作者简介
朱军 教授
主任医师，博士生导师
北京大学肿瘤医院党委书记，大内科主任，淋巴肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会副理事长
北京市希思科临床肿瘤研究基金会副理事长
中国抗淋巴瘤联盟主任委员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会主任委员
中华医学会肿瘤学分会副主任委员
中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委
北京抗癌协会副理事长
北京癌症康复会会长
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心肿瘤学专家委员会委员血液肿瘤专业组组长
应志涛 教授
主任医师，肿瘤学博士
北京大学肿瘤医院
中国人体健康科技促进会细胞免疫治疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤异质性个体化治疗委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国老年血液学淋巴瘤学组委员
中国老年保健协会药物临床研究与评价专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会第11届青年委员
JCO-Blood中文版细胞与免疫治疗青年副主编
Blood and Genomics杂志编委
擅长领域：恶性淋巴瘤诊治，细胞免疫治疗
杂志发表文章：以第一作者/通讯作者在Nature Medicine, American Journal of Hematology, Haematologica等杂志发表文章30余篇，累计影响因子超过120分
张嘉宁 医师
北京大学临床医学院肿瘤内科在读博士
主要研究方向：淋巴瘤细胞治疗
2022年淋巴瘤治疗进展
张嘉宁，应志涛，朱军
通讯作者：朱军
北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 淋巴肿瘤内科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142
Email：zhu-jun2017@outlook.com
【摘要】近年来，淋巴瘤治疗药物与方案不断创新与优化，各类新药及新方案层出不穷。2022年，多种双特异性抗体在初治及复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤领域取得了可喜疗效，抗体药物偶联物为复发难治淋巴瘤患者提供了新的可选择的方案，免疫检查点抑制剂从复发难治霍奇金淋巴瘤及结外NK/T细胞淋巴瘤向初治患者迈进，以布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂为代表的小分子靶向药在套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病的治疗中崭露头角，CAR-T疗法也对传统治疗带来了挑战与革新。
【关键词】淋巴瘤；免疫治疗；靶向治疗；细胞治疗
淋巴瘤是一组高度异质性的血液系统肿瘤，随着诊断技术的进步和对疾病认识的深入，淋巴瘤发病率正呈现不断上升的趋势。淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma, HL)与非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)，又可根据其形态学特征、免疫组化、分子表型等分为诸多病理类型，其分类复杂，治疗原则各有不同，如何实现对不同类型患者的精准治疗，是淋巴瘤治疗领域正在不断探索且长期专注的问题。
近年来，在淋巴瘤治疗领域，研究者仍在不断探索对以CHOP等方案为基石的传统治疗的改进与突破，而双特异性抗体、抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate, ADC）、以程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1, PD-1）/程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1, PD-L1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂、小分子靶向药等药物相继问世，为淋巴瘤患者更精准的治疗提供了新的可能性。嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen receptor T-cells, CAR-T）疗法对传统治疗也带来了新的挑战。
