmax（最大标准摄取值）≥2.23与<2.23时，NSCLC患者对EGFR-TKIs的反应更大（81.58%与6.06%），中位无进展生存期更长（348天与183天）。该研究表明，18F-MPG PET/CT是一种精确量化NSCLC患者EGFR激活突变状态的强大方法，也是一种很有前途的非侵入性识别对EGFR-TKI敏感的患者和监测EGFR-TKI治疗疗效的策略。
文献链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aan8840
Nat. Commun.：受体工程设计具有高光化学和生物医学性能的NIR-II染料
开发具有水溶性和化学/光稳定性等优异性能的供体-受体-供体结构的小分子第二近红外窗口（NIR-II）染料一直以来都极具挑战性。
中科院上海药物研究所程震研究员和陈浩研究员等人探索了用于优化NIR-II荧光团的受体工程，并揭示了受体结构与荧光性质之间的关系。作者研究了三种电子受体，BBT、PTQ和本研究中设计的受体，6,7-二（噻吩-2-基）-[1，2，5]噻二唑并[3，4-g]喹喔啉（TQT）的光化学性质。其中，TQT表现出比BBT和PTQ更高的碱稳定性，因此它被进一步用于与供体取代的三苯胺（TPA）偶联以构建NIR-II荧光团TPA-TQT。与使用BBT作为受体的对应物CH-4T（一种广泛使用的NIR-II染料）相比，TPA-TQT在活性氧/氮物种（ROS/RNS）、金属离子和活性生物分子以及各种碱条件下表现出超高的稳定性。受上述结果的启发，作者进一步探索了受体结构与荧光性质之间的关系。TQT显示出比PTQ更长的发射波长。作者还从理论上计算了以9，9′-二烷基取代的芴为屏蔽单元，噻吩为第二供体的三种染料（FT-TQT、FT-PTQ和FT-BBT）的带隙，发现这三种染料可以增加共轭长度和红移荧光发射。计算出的FT-TQT的带隙（ΔE=~1.3eV）与FT-BBT相似，但远窄于FT-PTQ（ΔE=~1.6eV），这意味着FT-TQT比FT-PTQ具有更长的发射波长。此外，FT-TQT（0.49%）在甲醇中的量子产率高于FT-BBT（0.23%）。因此，FT-TQT随后被选中进行进一步的研究。作者采用生物相容性胎牛血清（FBS）对FT-TQT进行负载来进一步提高亮度。在将FT-TQT加载到FBS中之后，FT-TQT@FBS与PBS中的FT-TQT相比，荧光强度增加了16倍，量子产率增加了8倍(QYFT-TQT@FBS = 0.2%，QYFT-qt=0.025%）。最终，作者实现了脑血管系统和肿瘤血管的高分辨率成像。进一步的结果还首次确定了用磷酸科布他汀A4（CA4P）治疗后识别和实时监测肿瘤血管破坏的有效性和准确性。总之，这项工作为开发用于多功能生物成像的先进NIR-II荧光团提供了一种新的策略。
文献链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-31521-y
Nat. Commun.：可用于近红外成像的高量子产率分子-蛋白质复合物荧光团
第二近红外窗口（NIR-II）中的荧光成像允许以前所未有的清晰度可视化深层解剖特征。目前，NIR-II荧光团主要来自从半导体纳米材料到有机分子染料的广谱材料，但不幸的是，所有发射>1000nm的水溶性有机分子都存在量子产率低的问题，并且时间分辨率和穿透深度也十分有限。
在此，斯坦福大学程震副教授、戴宏杰教授和武汉大学洪学传教授等人发现，将官能团从羧酸改为磺酸会产生完全水溶性的有机NIR-II染料（CH-4T），该染料易于与血浆蛋白形成超分子组装体，从而显著提高荧光亮度。与磷酸盐缓冲溶液（PBS）相比，血清中CH-4T的荧光强度增加了～50倍，并显示出高达～5%的高量子产率。此外，在血清中简单地将染料加热到70°C 10分钟，即可将其量子产率提高到11%，为临床上合适的NIR-II荧光团提供迄今为止最高的量子产率。通过注射前的蛋白质络合优化CH-4T的亮度，可以在NIR-II中实现最快的视频速率成像，曝光时间约为1.5–2毫秒，并且能够以前所未有的时间分辨率解析心动周期的超快50帧/秒（FPS）动态成像。此外，研究还证明，使用CH-4T复合物在NIR-II中可以清楚地对小鼠体内深处的淋巴结（～5-8 mm）进行成像，其成像性能优于吲哚菁绿（ICG）。
