专家简介
高广勋 教授
空军军医大学西京医院血液内科主任
全军血液病专病中心主任
全军血液学会青年委员会副主任委员
中国抗癌协会中西医骨髓瘤整合专委会副主委
中国抗癌协会血液肿瘤专委会
肿瘤血液病学专委会委员
陕西省抗癌协会肿瘤血液病学主任委员
陕西省医学会血液学会副主任委员
中华医学会血液专业委员会实验诊断学组委员
陕西省卫生健康血液肿瘤创新团队负责人
引言
灰区淋巴瘤（GZL）是一种罕见的肿瘤，定义为无法分类的B细胞淋巴瘤，其特征介于WHO分类的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和典型霍奇金淋巴瘤（cHL）之间。GZL通常代表侵袭性淋巴瘤亚型，与cHL和DLBCL相比，GZL结局更差。DLBCL和cHL也可同时存在，诊断为复合或序贯淋巴瘤。最近的一份报告显示，早期进展的序贯病例（在一年内被诊断为第二种淋巴瘤）的存活期很短，不足一年。对病理学家和血液科医生来说，精确诊断仍然具有挑战性，不同的诊断对治疗策略有直接影响。
维布妥昔单抗（BV）是一种靶向CD30的抗体偶联药物，对cHL和其他CD30阳性淋巴瘤（包括经常表达CD30的GZL）治疗有效。关于BV治疗GZL后继发cHL的临床效果还不明确，Hematology期刊2023年第28期发表的一篇Case Report报告了一例原发难治性GZL自体造血干细胞移植（auto-HCT）失败后继发cHL的病例，该患者对BV联合化疗随后进行局部放疗显示出良好的应答。
病例介绍
1例29岁男性患者因持续咳嗽2周就诊，无任何合并症的既往病史，无癌症（包括淋巴瘤）家族史，胸片显示轻度肺结节。行计算机断层扫描显示巨大纵隔肿瘤、淋巴结病灶和肺肿瘤（图1）。观察到颈部FDG摄取，但切除活检未发现病灶。肺空芯针穿刺活检显示在小淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润的背景下，类似于霍奇金/Reed-Stern-berg（HRS）细胞的大淋巴细胞聚集（图1）。肿瘤细胞CD30、CD20、PAX-5和PD-L1呈阳性，CD3和CD79a呈阴性， EB病毒（EBV）呈阴性。在大肿瘤“淋巴细胞为主”（LP）细胞中未观察到玫瑰状T细胞。样本中含有大量肿瘤淋巴细胞，未发现含有非肿瘤B细胞的背景结节结构。考虑到该特征，排除其他诊断，包括结节性淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤（NLPHL）和富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤（LRcHL）。机构血液病理学专家根据WHO定义确定这些特征与GZL一致。
该患者被诊断为IV期GZL。基线国际预后指数评分为低/中风险。患者接受标准R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙）治疗，治疗末次给药完成后1个月，患者主诉发热和右颈部淋巴结肿胀。淋巴结重新活检显示，患者从GZL发展为结节硬化/淋巴细胞耗竭cHL（cHL-NS/LD）。肿瘤细胞显示CD20表达缺失，PAX-5弱阳性。患者被诊断为IV期，疾病进展并接受4个周期的挽救性化疗（CHASE治疗：环磷酰胺、高剂量阿糖胞苷、依托泊苷和地塞米松），获得完全代谢缓解后继续接受高剂量化疗（LEED方案）和auto-HCT。LEED方案包括环磷酰胺60 mg/kg（第-4天和第-3天）、依托泊苷500 mg/m2（第-4天至第-2天）、美法仑130 mg/m2（第-1天）和地塞米松40 mg/人（第-4天至第-1天）。