超声（US）作为一种非电离、深层穿透且时空可控的模态，已超越传统诊断范畴，成为精准医学中的变革性力量。其优势包括深部组织穿透（可达数十厘米）、非侵入性及低声衰减，能够以高空间精度实现细胞水平的实时干预。超声的治疗效应 broadly 可分为热机制与机械机制。热效应方面，超声可诱导轻度热疗（37°C–43°C）以增强血管通透性和血流灌注，或触发热消融（>43°C）不可逆损伤病变组织（如肿瘤或神经退行性疾病中的淀粉样斑块）。机械效应方面，超声通过声辐射压力和空化效应施加力。空化——定义为气体微泡在超声暴露下的振荡和溃灭——进一步分为惯性（f> 1 MHz）和非惯性（f< 1 MHz）模式。惯性空化产生高温、冲击波和微射流，促进组织消融；而非惯性空化诱导细微生物效应，如膜穿孔，以最小侵入性促进药物和基因递送。这些生物物理相互作用催化了下一代超声诊疗平台的开发，超越了体机械和热作用，进入化学和生物学的精确调控领域。例如，声动力疗法（SDT）利用超声激活声敏剂产生活性氧（ROS），损伤细胞组分、诱导凋亡并对抗耐药肿瘤。声压电疗法（SPT）通过压电纳米颗粒（NPs）将声能转化为局部电场，为癌症抑制、神经再生和抗菌治疗提供了非侵入性电疗途径。尽管取得进展，临床转化仍受材料和机制限制阻碍。传统超声造影剂（UCAs），主要是充气微泡，存在血管通透性差和循环时间短的问题，限制了其在深部组织成像和持续治疗中的应用。新兴替代品如气囊（GVs）——来自古菌和细菌的蛋白质壳纳米结构——展示了良好的可塌陷性、纳米级尺寸和工程灵活性，代表了新一代生物源性UCAs。同样，高强度聚焦超声（HIFU）在肿瘤消融和药物递送中显示出巨大潜力，但需要仔细优化以避免非特异性热损伤，尤其是在声阻抗可变的异质组织中。整合声热剂（STAs）或智能纳米载体的协同策略可以降低治疗效应的声学阈值，实现更精确和安全的干预。
在化学前沿，增强声敏剂性能仍是关键研究前沿。有机敏化剂如卟啉具有高ROS产率但存在溶解度和光毒性问题，而无机替代品——如二氧化钛（TiO2）和碳点——表现出改进的稳定性和可修饰性以实现靶向递送。先进策略如带隙工程和电子-空穴分离进一步提高了声反应性，并实现了SDT与SPT的杂交以进行多模态协同。同时，声药学的兴起——利用超声通过机械力或键裂解触发药物释放或激活——为时空精确治疗提供了有前景的途径。然而，载药效率、纳米载体完整性和响应性方面的挑战仍然存在。近期创新如基于适体的智能纳米载体和刺激响应水凝胶为解决这些障碍提供了途径。
超越物理和化学维度，超声日益被视为能够影响离子通道、细胞信号传导、基因表达和神经元活动的生物调节剂。声遗传学领域，将超声与基因编码的执行器相结合，有望实现细胞类型特异性神经调控和复杂组织中的精确干预。尽管如此，对超声-生物界面相互作用机制的理解不足以及设备-生物学整合仍然限制了广泛的临床采用。
本综述提供了超声赋能诊疗学的全面且最新的阐述，系统分为三个协同领域：声物理、声化学和声生物学。我们探索了空化工程、纳米材料辅助声疗法和声生物界面方面的最新创新。通过批判性评估现有挑战和转化差距，我们旨在提供前瞻性视角，说明超声——通过先进材料和分子工程增强——如何塑造微创、精准靶向医学的未来。
