《Cureus》杂志 2024 年1月 18日在线发表美国纽瓦克 Christiana Care Health System的Sophia N Shah , Sohan S Shah , Praneet Kaki ,《剂量递增大分割放射治疗动静脉畸形的疗效。Efficacy of Dose-Escalated Hypofractionated Radiosurgery for Arteriovenous Malformations》（doi: 10.7759/cureus.52514.）。
引言
动静脉畸形(AVMs)是手术切除的高风险，其治疗存在相当大的争议。立体定向放射外科外科(SRS)的成功率低于50%，对于较大AVM体积的放射性坏死发生率高得令人无法接受。体积分期和大分割SRS都没有最终证明可以改善结果。我们假设以前的大分割SRS治疗试验的失败是由于辐射的生物效应剂量(BED)不足。我们启动了一项治疗AVM患者的试点研究，将总剂量分为三或五次分割，设计为在单次分割照射相当于20 Gy的BED (α/β =3)。
脑动静脉畸形(Arteriovenous malformations, AVMs)是一种先天性血管病变，在没有毛细血管床居间的情况下，导致动静脉连接异常。脑动静脉畸形的发病率估计为每10万人年1.34例，导致美国的患病率为3万人。AVM通常表现为头痛、癫痫发作和出血等症状。出血的年风险为2-4% ;然而，据估计，80%未经治疗的动静脉畸形在40岁时出现症状。
一般接受的干预治疗包括手术切除、血管内治疗和立体定向放射外科(SRS)。根据未破裂动静脉畸形的随机试验（A Randomized Trial of unruptured Brain AVMs ，ARUBA)的结果，对于未破裂的AVMs，通常推荐保守治疗。治疗选择传统上取决于患者的Spetzler-Martin分级。该评分基于病灶大小、位置(重要功能区或非重要功能区)和(深部或浅表)静脉引流来评估手术风险。各种放射外科特定的分级系统也被用于预后目的。最被接受的是基于改良放射外科的AVM评分或mRBAS。mRBAS包括AVM体积、患者年龄和脑部位置。一般建议手术治疗1级和2级Spetzler-Martin病变，而放射外科更常用于不能手术治疗的较小病变。对于高危AVM病变，目前尚无公认的标准治疗方法。
立体定向放射外科的工作原理是通过提供集中的辐射来损伤血管内皮。这诱导了平滑肌细胞和细胞外胶原的增殖，导致AVM畸形血管巢闭塞[Stereotactic radiosurgery works by delivering focused radiation to injure the vascular endothelium. This induces the proliferation of smooth muscle cells and extracellular collagen, leading to the obliteration of the AVM nidus]。闭塞的潜伏期通常为一至三年。它被认为是最具通用性的治疗选择，因为它能够治疗那些被认为过于危险而不能进行血管内治疗或手术切除的动脉动静脉畸形。立体定向放射外科治疗的金标准方法是伽玛刀系统，它通常以一次分割传递，因为它传统上需要侵袭性固定框架[11](较新的版本确实能够使用可重新定位的框架分割治疗)。治疗脑动静脉畸形的典型放射外科剂量>20 Gy(50%等剂量线)。基于直线加速器的放射外科系统也已被使用;它们不需要使用侵袭性框架，而侵袭性框架可以将剂量分成多个每日分割或大分割策略。这是传统放射治疗中一种完善的策略，目的是减少晚期毒性的风险，如脑放射性坏死。
高风险AVM (mRBAS>1.5)的管理仍然存在争议，没有公认的治疗方式。先前的高风险AVM研究使用了两种不同的放射外科方法来治疗大型AVM，以尽量减少放射性坏死的风险:体积分期立体定向放疗(VS-SRT)和大分割。VS-SRT包括将大的动静脉畸形分成单独的区域，每个区域依次处理，直到整个动静脉畸形被照射。相比之下，大分割涉及对整个AVM体积给予多次连续分割剂量的辐射，通常在3到5次之间。据报道，单次分割SRS的成功率低于50%，而对于较大的AVM体积，其放射坏死率高得令人无法接受。VS-SRT和分割SRS治疗均未被证实能改善结果。我们假设，以前的大分割SRS治疗试验的失败是由于给予的辐射的生物效应剂量(BED)不足。我们启动了一项回顾性试点研究，通过逐步增加总剂量，将总剂量分为3或5次分割，旨在提供约150 Gy的BED，大致相当于单次分割的20 Gy剂量(α/β =3)。