患者在第0天接受auto-HCT。移植后4个月，观察到颈部、锁骨上、甲状旁腺和气管周淋巴结肿大，经肿瘤活检证实为II期cHL，无B症状（图1）。在免疫组化中，第3次活检（auto-HCT后复发）与第2次活检（R-CHOP治疗后进展）相似。患者决定不进行同种异体造血干细胞移植（allo-HCT），所以进行了两个周期的BV+AVD（多柔比星、长春新碱和达卡巴嗪）治疗，随后进行巩固性受累淋巴结放疗，总剂量为30 Gy，分15次治疗。BV+AVD治疗后达到完全代谢缓解，患者持续缓解2年。
图1.（A）和（F-G）治疗前FDG PET/CT扫描显示弥散性高代谢病灶，累及锁骨上淋巴结、纵隔、肺、胸膜和骨髓。（B）完成R-CHOP治疗末次给药后1个月，患者出现右颈部淋巴结肿胀，FDG PET/CT结果为阳性。（C）和（E）自体移植后4个月，观察到颈部淋巴结病，FDG PET/CT结果为阳性。（D）在2个周期的BV+AVD治疗后获得完全代谢缓解。
图1（续）（H）R-CHOP治疗前GZL的病理学特征。肺空芯针穿刺活检显示在小淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润的背景下，类似于霍奇金/Reed-Sternberg（HRS）细胞的大淋巴细胞聚集。肿瘤细胞CD30、CD20和PAX-5（×400）呈阳性。（I）自体移植失败后，GZL第二次复发时出现结节硬化/淋巴细胞耗竭cHL的病理特征。观察到大量纤维增厚和类似于HRS细胞的大淋巴细胞伴大面积坏死。肿瘤细胞显示CD20抗原阴性，CD30阳性，PAX5弱阳性（×400）。
讨论和结论
GZL的复发率较高，33%患有原发性难治性疾病，58%患有复发性疾病，中位至复发时间为7个月。通常认为Auto-HCT可实现约80%的2年生存期，然而auto-HCT失败后的治疗策略有限。BV对复发性/难治性GZL有效，在超过一半的患者中达到客观缓解。对于符合移植条件的患者，建议在allo-HCT前使用BV作为桥接治疗。该患者在BV联合治疗后进行巩固放疗（不进行allo-HCT），保持缓解至少2年。我们的病例表明，包括BV+巩固性放疗在内的化疗可能对早期auto-HCT失败后的GZL有效，缺少关于allo-HCT对GZL患者治疗的数据。补救性治疗方案达到缓解后进行allo-HCT的最佳时机仍在讨论中。
序贯发生cHL的病例分子生物学特征在很大程度上是未知的，尚未明确阐明GZL后相继出现cHL是否应视为原发性或复发性疾病。因为很少进行第2次甚至是第3次活检，尤其是在难治性和早期复发病例中，因此GZL后出现cHL的发生率可能被低估，复发时进行再次活检可能有助于医生做出治疗决策。GZL可在同一肿瘤组织样本中表现出广泛的形态，同时具有cHL和DLBCL的特征，因此医生应尝试获得广泛采样以进行正确诊断。
文献点评
本文报告了一例原发难治性GZL接受auto-HCT失败后继发出现cHL的病例，对于该类病例的治疗策略目前尚未达成共识，既往报道显示早期演变的序贯病例在一年内被诊断为第二淋巴瘤，其存活期很短。且目前尚未明确阐明GZL后相继出现cHL是否应视为原发性或复发性疾病，对于该类病例的诊断治疗目前仍面临挑战。既往研究显示BV对于CD30阳性GZL和cHL治疗有效，该患者淋巴结重新活检显示，从GZL发展为cHL，接受了两个周期的BV+AVD治疗，随后进行巩固性受累淋巴结放疗，BV+AVD治疗后达到完全代谢缓解，患者持续缓解2年，本病例的治疗管理有助于医生做出更好的治疗决策，并为未来研究的进一步探索提供见解，同时也提示我们对于复发难治患者应重视再次活检，精准诊断以指导后续制定更有效的治疗策略。
声明