声物理是研究超声波与物质相互作用产生的机械和热效应的学科。其核心目标是通过调节空化和声热机制，精确调控和优化生物医学应用，如增强成像、药物递送、组织消融和神经调控。在实践中，研究人员利用空化产生的机械力以高精度操纵组织，并通过引入微泡和GVs增强这些效应。该领域在实现可逆血脑屏障（BBB）开放以及超声基成像和治疗的集成设计方面具有巨大前景，尤其是在神经学应用中。
超声空化是指气泡在超声暴露下振荡、膨胀、收缩和溃灭的动态过程。它包括惯性和非惯性空化，各自贡献于不同的机械和化学效应，包括自由基生成、微流体现象和微射流。非惯性空化，也称为稳定空化，发生在气泡稳定振荡时，由于循环压力变化而逐渐增大。此过程诱导流体运动，产生剪切力和微射流，与周围组织相互作用。稳定空化可导致轻微细胞效应，如增强膜通透性，促进药物和生物分子递送用于治疗应用。相反，惯性空化，也称为瞬态空化，发生在气泡超过临界压力阈值后经历快速膨胀和剧烈溃灭时。此现象产生冲击波和高压梯度，可导致局部组织破裂。
鉴于超声空化的巨大生物医学潜力，广泛研究致力于优化和放大其效应。一种广泛使用的方法涉及使用超声刺激的微泡作为空化核。当被超声激活时，这些微泡产生机械效应，如射流形成和剪切力，可瞬时在细胞膜上创建孔洞（称为声穿孔）。这增强了膜通透性，促进基因、药物或其他治疗剂的细胞内递送。值得注意的是，超声靶向微泡空化已被证明可逆地打开BBB，使得治疗剂能够递送到大脑并增强治疗效果。
UCAs，由微泡组成，是最广泛使用的空化核。微泡的稳定性对其功效至关重要；因此，它们被封装在磷脂基、白蛋白基和聚合物基壳中以增强其稳定性和成像及治疗应用。除了微泡，外源性空化核如全氟己烷（PFH）纳米液滴和GVs已被探索以进一步增强空化效应。
商业可用的UCAs通常由气体核心包裹稳定壳的微泡组成，壳通常由磷脂（如Definity、SonoVue）或变性白蛋白（如Optison）组成。这些微泡直径通常为1至8 μm，含有低溶血潜力的气体，如全氟碳和六氟化硫，防止在血流中快速溶解，从而延长循环时间和增强成像效率。
微泡的制备已成熟，许多实验室能够生产尺寸可控且分布均匀的微泡。近期进展引入了可生物降解的Janus NPs作为新型UCAs。例如，Tamarov等人开发了具有亲水外表面和疏水内孔的NPs，在超声暴露下原位产生微泡。将这些NPs与聚乙二醇（PEG）聚合物耦合延长了它们的循环时间，而多孔硅NPs作为空化核，降低了空化阈值并改善了对比增强。为了进一步增强靶向性，微泡可以用功能部分修饰，如磁性NPs或内化精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（iRGD）肽。Zhu等人设计了一个集成的微纳米平台，由与黑磷（BP）纳米片结合的Fe3O4NPs组成，用于乳腺癌的精确SDT。在超声和磁场引导下，这些微泡增强了细胞膜通透性，促进了BP纳米片（BPNSs）向肿瘤的靶向递送。
尽管有用，微泡受其相对较大的尺寸限制，限制了它们外渗到实体瘤或炎症组织中。此外，它们的短循环时间（通常几分钟）限制了它们的治疗窗口。为了克服这些限制，研究人员探索了纳米级UCAs，它们利用增强渗透和滞留（EPR）效应进行肿瘤靶向。全氟碳纳米液滴，通常几百纳米大小，已成为有前景的替代品。Gao等人开发了纳入全氟戊烷（PFP）和金纳米棒（AuNRs）的纳米液滴，用聚谷氨酸-g-甲氧基聚乙二醇（PGA-g-mPEG）涂层稳定。在近红外光和超声激活下，这些纳米液滴经历相变，产生热疗并增强基因转染和超声对比。