材料
病人的选择
经机构审查委员会批准后，我们对接受大分割射波刀(precision Incorporated, Madison, Wisconsin, United States) SRS治疗AVM的患者进行了至少两年的放射外科治疗后影像学随访(或实现闭塞)的回顾性图表回顾。所有患者在2013年至2021年期间在美国特拉华州的 the Helen F. Graham Cancer Center and Research Institute at Christiana Care Health Systems in Newark, 接受治疗。
病人治疗
在确定其他治疗方式(血管内栓塞、手术切除或单独药物治疗)不能充分治疗畸形后，患者由放射肿瘤学家进行治疗。患者接受了诊断性脑血管造影和头部磁共振成像。在CT模拟之前，患者用热塑性面罩固定以限制患者的活动。MRA和CT血管造影(CTA)图像被传输到射波刀系统，并与模拟CT扫描融合以进行计划(图1)。AVM靶轮廓由神经介入放射科医生和放射肿瘤科医生批准。利用射波刀治疗计划软件设计了高度适形的治疗方案。最初，患者使用射波刀VSI系统进行治疗，随后升级为M6系统。治疗计划软件版本包括Accuracy Incorporated的MultiPlan 3.53。， Multiplan 5.1.3。，精度3.2.0.0。使用射波刀颅骨跟踪系统进行治疗。
图1.A)射波刀辐射方案示例。B)轴向面辐射平面。C)矢状面放射计划。D)冠状面辐射平面。
患者随访
治疗一年后，患者接受MRA或CTA成像，以确定是否有残留病灶或AVM是否已消失(图2、3)。然而，如果残留的动静脉畸形可见，患者将返回进行6个月至1年的随访，并接受相同的成像方案。如果未发现残留病灶，则建议患者进行常规脑诊断性血管造影，以确认已发生闭塞(图4,5)。平均随访26.2个月。
图2.术前MRA提示AVM MRA:磁共振血管造影;
图3.射波刀治疗后31个月的MRA显示AVM闭塞*治疗MRA:磁共振血管造影
图4治疗前脑血管造影显示AVM
图5.射波刀治疗后27个月脑诊断性血管造影显示AVM闭塞。
结果测量
主要观察指标为动静脉畸形的闭塞和放射性坏死的发生率。闭塞被定义为AVM体积缩小95%以上。超过80%的病例通过诊断性脑血管造影确诊。MRI检查放射性坏死。放射性坏死定义为磁共振造影增强伴T2改变和需要类固醇的持续症状。我们描述的独立变量包括年龄、性别、既往手术切除/栓塞、到AVM闭塞的时间、在有效区域的存在、高风险特征、SRS治疗前AVM破裂、SRS治疗后破裂或出血、治疗后放射性坏死、最大AVM直径、AVM总体积、Spetzler-Martin评分和mRBAS。对这些变量也进行分析，以确定治疗后放射性坏死的预测因素。
统计分析
用均值(标准差)表示连续变量，用频率(百分比)表示分类变量。Kaplan-Meier生存曲线用于描述放射外科治疗后的闭塞和放射性坏死率。单因素和多因素分析用于确定术后放射性坏死的预测因素。统计学显著性定义为p值小于0.05。所有统计分析均使用R Studio，版本:2023.03.0+386 (Posit PBC, Boston, Massachusetts, United States)。
我们对37例AVM患者进行了回顾性分析，这些患者至少进行了两年的随访或进行了栓塞。使用射波刀装置(precision Incorporated, Madison, Wisconsin, United States)对患者进行30Gy /3、33Gy /3或40Gy /5的治疗。主要终点是通过MRA成像确定的AVM完全闭塞。诊断性脑血管造影证实多数闭塞。次要终点为放疗后出血和与放射相关坏死。Kaplan-Meier分析用于确定闭塞率。
结果
2013年至2021年，37例患者符合纳入标准(62%为男性，平均治疗年龄48.88岁)。15例(41%)患者先前接受过AVM治疗(手术、放射外科治疗、栓塞)，32例(86%)患者的AVM位于重要功能部位，17例(46%)患者具有高危特征，14例(38%)患者在治疗前AVM破裂。基于改良放射外科的AVM平均评分(mRBAS)为1.81(标准差(SD)= 0.52)， AVM平均体积为6.77 cc (SD = 6.09)。
患者、AVM和SRS治疗特征
