胶质母细胞瘤（glioblastoma），又称多形性胶母细胞瘤（GBM），是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤，属WHO Ⅳ级。GBM可为原发性，亦可呈继发性。多数无法找到明确的病因，可能与遗传、外伤、接触亚硝胺等因素有关，临床表现主要为颅高压症状与局灶性神经症状。
胶质母细胞瘤被世界卫生组织归类为Ⅳ级脑肿瘤，是中枢神经系统最具侵袭性和最常见的恶性肿瘤，多以浸润方式生长，很少发生远处转移。胶质母细胞瘤的病因虽尚不清楚，但其表现出复杂的基因学特征，如染色体7和19的增加、染色体10和13丢失、EGFR和MDM2扩增、PTEN、NF1、PDGFRA1、IDH1/2的突变以及CDKN2A/B的缺失等，同时电离辐射暴露也被认为是病因之一。目前临床标准治疗是以手术切除为主,辅以替莫唑胺化疗,胶质母细胞瘤中位生存期仅为14~20个月。
虽经上述积极治疗，但大多数病例短期内肿瘤仍会复发，其主要原因包括：（1）胶质母细胞瘤呈浸润性生长，肿瘤与健康组织间的分界不清，使得手术无法完全切除病灶；（2）化疗药物难以透过血脑屏障到达脑内肿瘤，从而影响了药效的发挥；（3）肿瘤细胞会对化疗药物产生耐药性。另外，化疗、放疗及侵入性治疗等治疗方法可诱发脑梗死，两者共同作用进一步恶化了患者的预后。
美国哈佛医学院神经研究中心的Thomas S.van Solinge综述GBM治疗最新进展。文章发表在2022年4月的《Nat Rev Neurol》杂志。
1、对流增强给药（Convection-enhanced delivery，CED）
为了突破血脑屏障的限制，业内学者尝试采用多种方法，包括研发纳米尺寸的载药微球、开发增强血脑屏障通透性的药物（如缓激肽类似物）或技术（如微气泡增强超声或经颅磁刺激）、经鼻腔途径给药、肿瘤切除腔内植入化疗泵、脑室中注射化疗药物等。上述方法均在一定程度上增强了药物在肿瘤内的聚集，但由于药物的空间分布依赖于药物浓度梯度，因此药物作用范围受限。对流增强给药（convection-enhancementdelivery，CED）是目前一种具有潜力的胶质母细胞瘤治疗技术，采用微创立体定向技术，可将药物精准释放至目标区域，药物将在压力梯度和浓度梯度的共同驱动下作用于更广泛的区域。
该技术可将化疗药物直接递送到目标区域，原理是将含有软硬导管的套管系统采用立体定向技术插入到肿瘤相关区域，套管外接含有药物的微量注射器泵，内侧则精准位于肿瘤相关区域，通过注射泵建立正压梯度产生液体对流，将药物输注到肿瘤细胞外间隙内，药物将在此间隙内以对流-扩散的方式进行转运，也可沿神经轴突进行转运。CED技术通过外接压力装置，能够保证给药动力的恒定性和可控性，并且可以反复多次给药，大大提升治疗方法的可重复性。相对于其他给药方法，理论上CED的优点如下：
（1）化疗药物可绕过血脑屏障从而发挥最大药效；
（2）相对浓度梯度为给药驱动力，采用压力梯度可促进药物在肿瘤细胞间隙形成对流并持续发挥作用，提高了药物在肿瘤内的分布范围；（3）相对于静脉或口服给药，CED使用的药量可显著降低，从而降低系统性毒性反应风险 。
2、激光间质热疗(LITT)
激光间质热疗(LITT)最初提出于1983年，是一种针对多种颅内病变的新型微创技术，用于治疗难以切除的颅内病变，如肿瘤、放射性坏死、脑内功能区或深部核和白质的癫痫灶等。对于那些因为合并症或麻醉风险而不适合手术的患者来说，它也成为了一个可行的选择。
