医疗FD是什么JNIS中文版丨段传志教授导读：计算机仿真技术在评估FD治疗颅内动脉瘤中的应用综述

本期译者：孙凯健 张炘

本期点评人：段传志教授

对于虚拟支架植入和支架植入后动脉瘤的血流动力学研究已有十年之久，但是影响支架治疗成功的血流动力学因素仍然没有定论。我们对比了血流导向装置治疗成功和治疗失败的病例中各项血流动力学参数的差异，旨在通过量化来评估单支架推挤后或双支架套叠后的血流导向作用。

对2000年至2019年发表的符合条件的研究进行系统综述和荟萃分析。首先根据血流导向装置是否治疗成功（动脉瘤闭塞）为标准对所有病例进行分组，然后计算每个血流动力学参数的标准化均数差，以分析它们与临床疗效的关系。同时通过汇总多个中心的研究结果，我们对两种提高支架金属覆盖率的方法所产生的额外的血流导向作用进行量化。

两组间动脉瘤的流入速度和能量损失之比具有统计学差异，而壁切应力(p=0.37)、瘤内平均血流速度(p=0.09)、涡核线长度(p=0.46)和剪切率(p=0.09)没有统计学差异。与双支架套叠相比，推挤支架可获得更明显的血流导向作用。

流入速度和能量损失可以作为判定血流导向装置治疗成功与否的标识，期待今后的研究能够对流速和能量损失在判定血流导向装置治疗成功与否方面确定阈值。

利用计算流体动力学评估颅内动脉瘤分流治疗后的血流动力学已有十多年的历史。这是因为良好的治疗效果在很大程度上与植入血流导向装置后所产生的血流导向效果有关；改变动脉瘤瘤腔内的主要血流流向会“削弱”动脉瘤内的因血流动力产生的冲击，从而促进血栓形成并加速颅内动脉瘤闭塞。

考虑到这种机制，人们提出了多种血流动力学参数来量化血流导向支架的疗效：从测量动脉瘤流入强度的降低（例如，动脉瘤流入速度，动脉瘤内平均速度，平均动脉瘤流量振幅）到测量血管压力的减弱（如壁切应力、压强下降），然后是动脉瘤腔内血流动力学特征性变化的参数（如相对滞留时间、涡流核心线的长度）。此外，许多研究团队也试图建立成功治疗的血流动力学标识符，但尚未达成统一意见。

随着虚拟支架技术的发展，计算流体力学也被应用于研究动脉瘤血流动力学的变化，这些变化源于术中采用各种策略或操作来加强血流分流，尤其是支架推挤和多支架的植入。尽管大量仿真研究已经证实这些方法在增强血流导向方面的有效性，但是对于支架植入或支架推挤能在多大程度上减少流入动脉瘤的血流仍然没有定论。

在本研究中，我们汇总分析了关于虚拟支架植入后动脉瘤血流动力学的多项研究，旨在确定最能提示良好治疗效果的血流动力学参数，量化支架推挤或植入双支架植入后的血流导向作用。

我们根据PRISMA指南进行了病例系统回顾和荟萃分析。检索PubMed、Medline和Scopus数据库中2000年1月1日至2019年12月31日期间发表的文章，检索词为“计算流体动力学”、“血液动力学”或“血流动力学”，同时包含“动脉瘤”、“血流导向装置”或“分流支架”进行检索。所检索到的研究中，排除综述性文章、非英语文章、技术描述性文章和信件类文章。

三位作者(MZ，ST和MO)独立检查了其余文章，达成共识后制定纳入标准：

1. 颅内动脉瘤患者；

2. 有量化支架植入前后血流动力学参数的研究；

3. 公开发表的包含临床治疗结果的文章(分析了血流动力学变化与临床结果之间的相关性)。

当多个文章含有相同的临床结果时，只纳入最新的文章(见图1，用于筛选量化分析)。

图1文献检索策略和每次分析所包含的研究数量。

为了定量分析，我们提取了数据，包括：

1. 第一作者的姓名；

2. 发表年份；

3. 研究的目的和设计；

4. 动脉瘤的数量、类型、大小和位置；

5. 支架的类型和用于虚拟支架植入的策略；

6. 所有可用的治疗前和治疗后的血流动力学参数。

这些参数包括：动脉瘤流入速度(IR)、瘤内平均流速(AAV)、最大流速(MAV)、瘤内血流平均剪切应变率(SR)、能量损失(EL)、压降(PD)、瘤壁切应力(WSS)、涡核线长度(VCL)、相对滞留时间(RRT)、周转时间(TUT)、过渡时间(TRT)。两位作者(HA和YK)独立进行数据提取，结果一致。