2013年至2021年间，共有45名患者接受了大AVM的大分割放射外科。共有37名患者进行了至少两年的放射影像学随访，并在研究中进行了分析。一名患者被排除在我们的分析队列之外，因为SRS的靶标位置不正确。该患者随后接受了SRS治疗，但没有进行两年的随访。23例(62%)患者为男性(表1)。放疗时队列的平均年龄为48.9岁(SD = 13.5)。15例(43%)患者在接受大分割放射外科治疗前接受了手术、放射外科或栓塞治疗AVM。14例(38%)患者在治疗前AVM破裂。32例(86%)患者的AVM 被认为位于重要功能区的位置，17例(49%)患者表现出高风险特征。AVM平均最大直径为2.36 cm (SD=1.28)， AVM体积为6.77 cm3(6.09)。平均Spetzler-Martin评分为2.86 (SD=0.79)，中位数为3。mRBAS平均评分为1.81 (SD=0.52)。
表1 人口统计学和AVM特征
*除非另有说明，数值表示患者数(%)；
AVM:动静脉畸形;mRBAS:改良放射外科AVM评分，
mRBAS = 0.1 ×体积(cm3) + 0.02 ×年龄(岁)+ 0.5 ×部位(深部:基底节区、丘脑、脑干= 1，其他部位= 0)
表2 CKRS后的临床结果。
结果
本研究中所有37例(100%)患者在大分割SRS治疗后平均26.2个月(SD=14.6)个月后实现了AVM完全闭塞。1例患者在首次大分割治疗两年后再次治疗残余AVM并实现闭塞。闭塞的Kaplan-Meier曲线如图6所示。1年、2年和3年随访时的闭塞率分别为16.2%、46.9%和81.1%。术后9个月，1例(2.7%)患者发生AVM破裂或出血。
图6随着时间的推移完全闭塞。
图7.无放射坏死（Necrosis-free）生存。
射波刀放射外科
射波刀治疗的急性毒性很小。这些患者通常预先服用类固醇药物。三名患者有轻微头痛，但没有严重的头痛发作或癫痫发作。唯一的晚期毒性是放射性坏死。4例(11%)患者在平均17.3个月(SD=14.7)个月后发生放射性坏死(表2)。SRS治疗后1年、2年和3年无放射性坏死生存率分别为94.6%、90.5%和90.5%(图7)。进行单因素logistic回归分析以确定SRS治疗后放射性坏死的预测因素。最大AVM直径较大(≥3.0 cm)是发生放射性坏死风险显著增加的唯一因素(优势比(OR) = 6.86, 95% CI =1.03, 48.4, p=0.046)。
100%的患者在平均26.13 (SD = 14.62)个月后实现AVM完全闭塞。Kaplan-Meier分析显示，1年、2年和3年的AVM闭塞率分别为16.2%、46.9%和81.1%。术后9个月，1例(2.7%)患者发生AVM破裂或出血。4例(11%)患者在平均17.3 (SD =14.7)个月后发生放射性坏死。本研究中使用的SRS剂量是已发表文献中所有AVM分割治疗试验中最高的BED。
讨论
治疗动静脉畸形的三种主要方式是放射外科、显微外科和栓塞。放射外科已被证明对小而紧凑的AVM (<4ml)有效，可实现85-100%的消除率。手术和栓塞也是有效的，栓塞率分别为94-98%和76%。然而，对于高风险的动静脉畸形，目前还没有公认的标准治疗方法。放射外科的效果并不理想。一项针对接受单次伽玛刀放射外科(GKRS)治疗的AVM患者的大型meta分析显示，Spetzler-Martin IV/V级AVM的AVM闭塞率为32.4%。Starke等报道了1988年至2013年接受国际伽玛刀研究基金会治疗的来自8个医疗中心的2236例AVM患者。对于高AVMs (mRBAS>1.5)，单次分割放射手术的有利结果率为45%。许多不同的放射外科方法已被尝试改善高危AVM，如SRS治疗前栓塞、VS-SRT和大分割，但收效甚微。先前的研究表明，要引起高的闭塞率，需要最低的辐射BED。AVM治疗的推荐剂量为20Gy, BED为153.3 Gy。遗憾的是，一旦目标尺寸大于2.5厘米，放射性坏死的风险就开始增加，而处方剂量的剂量通常会减低。在过去，基于直线加速器的大分割治疗高风险动静脉畸形的研究使用了相对较低的BED大分割方案，并且放射影像学与症状性放射性坏死的报告一直不一致。Sparks等报道了采用25 Gy/5次分割、30 Gy/5次分割或30 Gy/6次分割的大分割方案治疗3cm动静脉畸形患者的治疗结果。只有11.9%的患者实现了完全闭塞;然而，高剂量30 Gy/5次分割组确实导致了41%的明显更高的闭塞率。Aoyama等报道，在病灶周围使用28 Gy/4次分割的剂量，三年闭塞率为53%，无任何放射性坏死。Chen等描述了35例接受35 Gy/5或28 Gy/4剂量治疗的患者。这导致74%的闭塞率，但25.7%有症状性放射性坏死。Veznedaroglu等描述了用30 Gy/6的分割治疗23个大AVM，闭塞率为22%。42 Gy/6次分割处理的7个AVM的闭塞率显著高于对照组(83%);然而，7名患者中有6名在MRI上出现T2加权改变。这些结果不能令人信服地将大分割SRS肿瘤作为高风险AVM的标准治疗技术(表3)。