该技术使用激光尖端探针插入脑部病变的内部，通过加热周围组织来产生可控的热损伤。术中实时磁共振成像（MRI）测温允许对消融区域进行连续监控，并且消融可随时停止。激光间质热疗法被认为是一种组织毁损技术，该技术利用热能在目标病灶内产生细胞变化。在43℃时加热60分钟会引起蛋白质变性，膜脂破坏，酶活化，导致组织不可逆转的损伤。利用病理组织和正常组织之间固有的导热性能差异，有选择性地靶向病理组织，MRI监测下，用激光探针加热肿瘤组织，使组织坏死同时破坏血脑屏障（BBB）。在立体定向神经导航的帮助下，各种治疗化合物可以直接注射到肿瘤中。对流增强给药包括使用压力梯度持续注入治疗化合物从而改善分布。植入Ommaya或Rickham储液囊可以在较长的时间内进行间歇药物注射。微导管可以直接插入供血动脉，局部输送高剂量的治疗药物。这种技术可以与破坏BBB相结合。
高级别胶质瘤的复发性和多灶性意味着临床医生经常面临深部或难以接近的病变的问题，而且患者年事已高、合并症和不可避免的功能状态下降等因素也致使很多患者不再适合接受开颅手术。由于多种原因，LITT特别适合许多GBM患者和复发性HGG患者。
LITT的长期疗效目前正在多种应用中进行研究，包括原发性和继发性肿瘤的治疗，近年来，LITT已成为几种疑难病例的合适选择。磁共振热成像技术的发展、增强的激光控制和病理和正常组织温度变化的实时可视化等多项进展增加了LITT的适用性，并使其并发症更少。在一项回顾性分析中，2010年至2014年因胶质瘤、复发转移、放射性坏死和癫痫而接受MRI引导的LITT (MRgLITT)治疗的患者，平均住院时间为1.8-3.6天。平均住院时间通常取决于术后并发症和水肿的严重程度，很多患者次日便能出院。
激光间质热治疗在胶质母细胞瘤中展现出巨大潜力，因为胶质母细胞瘤比低级别胶质瘤表现出更高的热吸收水平。几项早期研究表明，LITT治疗后的GBM患者生存率的确有所增加，从6.9个月到30个月不等，并且生存率与消融程度呈正相关。
图1：68岁男性，胶质母细胞瘤术后复发，LITT术前（A）和后（B）。请注意，LITT术区局限在周围的脑池，保护了邻近的脑干不受损伤。
图2：45岁男性，间变性少突胶质细胞瘤术后复发，LITT激光术前（A）和术后（B）。术区向沿着中央前沟、避免损伤初级运动皮层。
图3：51岁男性，右颞丘脑胶质母细胞瘤术后复发，LITT术前（A）和术后（B）显示病灶得以毁损。
另外，LITT技术拥有较强的“适配”能力，在LITT术后，还可根据患者的治疗情况决定是否需要增加一场小型手术，或调整综合放化疗计划。一项前瞻性研究曾为34例多形性胶质母细胞瘤患者行激光间质热疗，为5例患者制定了切除计划，即LITT+显微镜手术切除。表1总结了这些病例的术前和术后处理、患者人口特征和肿瘤特征。术前肿瘤体积及水肿范围36.3~ 147.7cm³。
在某些情况下，患者的身体状况可能无法耐受开颅手术切除肿瘤，而且有时肿瘤可能处在雄辩的皮质或深层结构的位置，在这种情况下，切除会导致明显的神经功能缺损对于这些患者，LITT技术的广泛运用则为他们提供了新的选择。
3、磁场热疗
颅内肿瘤与身体其他部位肿瘤的明显区别是存在血脑屏障，由于血脑屏障的存在，使许多药物难以到达脑内。通过外部交变磁场刺激肿瘤内部或切除肿瘤后残腔内置入的磁性纳米颗粒，在交变磁场在交变电磁场作用下，磁纳米粒子吸收电磁波能量，由于磁滞效应，弛豫效应，畴壁共振等作用而产热，引起温度升高以破坏癌细胞有丝分裂。目前利用磁纳米粒子加热的交变磁场的系统己经研制产生。Jordan等报道了应用于临床的交变磁场治疗系统，并用于神经肿瘤和前列腺癌的治疗。