文献链接：
https://www.nature.com/articles/ncomms15269
Sci. Adv.：仿生大斯托克斯位移小分子染料及其生物医学荧光成像应用
对于荧光成像来说，非常需要最小化激发源和荧光发射之间的串扰以提高信号与背景比的长斯托克斯位移染料。然而，到目前为止，具有大斯托克斯位移（超过120纳米）和近红外（NIR）发射的简单小分子染料很少被报道。自20世纪60年代被发现以来，荧光蛋白（FP）已成为最常用的荧光团之一。从绿色FP（GFP）到红色FP（RFP），FP的光学性质与核心发色团化学结构之间的关系已经得到了充分的探索。因此，从FP发色团进化过程中学习将是开发长斯托克斯位移染料的一种极好方法。
因此，受4-（对羟基亚苄基）-5-咪唑啉酮（p-HBI）发色团共轭变化（导致从GFP到RFP的红移）的启发，中国科学院上海药物研究所程震研究员和柳红研究员等人设计并合成了一系列苯乙烯-恶唑酮染料（SODs），是一类以前未报道的新型染料。这些SOD显示出优越的光学和光化学性质，如长斯托克斯位移（>130nm）、小分子量（<450Da）、易于修饰、快速响应和低细胞毒性。作者在这一系列染料中选择最有前景的染料SOD9进行进一步的体外和体内研究。令人印象深刻的是，它显示出良好的细胞染色能力、快速肾脏排泄和血脑屏障穿越特性。与三苯基鏻部分偶联的SOD9（SOD9-TPP）选择性地显示可用于脑神经荧光成像，且没有明显毒性。此外，SOD9-TPP在原位头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中积累，可实现体内荧光成像，简化了肿瘤诊断、荧光图像引导的肿瘤手术和现场病理分析。本研究报道了首例作为长斯托克斯位移染料的高效SODs，它为经典染料的基础上增加了一个重要的小分子染料类别，并为体内荧光成像提供了一种新的策略。
文献链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo3289
Sci. Adv.：纳米粒子增强的化学免疫疗法触发强大的抗肿瘤免疫
越来越多的证据表明，免疫疗法是一种很有前途的新型抗癌疗法。然而，免疫抑制性肿瘤微环境（TME）、较差的免疫原性和脱靶毒性阻碍了免疫疗法的更广泛实施。
浙江大学孙继红教授、刘祥瑞教授和斯坦福大学程震副教授等人使用STING激动剂DMXAA作为药理学代表，并通过设计一个定制的二合一聚合物纳米系统，同时递送DMXAA和SN38（7-乙基-10-羟基喜树碱），来解决限制STING激动物开发的挑战。SN38前药构建块在自组装过程中可充当疏水内核，并且SN38可以响应肿瘤中上调的氧化还原刺激而从聚合物上断裂释放出来。由于SN38是细胞毒性药物伊立替康的活性代谢产物，前药诱导的肿瘤细胞死亡可以增加肿瘤免疫原性，与STING激动剂协同作用。甲基丙烯酸2-（二乙基氨基）乙酯（DEAEMA）侧链部分则作为电子供体与DMXAA中的羧基进行静电相互作用，提供有效的药物负载。所制备的纳米颗粒（PS3D1@DMXAA）能够有效地在细胞内递送DMXAA，随后引发I型IFN驱动的先天免疫反应。纳米系统药物化学免疫疗法的系统给药在多种小鼠模型上引发了强有力的STING介导的抗肿瘤免疫反应，增强抗原交叉呈递，并通过新发现的SN38和STING激活之间的协同功能诱导免疫抑制性TME转化为免疫原性TME，并在与抗PD-1治疗相结合时获得显著的治疗益处。
文献链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abc3646
JACS封面：能够穿过血脑屏障的近红外二区小分子荧光探针