磷脂基和白蛋白基UCAs因其生物相容性和可调性而仍然是最广泛使用的。磷脂组成的修饰使得能够设计靶向造影剂，结合特定细胞受体，从而提高肿瘤和炎症组织的成像灵敏度。此外，磷脂基UCAs可以被工程化以共同递送治疗剂，集成诊断成像与治疗。Chen等人开发了一种混合脂质/聚乳酸微泡，纳入碳酸氢铵作为产气剂，增强了谐波信号产生并降低了空化阈值，改善了对比成像和超声触发药物释放。Wang等人进一步改进了这种方法，设计了可重构脂质体，功能化有转胞吞靶向肽并负载吉西他滨和PFP。在超声空化下，这些脂质体经历结构重组，促进了主动肿瘤靶向并改善了癌症治疗中的治疗效果。
GVs是某些细菌和古菌中天然存在的蛋白质圆柱结构。由于其可充气性、可调溃灭压力、体内稳定性和功能多样性，GVs已成为下一代UCAs的有前景候选者。结构上，GVs通常是中空圆柱形，带有锥形端帽。虽然囊泡直径在物种内保持相对均匀，但它们的长度在100～800 nm或更多之间变化。一些微生物合成具有替代形态的GVs，如柠檬形或纺锤形囊泡。
基因工程使得能够通过声报告基因在大肠杆菌中异源表达GVs，从而通过促进水排出和气体扩散促进空化核形成来增强FUS的功效。Zhang等人成功从细菌中分离出纳米级充气蛋白质囊泡，证明了它们在大脑灌注超声成像中的卓越对比性能。此外，FUS与GVs的组合已被证明可以安全穿过BBB并在低声负压（1.5 MPa）下增强200 nm脂质体向大脑实质的运输。
FUS广泛应用于非侵入性成像和治疗模式，当与UCAs结合时，空化效应显著放大。传统UCAs主要由气体微泡组成，包裹在磷脂或蛋白质壳中，填充有惰性气体如全氟碳或六氟化硫。值得注意的是，多频率超声在增强空化效应方面表现出优于单频率超声的明显优势。
UCAs是设计用于改善超声成像中对比分辨率的专门剂。这些剂通常含有作为空化核的微泡。在暴露于超声脉冲时，微泡经历空化，它们的振荡和非线性振动显著增强了反向散射超声信号。微泡与周围组织之间显著的声阻抗差异增强了图像对比度，改善了血流、组织灌注和有机结构的可视化，从而促进了各种医学状况的诊断和监测。这些应用大多数依赖于微泡的非线性动力学特性，包括谐波生成和超声激励诱导的声空化。
目前可用的UCAs，如SonoVue，由包裹在脂质壳中的空气填充微泡组成。然而，它们在分子成像和靶向药物递送中的功效受其相对较大尺寸限制，限制了外渗到血管系统中。为了增强血管穿透和优化肿瘤成像，将微泡缩小到纳米级是关键，同时保持超声可见性。GVs，作为水生微生物产生的可充气蛋白质纳米结构，可以在早期囊泡形成阶段被工程化形成亚80 nm颗粒。Ling等人引入了“双锥”，一种基于GVs的高度微型声报告基因。这些纳米级GVs表现出高效的肿瘤检测和通过渗漏血管的穿透，同时实现了超声诱导的惯性空化。此外，它们的结构允许分子靶向、延长循环时间和有效载荷结合。
超声-微泡相互作用也在探索用于神经退行性疾病治疗。超声诱导的机械波引起微泡振荡，导致压缩和稀疏循环，对血管施加机械力。此过程通过拉伸内皮紧密连接瞬时破坏BBB，从而促进分子扩散到大脑中。Scarcelli等人证明，经颅FUS结合微泡刺激海马神经发生，促进成年小鼠海马中新神经元的增殖。此效应与认知功能相关，包括学习和记忆。