4、动脉导管给药
动脉导管给过程：将微导管置于供血动脉，先以甘露醇持续推注开放血脑屏障。然后再以药物+贝伐珠单抗以持续灌注。自FDA于2009年5月批准贝伐珠单抗用于复发GBM后，新的坏死和水肿的肿瘤，疗效十分显著；实践中发现很多临床上一般情况特别差的患者在使用贝伐珠单抗后生存期明显改善。最明显优势是在使用贝伐珠单抗之后，原来（由于水肿坏死）不能再化疗的患者肿瘤明显缩小、水肿消退，由于间质内压力降低和血管正常化，使得化疗敏感性增加，患者生存期延长。对年龄较大的患者，手术比较困难而且风险也很大，但这些患者对于贝伐珠单抗相对敏感。动脉导管给药避免了全身化疗用药，减少了用药频次及总量，从而在提高药物疗效的同时减少药物的副作用，从而大大提高患者的生存质量。
5、光动力疗法（Photodynamic therapy，PDT）
颅内肿瘤手术可能仍会有残留，这意味着，癌症可能会在未来随时复发，而且，肿瘤微环境（TME）内的免疫抑制性细胞也使免疫疗法无法发挥作用。因此，迫切需要改进胶质母细胞瘤的手术方法以帮助延长患者的生存期。
光动力疗法是使用光敏药物与高度特异性的单克隆抗体（mAb）、抗体片段或能精准与特定靶点结合的亲合体协同增强身体的免疫反应。光敏剂经特定波长的激光激活后，破坏细胞代谢途径，导致细胞凋亡。光敏剂还可损伤肿瘤血管内皮细胞，局部血管内形成血栓和血管收缩，造成肿瘤缺血缺氧，从而间接杀死肿瘤细胞。肿瘤选择性好PDT的主要攻击目标是光照区的病变组织，对病灶周边的正常组织损伤轻微，这种选择性杀伤行为是其他常规手段所不具备的。
6、光免疫疗法
英国癌症研究院 （ICR）临床前分子成像团队负责人GabrielaKramer-Marek 博士联合波兰和瑞典的物理学家、神经外科医生、生物学家和免疫学家在BMC Medicine上发表了题为：Triggering anti-GBM immune response with EGFR-mediated photoimmunotherapy 的研究论文。光免疫疗法（photoimmunotherapy，PIT）的新技术，从免疫学上激活肿瘤微环境，把“冷”肿瘤变“热”，从而促进胶质母细胞瘤对免疫治疗的反应。
光免疫疗法（PIT）是一种光介导的治疗方法，其中光敏剂与高度特异性的单克隆抗体（mAb）、抗体片段或能精准与特定靶点结合的亲合体 （affibody分子）协同增强身体的免疫反应。EGFR是一种糖蛋白，它是表皮生长因子（EGF） 细胞增殖和信号传导的受体，已被发现在许多胶质母细胞瘤病例中发生突变。鉴于EGFR 的高表达率和致癌性，研究人员假设光免疫疗法靶向该受体可以促进CD8+T细胞吸引的激活，并克服胶质母细胞瘤的免疫“冷”状态。在这项研究中，他们将 EGFR 特异性亲和体分子（ZEGFR:03115）与一种用于外科手术的荧光分子IR700相结合，形成偶联物——ZEGFR:03115-IR700 。将光线照射在ZEGFR:03115-IR700上会使光敏剂发光，以突出大脑中残留肿瘤的微观区域；而切换到近红外光则会触发杀死肿瘤细胞的抗肿瘤活性。
7、溶瘤病毒（oncolytic virus）的联合治疗