表3评价立体定向放射外科的回顾性研究文献综述。
我们的假设是，以前的线性加速器低分割试验没有达到高的湮没率，因为他们的辐射剂量分割方案的BED不足。我们认为我们可以使用射波刀装置安全地将低分割的SRS剂量升级到与单部分治疗中使用的既定20 Gy阈值剂量相同的BED(使用α/β=3时约150 Gy)。对于那些由于位置明显、轮廓不规则或AVM直径而感到并发症风险高的患者，我们给他们开了剂量递增的低分割。射波刀的优势在于，与固定源伽玛刀类似，射波刀具有紧密的保形计划，具有大量的光束角度，但具有线性加速器平台，允许低分割。我们最初用处方剂量治疗中型病变，剂量为30 Gy/3，体积较大的患者剂量为40 Gy/5。在我们认为30 Gy/3的剂量耐受良好后，我们将中等大小病变的剂量增加到33 Gy/3。
在中位26.2个月的随访中，所有37例患者在MRA或CTA扫描中均实现病灶消除，定义为病灶消除95%。平均消失时间为26.1个月。超过80%的患者通过诊断性脑血管造影证实闭塞。尽管缺乏对所有患者的脑血管造影确认，但MRA已被证明是SRS治疗后闭塞的准确测量，出血风险极低。假设SRS治疗后最小分流残余AVM流速慢、压力低，不太可能导致出血。尽管使用了升级的辐射剂量，37例患者中有4例(11%)在平均17.3个月的时间内出现症状性放射性坏死的风险是可以接受的。只有1例(2.7%)患者在放射外科治疗后出现出血。
开发放射外科评分系统是为了帮助确定预后，并允许放射外科系列的交叉试验比较。在我们的研究中，37例患者中有27例(70.3%)被认为是高风险AVM，定义为mRBAS为1.5或更高。26例患者中有22例(84.6%)出现了良好的结果，定义为AVM闭塞，无治疗后出血或永久性放射相关并发症。这些结果与2236例AVM患者接受单次GKRS治疗的大型多中心回顾性队列比较良好，该队列发现，在定义相似的高危患者中，有利结果率为45%。在我们的研究中，27例高风险AVM(包括高Spetzler-Martin分级)100%被清除。相比之下，Chen等报道，在18例mRBAS>1.5的患者中，35 Gy/5或28 Gy/4次分割的闭塞率为44%。
在单变量分析中(表4)，只有AVM直径与放射性坏死相关。一名经历放射性坏死且AVM直径不大于3cm的患者在最初的大分割CKRS方案两年后对残余AVM进行了重复的CKRS治疗(每次分割21 Gy)。其他3例患者的AVM直径大于3cm，采用三次分割治疗方案。基于这些结果，我们目前的范例是治疗直径小于1.5 cm的AVM，一次分割21 Gy，直径在1.5 – 3.0 cm之间的AVM用33 Gy,3次分割，直径大于3.0 cm的AVM用40 Gy,5次分割。在没有遗漏病灶的情况下，我们至少等待4年再进行SRS治疗，只有2例(40%)有4或5级的高风险Spetzler-Martin分级的患者经历放射外科治疗后并发症。与Spetzler-Martin或mRBAS分级相比，AVM直径对接受放射外科治疗的AVM患者的风险分层更有效。
表4患者最终随访HR的单因素和多因素结局分析:风险比;mRBAS =改良的基于放射外科的动静脉畸形(AVM)量表。
我们的研究结果表明，与之前的文献报道相比，高危动静脉畸形的有利预后有了显著改善。射波刀系统在不规则病变的治疗中提供了严格的一致性，并具有低分割治疗的能力。尚不清楚这些有利的结果能否在其他SRS平台上复制。虽然文献显示了各种常用放射外科平台之间的相似一致性，但射波刀的优势可能使我们能够安全地给予高BED，且晚期毒性风险较低。另一方面，与历史文献相比，我们的患者接受治疗的时间相对较晚，由于过去20年的技术进步，所有SRS平台在靶区勾画、计划一致性和治疗交付方面都有可能不断改善。
结论
剂量递增的大分割SRS肿瘤使37例患者的AVM完全闭塞。放射性坏死率为11%。mRBAS评分为1.5的高危病变有84.6%的良好转归率，而历史上的转归率不到50%。在已发表的文献中，本研究中使用的SRS治疗剂量在所有AVM大分割试验中具有最高的BED。这项研究表明，剂量递增的大分割放射外科可以是高风险动静脉畸形的一种成功策略，长期并发症发生率可接受。应在多中心试验中对该治疗方案进行进一步研究，以评估其疗效。
本研究表明，剂量递增的大分割放射外科是治疗AVM的一种成功策略，其长期并发症发生率可接受。应进一步研究该治疗方案以评估其疗效。