除了增强药物递送，空化本身可以刺激神经再生。低强度FUS（LIFU）已被证明诱导神经调节效应并上调神经营养因子如脑源性神经营养因子（BDNF），支持神经元存活、分化和突触可塑性。Song等人开发了BDNF负载的阳离子纳米泡（CNBs）与微管相关蛋白2（MAP-2）抗体（抗MAP-2抗体（mAbMAP-2）/BDNF/CNBs）结合用于超声介导的基因治疗。他们的研究证明，FUS靶向转染BDNF有效抑制了神经元凋亡并增强了脊髓损伤模型中的神经保护。
总之，超声诱导空化为神经系统疾病治疗提供了一种新策略。除了增强靶向药物递送，它直接刺激神经组织，促进神经发生和改善神经功能。然而，安全问题仍然存在，特别是关于潜在BBB破坏和神经炎症。持续研究旨在减轻这些风险并推进超声基疗法的临床转化。
超声诱导热和非热效应，提供二维和三维介质中的精确局部温度调制、高效和可控的热疗过程以及靶向能量递送。声热疗法（STT）因其增强的组织穿透深度而被定位为传统光热疗法（PTT）的优越替代品。STT的最佳温度范围（42°C–46°C）使其特别适用于早期和局部肿瘤治疗，因为细胞坏死通过此范围内的致命蛋白质变性发生。然而，STT通常需要重复治疗，其功效可能因癌细胞中热休克蛋白（HSPs）的诱导而受损，这增强了热抗性。提高STT功效的策略包括用于立即消融的HIFU、使用STAs增强能量吸收或空化效应以及抑制HSP表达的方法。
HIFU使得能够精确肿瘤消融，并作为实体瘤治疗的有前景非侵入性模式。通过集中超声能量，HIFU产生高局部温度（>60°C），通过机械和空化效应诱导蛋白质变性、凝固性坏死和不可逆细胞损伤。然而，HIFU焦点区域内实时和准确温度监测仍然是一个重大挑战。温度监测的进展增强了HIFU基疗法的精度。Luan等人开发了一种AI驱动的超声测温法，使用称为呼吸引导多模态师生（BMTS）的端到端深度神经网络，它能够阐明HIFU与复杂异质生物介质之间的相互作用。它可以促进HIFU焦点区域内二维温度分布的准确重建。他们的方法将超声测温的最大可测量温度扩展到67°C，平均误差0.8°C，帧率0.37 s，解决了高温度非侵入性测量中的长期挑战。
HIFU可以瞬时将聚焦区域温度升高到更高水平。虽然这对消融病变区域有效，但它也带有损伤附近健康组织的风险。此外，能量沿超声传播路径耗散限制了其在深部肿瘤中的功效。为了克服这些限制，STAs通过实现靶向加热、改善细胞消融和增加治疗剂递送的膜通透性来增强STT。这种方法允许精确定位、改进的安全性、可重复性和简单性。
通过纳米材料的热能-电子复合增强STT是改善STT的有效方法。通过利用超声诱导空化和STAs的热能-电子复合可以进一步提高STT的效率。各种纳米材料，包括金NPs（Au NPs）、磁性NPs、多孔硅NPs、氧化石墨烯纳米片和红磷NPs，已被探索用于增强超声暴露期间的温度升高。后续研究显示，Au NP辅助热疗结合近距离治疗有效地减少了兔模型中的肿瘤大小，将热疗维持在治疗范围内（42°C–45°C）。对于抗菌应用，Guan等人将红磷与超声热疗集成，利用超声激活的界面电子运动将能量转换增强为热量，在20分钟内成功消除了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌诱导的骨感染。Qi等人使用“B-H”界面限制配位策略开发了具有优越声热转换和生物催化能力的工程铜单原子配位纳米立方体（HA-NC_Cu）。通过优化暴露参数，HA-NC_Cu实现了精确温度控制，导致临床前模型中86.9%肿瘤抑制和100%存活。