本文将从不同亚型淋巴瘤的角度出发，盘点2022年淋巴瘤领域的热点问题。
一、霍奇金淋巴瘤
维布妥昔单抗（Brentuximab Vedotin, BV）是靶向CD30的ADC类药物，ECHELON-1研究6年随访更新显示，在初治进展期经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin’s lymphoma, cHL）患者中，BV+AVD相较于ABVD方案能够改善无进展生存（progression-free survival, PFS）率及总生存（overall survival, OS）率。中位随访73个月，6年PFS率分别为82.3%和74.5%，6年OS率分别为93.9%和89.4%，同时疾病相关死亡率及第二肿瘤发生率均降低[1]。BREACH研究评估了BV+AVD与ABVD方案在有至少1个EORTC/LYSA不良预后因素、18-60岁的初治早期HL患者中的疗效。2周期治疗后，BV+AVD组和ABVD组的PET-CT阴性率分别为82.3%和75.4%。2年PFS率分别为97.3%和92.6%。亚组分析显示，较高的基线总肿瘤代谢体积（total metabolic tumor volume, TMTV）与PFS缩短相关，BV+AVD组和ABVD组高TMTV患者的2年PFS率分别为90.9%和70.7%[2]。
一项Ⅱ期研究探索了卡瑞利珠单抗（一种抗PD-1单克隆抗体）联合GEMOX方案治疗复发难治cHL的疗效及安全性。29例患者纳入分析，客观缓解率（objective response rate, ORR）和完全缓解（complete response, CR）率分别为86%和69%，1年PFS率与OS率达到74%和100%。常见的不良反应包括反应性毛细血管内皮增生、转氨酶升高、恶心、呕吐、高尿酸血症。34%的患者出现了中性粒细胞减少，严重不良事件包括1例间质性肺炎与1例发热[3]。
二、非霍奇金淋巴瘤
1
弥漫大B细胞淋巴瘤
(1) 弥漫大B细胞淋巴瘤的一线治疗
R-CHOP方案是弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）患者一线治疗的标准方案，但在部分病理亚型或存在高危因素的患者人群中，疗效仍有待进一步改善。多种新药都探索在R-CHOP方案基础上进一步提高疗效。
EPCORE NHL-2研究探索了CD20×CD3双特异性抗体Epcoritamab（Epco）联合R-CHOP治疗初治高危DLBCL的疗效与安全性。共纳入33例患者，中位随访时间3个月，ORR为96%。主要不良反应为中性粒细胞减少、细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）与感染，没有患者因不良反应中止治疗[4]。
POLARIX研究去年报告了Polatuzumab vedotin（Pola）联合R-CHP方案治疗初治DLBCL患者全球试验的数据，做出了对传统R-CHOP方案瓶颈的一次突破。今年亚洲人群亚组分析结果显示，Pola-R-CHP和R-CHOP方案CR率分别为82.3%和77.9%，能降低死亡或疾病进展风险33%，两组患者的安全性特征基本一致，该亚组分析结果与POLARIX全球研究结果基本一致[5]。
一项Ⅱ期前瞻性研究尝试采用泽布替尼联合R-CHOP用于初治、伴结外侵犯、非生发中心来源的DLBCL患者。20例患者接受泽布替尼+R-CHOP方案的治疗，其中11例（55%）国际预后指数≥3分，16例（80%）为进展期。中位随访8.7个月，12例患者可评估疗效，ORR和CR率均为91.7%，且大部分患者在中期评效时即可达到CR，中位PFS为10.2个月。治疗相关不良反应主要为血液学毒性（100%），65%为3-4级，但没有发生治疗相关死亡事件[6]。
（2）复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗
多项双特异性抗体公布了在复发难治DLBCL领域的数据。一项研究探索了Epco联合R-DHAX/C或Gemox用于治疗复发难治DLBCL患者。各入组27例患者，初步结果显示，最佳ORR分别为83%和92%，CR率分别为63%和60%，安全性可控[7-8]。
NP30179研究探索了Glofitamab（CD20×CD3双抗）在复发难治DLBCL患者中的疗效与安全性。入组154例患者，60%的患者接受了3线及以上的治疗后复发，所有患者均接受过CD20单抗治疗，34%的患者接受过CAR-T治疗。中位随访12.6个月，ORR和CR率分别为51.6%和39.4%，中位PFS和OS分别为4.9个月和11.5个月。对早期反应即达到CR的35例患者分析显示，中位随访24.8个月，仍有22例（62.9%）患者持续CR。主要不良反应为CRS（63%），多数为1-2级且主要出现在第一疗程首次给药后，其次为中性粒细胞减少（37.7%）与贫血（30.5%）[9]。
ADC类药物在复发难治DLBCL的治疗中也有多项重磅研究正在进行。POLARGO研究评估了Pola-R-Gemox 对比R-Gemox在不适合移植的复发难治DLBCL患者中的疗效及安全性。安全导入期入组15例患者，11例接受了足够剂量的研究药物治疗，5例患者完成了全部8个周期的给药，治疗结束时ORR和CR率分别为40%和27%，未发生5级或导致停药的不良事件，没有3级及以上的周围神经病变[10]。一项多中心Ⅱ期研究探索了Pola-R-ICE用于复发难治DLBCL的治疗，在可评估疗效的38例患者中，ORR和CR率为92%和55%。最常见的任意等级不良事件是血液学毒性，包括贫血（78%），血小板减少（70%），白细胞减少（50%），中性粒细胞减少（48%）等，整体安全性与R-ICE方案类似[11]。
正在进行的ECHELON-3研究旨在探索BV联合来那度胺、利妥昔单抗治疗复发难治DLBCL患者的疗效及安全性。入组10例患者，中位年龄70.5岁，6例患者接受过CAR-T治疗。初步结果显示ORR达70%，其中5例患者为CR。在CD30（+）或CD30（-）的患者，以及4例接受过CAR-T细胞治疗的患者中均观察到疾病缓解[12]。
Loncastuximab tesirine（Lonca）是一种靶向CD19的ADC类药物。LOTIS-5是一项Ⅲ期研究，对比Lonca联合利妥昔单抗与R-Gemox治疗不可移植的复发难治DLBCL患者。安全性导入期阶段，共计20例患者接受Lonca-R治疗，ORR和CR率分别为75%和40%，最常见的不良反应为皮疹（25%）、乏力（20%）和谷氨酰转移酶升高（20%），3级及以上不良事件多为谷氨酰转移酶升高（15%）、谷丙转氨酶升高（10%）和中性粒细胞减少（10%）[13]。
2
滤泡性淋巴瘤
GALLIUM研究探讨了奥妥珠单抗（G）联合CHOP在初治滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）患者中的疗效和安全性。1202例初治FL患者纳入研究，中位随访7.9年，G-chemo方案对比R-chemo方案的PFS率显著改善，分别为63.4%和55.7%，疾病进展、复发或死亡相对风险降低23%。亚组分析显示，无论患者种族、起病时是否大肿块、Ann Arbor分期，均倾向于G-chemo方案更获益[14]。亚洲人群亚组分析结果显示，G-chemo疾病进展或死亡风险相较于R-chemo明显降低，3年PFS率分别为81.8%和70.2%。总体安全性和既往分析基本一致，没有显示出新的安全信号[15]。
双特异性抗体在复发难治FL中也有所建树。EPCORE NHL-2研究中，Epco联合来那度胺、利妥昔单抗治疗74例复发难治FL患者，根据双抗药物使用频率分为2a组与2b组。前者中位随访8.6个月，ORR和CR率分别达到100%和96%。后者中位随访2.2个月，ORR和CR率分别为93%和61%。最常见的不良反应是血液学毒性，3级及以上安全事件发生率16.4%，整体安全可控[16]。Mosunetuzumab（一种CD20×CD3双抗）也显示了对复发难治FL患者良好的疗效及可预期的安全性。88例可评估患者的ORR和CR率分别为80%和60%，中位PFS时间达17.9个月。不良反应主要为CRS（44%）与乏力（37%）。严重不良事件中，中性粒细胞减少多见（27%），没有5级不良事件发生[17]。最新数据显示，Mosunetuzumab治疗90例复发难治FL患者，79.5%的CR患者在2年后仍维持缓解状态，24个月时PFS率达51.4%，CRS与治疗疗效没有相关性[18]。