溶瘤病毒疗法利用病毒靶向并杀死癌细胞，诱导天然和适应性免疫反应用于癌症治疗。这种溶瘤活性增强了治疗优势，并诱导肿瘤细胞死亡后的免疫原性，使CD8+T细胞向肿瘤微环境的浸润增加。溶瘤病毒的这一重要特征可使免疫“冷”肿瘤升温，其与其它免疫疗法相结合呈现出诱人的前景。
①.OV联合化疗
替莫唑胺（ Temozolomide，TMZ ）是一种烷基化剂，被认为是治疗各种实体瘤（ 包括胶质瘤和黑色素瘤 ）的有效抗癌药物。TMZ通过溶瘤性单纯疱疹病毒、腺病毒、新城疫病毒和粘液瘤病毒在杀死胶质母细胞瘤、肺癌、黑色素瘤和乳腺癌方面显示出更好的抗肿瘤效果。在胶质母细胞瘤干细胞（ GSC ）模型中，oHSV G47Δ和TMZ的联合作用导致了强大的DNA损伤，延长了GSC衍生颅内肿瘤小鼠的生存期，在50%的小鼠中实现长期缓解。
② .OV联合靶向治疗
溶瘤病毒在感染、复制和从癌细胞释放的过程中，与癌症的特定基因、蛋白质或组织环境相互作用，从而可能会促进肿瘤的生长和存活。这使得OVs与靶向治疗协同作用成为可能，靶向治疗通过干扰致癌和肿瘤生长所需的特定分子来阻止肿瘤生长。索拉非尼是一种靶向抗癌药物，是一种抑制多种蛋白激酶的酪氨酸激酶抑制剂，包括VEGFR、PDGFR和RAF激酶。Heo等人证明了溶瘤痘病毒JX-594与索拉非尼序贯联合治疗肝细胞癌（ HCC ）的临床前和临床疗效。
③ .OV联合ICI
临床前研究已证明OV mJX‐594能够使ICI耐药肿瘤致敏，并促进小鼠肿瘤中的T细胞浸润，与抗PD‐1治疗联合，可将肿瘤生长降低70%。类似地，另一项研究证明，与单独使用抗CTLA-4治疗的小鼠相比，使用NDV和抗CTLA-4联合治疗时，对肿瘤复发的保护加倍，并增强肿瘤淋巴细胞浸润。
类似的结果也在人体试验中得到了证实。在治疗IIB-IV期黑色素瘤的临床试验期间，研究了接受T-VEC和治疗ipilimumab的患者的免疫反应，与ipilimumab单药治疗观察到的有限反应相比，联合治疗证明增加的CD4+ICOS+T细胞与显著改善的治疗结果相关。OVs与ICIs的潜在协同作用已使其在临床试验中的联合应用广受欢迎，目前正在对多种组合进行评估。
④OV联合双特异性抗体
双特异性抗体药物已经在临床前和临床上取得了成功，目前成为研究最火热的领域之一。尽管如此，双特异性抗体依然受到毒性、半衰期、肿瘤部位滞留能力以及无法产生持久免疫记忆的限制。
为了应对这种情况，人们开发了一种溶瘤腺病毒（ ICOVIR-15K ），该病毒被设计为可表达靶向EGFR的BiTE（ cBITE ）。在共培养试验中，溶瘤作用导致T细胞活化、增殖,并增强了细胞毒性。ICO15K-cBITE被证明具有肿瘤选择性，与亲代病毒相比，瘤内注射增加了体内肿瘤浸润性T细胞的持续性和累积性，在动物模型中表现出增强的抗肿瘤活性。
另一个例子是表达成纤维细胞激活蛋白（ FAP ）靶向的BiTE（ fBiTE ）的溶瘤病毒。通过这种方法，将免疫细胞重定向至肿瘤基质成纤维细胞，以改善肿瘤的通透性，并有助于病毒扩散。
此外，溶瘤病毒可以很容易地被设计成不同免疫疗法的联合，包括BiTE、细胞因子和ICIs。CAdTrio是一种编码IL-12、抗PD-L1抗体和针对CD44v6的特异性BiTE的腺病毒，与HER-2-CAR -T细胞联合应用，在小鼠动物模型中，显著改善了肿瘤的控制和存活率。
▼郑州市管城中医院肿瘤防治研究▼
①：公立医院 ②：不开刀、不化疗不放疗
③：专治恶性肿瘤 ④：中西医结合多种方案
⑤：治恶性肿瘤、转移瘤、癌痛、脑瘤、恶性溃烂、恶性胸水、腹水、食道堵塞、肠梗阻等。