或者，声热疗法可以通过温度控制释放纳米药物来增强。温度控制纳米药物释放在STT的临床前和临床应用中已显示出前景。温度敏感脂质体（TSLs）将亲水药物封装在脂质双层内，在局部超声诱导加热时释放其有效载荷。此机制允许靶向药物递送到肿瘤部位，从而改善治疗效果。
Shi等人设计了具有超薄硅涂层的聚乳酸纳米胶囊，封装全氟辛基溴和喜树碱。在HIFU照射下，这些纳米胶囊在几秒钟内释放其有效载荷，使得能够在低超声功率下快速肿瘤消融。类似地，含有PFH包裹在介孔二氧化硅中的相变纳米胶囊通过局部微泡形成展示了有效的肿瘤消融，利用空化效应增强药物递送。
小分子抑制剂，如17-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、STA-9090和藤黄酸，可以抑制HSP表达。然而，它们的临床应用受严重细胞毒性、水溶性差和延迟治疗效应限制。为了解决这些挑战，Ma等人提出了一种创新策略，通过靶向蛋白质合成所需的能量供应来抑制HSP表达，从而增强轻度STT功效。这种方法涉及使用可生物降解的红磷NPs，在UV照射下，经历电子跃迁随后电子-空穴复合，促进机械能到热能的转换。此外，此过程中产生的单线态氧（1O2）显著降低了细胞内ATP水平，导致HSP表达减少。这种双重作用机制不仅增强了STT功效，而且最小化了与常规HSP抑制剂相关的副作用。
尽管在肿瘤消融、药物递送、组织工程和抗菌应用中具有潜力，STT面临几个挑战。高温STT，如HIFU，风险引起非特异性热损伤，需要实时温度监测和治疗参数的精确控制。轻度STT提供更安全的治疗选项但通常需要多次或组合治疗以达到最佳功效。STAs的集成通过空化或药物释放促进靶向热疗和协同效应，减少对高温的需求。然而，关于生物安全性和不完全机制理解的担忧持续存在。未来研究应侧重于阐明STT的分子机制、优化材料设计和评估长期生物安全性以支持临床转化。
SDT是一种非侵入性且精确的治疗方法，应用于治疗肿瘤、感染和心血管疾病。它提供了几个优势，包括深部组织穿透、非电离辐射和高可控性，使其成为具有高功效和最小副作用的有前景临床模式。SDT的治疗机制主要涉及ROS生成、超声空化和声致发光（包括机械发光、生物发光和化学发光）。当声敏剂被超声刺激激活时，它们产生ROS如1O2、羟基自由基（?OH）和超氧阴离子（?O2?），通过损伤DNA、蛋白质和破坏基因转录诱导细胞坏死或凋亡。此外，超声空化可以通过惯性空化效应（如微射流和冲击波）诱导细胞损伤和凋亡（热解），而非惯性空化通过增加气体扩散和促进ROS产生来增强SDT功效。声致发光包括机械发光、生物发光和化学发光。机械发光将机械能（如压碎、变形和压缩）转化为光；生物发光常见于海洋生物，其中机械搅动触发细胞变形和动作电位生成；化学发光是由发射光的化学反应引起。
虽然多种机制贡献于SDT，ROS生成是其治疗效应的主要驱动力。因此，开发高效声敏剂对于优化SDT结果至关重要。声敏剂分为有机和无机类型。有机声敏剂，如卟啉、酞菁和黄酮类化合物，在超声照射下表现出高ROS产率，并且可以进行化学修饰以提高效率。然而，它们的临床应用通常受稳定性差、水不溶性和光毒性限制。相反，无机声敏剂，包括金属（如TiO2、ZnO、Cu2O）和非金属材料（如BP、石墨烯、碳点），表现出更高的稳定性和可调性，促进靶向肿瘤治疗。然而，无机声敏剂通常难以在细胞或生物体内降解。未来研究应侧重于通过检查它们的细胞内摄取、定位、降解、排泄和毒性来评估这些材料的生物安全性。解决这些问题对于促进SDT的临床转化至关重要。