3
套细胞淋巴瘤
以布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase, BTK）抑制剂为代表的小分子靶向药在初治及复发难治套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）领域展现了良好的疗效。
SHINE研究比较了伊布替尼/安慰剂联合苯达莫司汀、利妥昔单抗用于老年初治MCL患者的疗效及安全性。对523例患者数据分析显示，伊布替尼组相较于对照组可显著提高CR率（65.5% vs. 57.6%）。中位随访7.1年，伊布替尼组延长中位PFS时间为2.3年，疾病进展或死亡的风险降低25%，但7年OS未观察到显著差异。伊布替尼组亦能使患者接受二线治疗的时间显著延长，随访7年，伊布替尼组中位至下次治疗时间（time to next treatment, TTNT）仍未达到，而安慰剂组为92个月。同时，伊布替尼组治疗的安全性与已知的伊布替尼及苯达莫司汀+利妥昔单抗基本一致，伊布替尼组与安慰剂组3-4级不良事件发生率分别为81.5%和77.3%，其中最常见的是中性粒细胞减少（47.1%和48.1%）[19]。
Ⅱ期临床试验WINDOW-1探讨了在年轻初治MCL患者中伊布替尼联合利妥昔单抗诱导治疗后缩短巩固化疗的疗效和安全性，患者在接受至多12周期伊布替尼+利妥昔单抗的诱导治疗或达到CR后开始R-HCVAD/MA巩固治疗。诱导化疗阶段，共131例患者的ORR和CR率分别为98%和87%，达CR的中位时间为5个月。巩固化疗阶段，118例可评估疗效的患者中，117例达到CR，其中91%的患者在诱导化疗阶段已经CR。中位随访42个月，所有患者的中位PFS与中位OS均未达到，3年PFS率与OR率分别为79%和95%[20]。
一项中国开展的多中心Ⅱ期临床研究公布了泽布替尼单药治疗复发难治MCL患者的长期随访数据。中位随访35.3个月，ORR和CR率分别为83.7%和77.9%，中位缓解持续时间（during of response, DOR）尚未达到，中位PFS时间为33.0个月，3年PFS率和OS率分别为47.6%和74.8%。最常见的任意级别不良事件是中性粒细胞减少（46.5%）、上呼吸道感染（38.4%）、红疹（36.0%）、白细胞减少（33.7%）和血小板减少（32.6%），最常见的≥3级不良事件包括中性粒细胞减少（18.6%）和肺炎（12.8%）[21]。
4
T及NK细胞淋巴瘤
淋巴瘤免疫微环境失调是导致淋巴瘤耐药和进展的原因之一，免疫检查点抑制剂作为能够重建抗肿瘤反应并防止肿瘤细胞逃避免疫监视的药物，近年来在淋巴瘤领域取得显著进展。一项前瞻性Ⅱ期试验评估了替雷利珠单抗（一种抗PD-1单克隆抗体）联合P-GEMOXD方案一线治疗血浆EBV阳性的结外NK/T细胞淋巴瘤(extra-nodal NK/T cell lymphoma, ENTKL)患者的疗效。13例患者全部缓解，其中10例（76.9%）达到CR。2年PFS率和OS率分别为76.9%和85.7%。而在疾病处于进展期的6例患者中，4例达到CR，2年PFS率和OS率均为66.7%，其中5例患者血浆EBV-DNA转阴。最常见的不良反应包括白蛋白减少（61.5%），纤维蛋白原减少（69.2%）。3例患者发生自身免疫性疾病，分别为垂体功能低下、桥本甲状腺炎、强直性脊柱炎[22]。
一项Ⅱ期研究评价了替雷利珠单抗在复发难治T细胞淋巴瘤及ENKTL中的疗效及安全性。77例患者依据疾病类型分为3个队列：ENKTL，外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma, PTCL），皮肤T细胞淋巴瘤。队列3的疗效相对较好，ORR和CR率分别为45.5%和9.1%，中位PFS时间为16.8个月。队列1与队列2的ORR分别为31.8%与20.5%，中位PFS时间均为2.7个月。最常见的不良事件为发热（32.5%）、贫血（18.2%）、关节痛（18.2%）和腹泻（15.6%）。最常见的≥3级不良事件为贫血（7.8%）、肺炎（6.5%）和中性粒细胞减少（5.2%）[23]。替雷利珠单抗单药治疗的耐受性良好，且具备一定疗效，后续的联合用药方案仍在探索中。