近红外二区(1000-1700 nm, NIR-II)荧光成像与可见光和近红外一区荧光成像相比，具有更少的组织自发荧光、更深的组织穿透深度和更高的显影分辨率等优势，被认为是一种非常有潜力用于疾病的诊疗和术中实时导航的成像方式。特别是在2016年首个具有近红外二区波长发射光的小分子CH1055被报道后（Nature Mater 15, 235–242 (2016)），关于NIR-II荧光探针及其在疾病诊疗中应用的相关研究越发受到关注。然而由于血脑屏障的存在，荧光探针对于脑组织及复杂的脑部疾病的显影，仍然存在一定限制。因此开发能够穿越血脑屏障的NIR-II荧光探针，对于脑部疾病的诊疗以及探针的进一步研发都具有重要的意义。
上海药物研究所程震团队与Rice大学Han Xiao团队等人基于甲臜类化合物，通过引入不同的取代基团调控分子的发射波长及其两亲性，从而得到能够穿过BBB的近红外二区荧光分子。并且利用该分子对健康小鼠和脑原位胶质瘤模型小鼠进行在体实验，成功地实现了对大脑组织的实时无创的近红外二区显影，并且通过荧光信号在脑中分布的差异，能够区分健康脑组织和脑胶质瘤组织。该系列分子的发射波长处于950-1004 nm之间，均具有适中的两亲性(1.3 < ClogP < 3.2)和较小的分子量 (< 488 g mol-1)。同时它们还具有大的斯托克斯位移，较高的二区荧光量子产率和亮度。在大激光密度照射下，染料也展现出非常高的光稳定性。在细胞水平模拟穿越BBB实验中，分子两端取代基是吗啉和N,N-二甲基氨结构的BF1和BF6分子表现出了潜在的BBB穿越能力。该研究首次报道了能够穿过血脑屏障的近红外二区荧光小分子染料，为进一步开发用于脑部疾病诊疗的近红外二区荧光分子探针提供了潜在的分子骨架。
文献链接：
https://doi.org/10.1021/jacs.2c11223
Adv. Funct. Mater.：可激活 Janus 纳米粒子用于精确近红外二区成像及癌症协同治疗
将精准诊断与有效治疗的功能整合在一起，设计多功能治疗剂，对于同时实现高分辨率生物成像的精准控制和对恶性肿瘤的及时治疗干预具有重要贡献。治疗医学的研究，一个重要的前提是对多功能生物材料进行严格的规划和合成，特别是那些对物理、化学、生物、双、三或多种刺激具有敏锐和精确敏感性的智能纳米治疗剂。广泛使用的治疗材料通常需要同时装载诊断和治疗药物。然而，复杂的合成过程、有限的负载量和不理想的药物在肿瘤部位的释放行为是多组分治疗材料面临的主要挑战。此外，单个组分的复杂性可能对生物系统造成不利影响。因此，设计较少成分的治疗材料的设计对于广泛的生物关键肿瘤相关应用尤其具有决定性意义。
针对上述问题，武汉理工大学材料复合新技术国家重点实验室常柏松研究员与中科院上海药物所程震教授等人合成了一种雪人状的Janus异质结构纳米探针（Ag2S-Ag-mPEG，简称AAP），用于可激活的近红外二区（NIR-II，1000-1700 nm）生物成像指导下的PTT/CDT肿瘤协同治疗，这为单组分诊断治疗剂的设计应用提供了一种新的策略。作者利用一步法合成了AAP Janus纳米粒子，其活性极微弱的荧光信号可以被肿瘤微环境中过表达的过氧化氢显著激活，实现精准的肿瘤部位成像。同时，AAP Janus探针展现出金属Ag和半导体Ag2S的双重特性。Ag部分通过消耗过氧化氢可以产生羟基自由基（·OH）进行高效化学动力学治疗（CDT），而Ag2S部分具有令人印象深刻的光热治疗（PTT），Ag和Ag2S部分的组合进一步增强了AAP Janus探针协同治疗效果。AAP Janus探针作为一种单组分治疗剂，其材料设计为NIR-II生物成像引导的肿瘤协同治疗提供了一个巧妙的平台，为提高疗效和减少副作用提供了一种可行的方法。
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2024年第156期|总第1411期
编 辑 ：代 薇
责 编 ：余 飞
主 审 ：丁 虹
中华医学会核医学分会
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组 长：丁 虹
副组长：余 飞、李春林、黄青清、林端瑜