尽管SDT具有潜力，几个挑战阻碍其功效，包括还原物质过度积累、肿瘤缺氧和声敏剂生成ROS的效率低。在超声下增强ROS产生的策略包括消耗还原物质、缓解缺氧和提高声敏剂效率，这些在本节中系统综述。
SDT的治疗功效通常因细胞抗氧化分子（如维生素、类胡萝卜素、黄酮类化合物）和酶抗氧化剂如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）而减弱。抑制这些抗氧化防御机制可以增强SDT的治疗效应。例如，Yang等人设计了负载Ga3+和原卟啉IX（PPIX）的CaCO3纳米球，在酸性环境中分解释放Ga3+，抑制细菌SOD活性，而PPIX在超声下产生1O2和?O2?，有效消除低SOD活性的细菌。类似地，Zeng等人开发了BPNS涂层的Ti/聚多巴胺（PDA）/BP表面，显著降低了抗氧化酶表达，增强了SDT介导的细菌消除并促进了骨植入物整合。尽管BPNS尚未显示在大鼠中引起毒副作用，仍需要进一步研究评估BPNS在人类中的安全性概况。
在癌症治疗中，谷胱甘肽（GSH）通过直接清除ROS或通过GSH S-转移酶催化作用在肿瘤对SDT的抵抗中起关键作用。Dong等人合成了L-丁硫氨酸亚砜胺（BSO）-中位-四-(4-羧基苯基)卟啉（TCPP）-Fe@CaCO3纳米结构，结合了GSH消耗与ROS生成，导致肿瘤细胞中显著的氧化应激并增强了小鼠模型中的SDT功效。总之，还原物质可以通过氧化消耗，新兴纳米技术促进了靶向、还原物质消耗纳米药物的开发，具有改进的特异性和减少的副作用。
氧气可用性对于SDT中ROS生成至关重要，肿瘤缺氧严重限制了治疗功效。感染组织中的微氧条件和缺氧肿瘤微环境减少了ROS产生，需要策略来缓解氧气不足。缺氧改善策略可分为两类：直接氧气递送和间接氧气递送。在直接氧气递送策略中，蓝细菌（Cyan）作为氧气供体并与缺氧响应Mn1.4WOx结合形成混合声敏剂。间接氧气递送策略包括以下：（1）使用纳米酶系统催化过氧化氢分解，（2）采用表达CAT的工程大肠杆菌，和（3）从可生物降解纳米平台CAT@SiO2-ICG释放CAT。
防止电子-空穴复合
增强声敏剂效率对于改善SDT结果至关重要。半导体基纳米声敏剂具有适当的带隙用于超声或光激发，促进电子-空穴分离以生成ROS并诱导细胞毒性。然而，快速电子-空穴复合显著限制了ROS产率，降低了SDT功效。因此，近期进展侧重于防止复合的策略。
TiO2是一种广泛研究的声敏剂，以其在超声下的ROS生成能力而闻名。然而，其效率受电子-空穴复合阻碍，导致低ROS量子产率。单原子掺杂已成为一种有效策略。例如，硫掺杂TiO2纳米结构可以促进电子-空穴分离；Cu/TiO2纳米声敏剂通过促进电子-空穴分离和提升ROS产生改善了SDT效率；铁掺杂TiO2纳米点中的Fe3+可以减少带隙并增强超声刺激下的ROS生成。
金属过氧化物NPs，如Ag2O2，代表了一类新型声敏剂。这些NPs作为过氧化氢和氧气生成的前体。在超声刺激下，空化气泡激活这些NPs，导致ROS产生和Ag2O2分解成Ag2O NPs。此过程增强了声动力效应