Duvelisib是一种用于复发难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者三线治疗的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂。PRIMO研究的最新结果显示出了Duvelisib用于治疗复发难治PTCL的潜力。共纳入101例接受过中位3线治疗的PTCL患者，中位随访时间为10.4个月，ORR和CR率达到48.5%和33.7%，中位PFS时间与DOR分别为3.6个月和7.7个月。最常见的不良反应为转氨酶升高（44%），其次为感染（38%）和中性粒细胞减少（35%），与既往中期结果对比，没有新的治疗相关死亡事件发生[24]。
三、CAR-T细胞疗法
近年来兴起的CAR-T治疗在淋巴瘤领域已成为举足轻重的抗肿瘤治疗方法，关键性的ZUMA-7及TRANSFORM研究均表明CAR-T相较于标准治疗在二线复发难治DLBCL患者中具有更优越的疗效。
TRANSFORM研究旨在对比Lisocabtagene Maraleucel（Liso-cel）与标准治疗（standard of care, SOC）挽救性免疫化疗继以自体移植的疗效及安全性。共纳入184例患者，中位随访17.5个月，Liso-cel组与SOC组中位无事件生存（event-free survival, EFS）时间分别为未达到和2.4个月，Liso-cel组的CR率与PFS率也具有显著优势（74% vs. 43%，未达到 vs. 6.2个月），进一步证实了应用Liso-cel的临床获益[25]。
PILOT研究分析了Liso-cel用于不适合自体移植的复发难治大B细胞淋巴瘤患者的二线治疗情况，ORR和CR率分别为80%和54%，中位DOR和PFS时间分别为12.1个月和9个月，最常见的不良事件是中性粒细胞减少，其次是乏力以及CRS[26]。而ALYCANTE研究也报道了Axicabtagene Ciloleucel（Axi-cel）二线治疗不适合自体移植的复发难治DLBCL患者的结果。40例接受Axi-cel回输的患者中，3个月时的CR率达到67.5%，最佳ORR和CR率分别为92.5%和77.5%。CRS与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS）发生率为90%和55%，有35%的患者出现了≥3级长期血细胞减少[27]。
ZUMA-2研究更新了KTE-X19（brexucabtagene autoleucel，Tecartus）治疗复发难治MCL患者的数据。3年的长期随访显示，ORR为91%，其中CR率为68%。所有患者的中位DOR为28.2个月，CR患者的中位DOR则长达46.7个月。随访结束时仍有37%的患者持续缓解。疗效可评价患者的中位PFS和OS分别为25.8个月和46.6个月，而CR的患者中位PFS和OS为48个月和未达到。安全性分析和中期结果基本一致，没有新的安全事件发生[28]。
RELIANCE研究公布了瑞基奥仑赛（Relmacabtagene Autoleucel, relma-cel）治疗中国复发难治DLBCL患者的2年随访数据更新，中位PFS为7个月，2年PFS率达到38.8%，中位DOR为20.3个月，2年DOR为40.3%，中位OS尚未达到，2年OS率达到69.3%。新报道了3例≥3级CRS与2例≥3级神经毒性事件，没有治疗相关死亡事件[29]。另一项Ⅱ期研究报告了relma-cel用于治疗复发难治套细胞淋巴瘤患者的数据。在11例可接受评估的患者中，3个月ORR为72.7%，其中CR率为54.5%。所有患者均出现了治疗相关不良事件，分别有6例和2例患者发生CRS和ICANS，2例患者死亡，分别为疾病进展与严重肺部感染[30]。
小结与展望
回顾2022年，我们对淋巴瘤的认识还在不断的深入和强化，世界卫生组织发布了第5版淋巴造血系统肿瘤的分类标准，NCCN和CSCO淋巴瘤指南推陈出新，各类临床试验也在不断地探索新的治疗药物、组合优化现有的治疗模式，淋巴瘤的治疗在不断创新并自我完善的路上砥砺前行。
我们期待更多的药物、更好更精准的治疗方案在不久的将来问世，为全世界诸多经受淋巴瘤病痛侵扰的患者带来更多希望。
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