凝血分什么系统【综述荟萃】凝血因子替代疗法在血友病患者中的疗效：系统评价和荟萃分析

血友病是指凝血因子VIII(血友病A)或凝血因子IX(血友病B)缺乏引起的X连锁遗传出血性疾病。血友病会引起多发出血，特别是关节积血，占出血的80%，并可能导致永久性残疾。预防性治疗，是指在没有出血的情况下给予凝血因子，减少出血及其长期并发症（如慢性关节病）的治疗策略，在严重血友病中（因子VIII或IX活性<正常值的1%)较为常用。发作期治疗或按需治疗是指在出血时补充凝血因子，可作为轻度或中度凝血因子缺乏引起临床出血表的治疗方案。世界血友病联合会在2020年提到，在儿童期预防性治疗比发作期治疗效果更好，建议在成年期继续应用预防性治疗。但考虑到预防性治疗的成本和负担很高，并且现有指南的建议主要基于专家共识或系统评价，存在局限性，因此本文进行的系统评价旨在评估凝血因子替代疗法对血友病患者的疗效。

本研究按照系统评价和荟萃分析(PRISMA)建议的首选报告项目进行了系统评价和荟萃分析。该研究方案已在PROSPERO(CRD42021225857)注册。在本系统评价纳入了2020年12月前发表的所有比较血友病患者不同凝血因子替代疗法（如预防性、发作期、定制或其他疗法）效果的随机对照试验(RCT)。

两位独立作者（CJDF和DGG）将纳入研究的以下信息提取到MicrosoftExcel工作表中：作者、发表年份、国家或地区、人群（血友病类型、年龄和性别）、因子活动水平、产品（类型凝血因子浓缩物[CFC]和半衰期（以小时为单位）、对照（样本、剂量和频率）、干预（样本、剂量和频率）、随访和资助。根据2020年世界血友病联合会指南，血友病A的凝血因子替代疗法根据每周使用剂量分类如下：低剂量（每周20至<45IU/kg）、中剂量剂量（每周45至<75IU/kg）、高剂量（每周75IU/kg）和药代动力学[PK]预防（在对每位患者进行药代动力学评估后调整预防剂量和频率）。为了评估纳入RCT的偏倚风险，本研究使用了Cochrane协作网的偏倚风险评估工具。为了评估每个结果的证据的确定性，本研究使用推荐分级评估、开发和评估(GRADE)方法。

在纳入的9项RCT中，6项比较了发作期治疗与预防性治疗，而其他3项进行了其他比较。在9项研究中，其中5项是多中心的，在欧洲、南非、北美、南美和亚洲的不同国家进行；其他4项研究是在单一国家进行的。样本量为21至131名患者。

首先，我们将重点关注比较发作性治疗与预防性治疗（低、中或高剂量）的六项RCT、关节结构变化（使用扩展磁共振成像-eMRI）、Petterson评分、不良事件(AE)、生活质量和其他次要结果。

研究根据预防性治疗中使用的剂量按亚组进行荟萃分析。分析表明，与发作期治疗的组相比，使用低剂量预防（RM：0.27，95%CI：0.17至0.43）、中等剂量预防（RM：0.15，95%CI：0.07至0.36）和大剂量预防（RM：0.07，95%CI：0.04至0.13）。这些亚组之间存在显著差异（亚组差异检验：p=0.003，I2=82.9%）的年度出血率（ABR）较低。但这些结果的证据质量非常低。与发作期治疗的患者相比，使用低剂量预防（RM：0.17，95%CI：0.06至0.43）、中剂量预防（RM：0.14，95%CI：0.07至0.27）和大剂量预防（RM：0.08，95%CI：0.04至0.16）的年度关节出血率（AJBR）较低。未发现这些亚组之间存在显著差异（亚组差异检验：p=0.37，I2=0.2%）。同样，该结果的证据质量非常低。

两项研究评估了影像学结果。荟萃分析显示，与使用间歇治疗的患者相比，接受中等剂量预防的患者存在影像学检查结果的比率较低（RR：0.36，95%CI：0.18至0.71）。该结果的证据质量非常低。

两项研究评估了关节健康（HJHS），结果发现与发作期治疗相比，低剂量预防组的中位得分较低（这意味着有益的效果）。与发作期治疗组相比，接受中等剂量预防治疗的组在Haemo-QoL的“家庭”维度上有更好的生活质量。这些结果的证据质量非常低。

本文的结果表明，与发作期治疗相比，预防性治疗具有更高的益处，并且在ABR中观察到剂量反应效应（更高的预防剂量与更高的益处相关）。但没有做AJBR中观察到类似结果，虽然这表明剂量对ABR的影响比对AJBR的影响更大，但小样本量和较少的关节出血病例数可能会阻碍AJBR的剂量反应效应的统计结果。

然而，这些结果需要谨慎对待，因为它们的证据质量低，并且只有一项研究被纳入用于比较发作期治疗和高剂量预防（n=52），两项研究比较发作期治疗和低剂量预防之间的差异（n=71），以及四项研究比较间期治疗和中等剂量预防（n=237）。此外，研究是在具有不同卫生系统并使用不同类型凝血因子的不同国家进行的，可能会影响荟萃分析的准确估计。

这是对血友病患者不同类型凝血因子替代疗法评估的随机对照试验的最新总结，为这方面的决策提供了重要信息。本研究的文献检索是在包含世界上最重要的科学贡献的三个数据库中进行的。此外，本研究还在纳入研究的参考文献列表中进行了检索，相信所有相关的文献RCT都包括在内。

然而，大量证据显示出明显的局限性：1)研究的随访期不均匀（8个月至82.5个月之间），并且使用了不同类型的凝血因子替代疗法；这使得他们的结果难以具有可比性。2)所有比较高剂量或低剂量预防与发作期治疗的研究均在儿童中进行，所有研究均在血友病A患者中进行。因此，将结果外推至成人和血友病B患者需谨慎。3)ABR和AJBR结果是自我报告，这可能低估或高估了真实数据。4)对关节健康的评估是在研究中使用不同的临床工具进行的，因此无法进行荟萃分析。5）几乎所有荟萃分析的研究都存在高风险或不明确的偏倚风险，主要是参与者和人员的盲法，以及盲法结果评估。6)总体而言，主要结果的证据质量非常低，主要是由于存在偏倚风险、不一致和样本量小。

总之，我们发现了9项RCT，其中6项比较了发作期治疗与预防性治疗（低剂量、中剂量或高剂量），所有这些都是在A型血友病患者中进行的。ABR和AJBR在预防组均低于发作期治疗。ABR的结果表明存在剂量反应。然而，由于所有评估结果的证据质量都非常低，仍需要比较低、中、高预防剂量的高质量研究来确认这些结果并正确告知有关凝血因子替代疗法的治疗过程。

参考文献：

Delgado-Flores CJ, García-Gomero D, Salvador-Salvador S, Montes-Alvis J, Herrera-Cunti C, Taype-Rondan A. Effects of replacement therapies with clotting factors in patients with hemophilia: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2022 Jan 14;17(1):e0262273. doi: 10.1371/journal.pone.0262273. PMID: 35030189; PMCID: PMC8759703.

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