由于提取的数据在不同的研究中以不同的单位和格式报告，因此我们对其进行了数据同一化处理，以确保不同研究之间治疗相关的血流动力学结果比较的有效性。将治疗前(P_pre)和治疗后(P_post)的配对血流动力学参数分别以：

P_pre = m_pre ± SD_pre 和 P_post = m_post ± SD_post（1）

的形式转换为相对于未治疗状态的标准化减少率R(%)：

R(%)=m_r±SD_r   （2）

其中m_r和SD_r 表示标准化减少率的平均值和标准差，分别计算为：

使用19.1版本的MedCalc 软件进行统计分析，GNU Octave 4.4.1作为补充工具。对于成功和未成功治疗组之间的系统比较，我们首先进行Shapiro-Wilk检验以检查连续数据的正态性，然后对正态分布数据进行独立的t检验，或者对非正态分布数据进行Mann-Whitney U检验。使用配对样本双侧t检验比较不同治疗方案之间的血流动力学变化(即使用单或双FD支架的治疗，以及使用或不使用支架压紧技术的治疗)。在整个比较过程中，p<0.05被认为具有统计学意义，p<0.005被认为具有证实统计学意义。

采用Meta分析探讨治疗成功组和治疗未成功组6项血流动力学参数(IR、AAV、EL、VCL、WSS和SR)的标准化均数差(SMD)。在每个分析中都使用固定效应和随机效应模型，并使用Cochran q检验来检验研究间的异质性。如果试验表明研究之间存在显著的异质性，则采用随机效应模型对应的结果，否则采用固定效应模型对应的结果。我们使用漏斗图和Egger‘s检验来检验发表偏倚，p<0.05是有统计学意义的指标。

我们对上述数据库检索结果剔除重复项后共纳入了259项研究，其中38项研究符合进一步定量分析的条件。

共纳入了12项公开发表的有关临床预后的研究(共涉及153个动脉瘤)，对血流动力学与临床预后之间的相关性进行了系统分析。在12项研究中，我们对有5项含有大样本的研究进行了荟萃分析（研究摘要见表1）。我们发现，在报道了IR或AAV的研究的漏斗图中没有实质性的不对称性，并且Egger测试也没有表明存在发表偏倚（IR和AAV分别为p=0.78和p=0.89）。

在38项研究中，11项符合纳入标准，用于量化两种增加支架金属覆盖率的方法（支架推挤（7/11）和双支架植入（5/11）而实现的额外分流效果。

表1：表1 成功和未成功治疗病例的荟萃分析和系统综述中总结的研究信息和相对于未治疗时的血流动力学参数的标准化减少量。

我们对12项研究的定量分析表明，支架治疗成功和未成功治疗的动脉瘤的IR (p=0.0063)和EL (p=0.0237)差异具有统计学意义。而AAV (p=0.2881)和WSS (p=0.8280)差异无统计学意义。

与定量比较的结果一致,我们对五个研究的荟萃分析结果(包括共有138个动脉瘤)显示标准化IR(SMD = -6.05，95%可信区间为-10.865到-1.225，p = 0.01)和EL(SMD= -5.28，95%可信区间为-7.092到-3.459，术中；0.001)的差异有统计学意义，而AAV (SMD=3.22 95%可信区间-6.985到0.537，p = 0.09)和WSS (SMD= 0.34，95%可信区间-0.411到1.083，p = 0.37)差异没有统计学意义(图2和表1)。

图2：采用固定效应模型和随机效应模型对六种不同的血流动力学参数(I-VI)和临床治疗结果的标准化均数差(SMD)进行荟萃分析。森林图显示从固定效应(上菱形)和随机效应(下菱形)模型中获得的每一个参数的平均水平。

表2总结了通过提高瘤颈部支架金属覆盖率来减少动脉瘤瘤腔内的血流。我们系统性回顾分析表明,与单支架正常释放相比，双支架套叠和单支架推挤均可显著提高血流分流效果, 使IR分别进一步降低14.4±5.6%(95%可信区间 9.3%~19.6%，P=0.0005)和16.0±11.3%(95%可信区间 6.7%~25.4%，P=0.0051)，AAV分别进一步降低16.8±8.7%(95%可信区间 10.1%~23.5%，P=0.0004)和23.3±14.4%(95%可信区间8.3%~38.4%，P=0.0105)。与双支架套叠 (p=0.0247)相比，支架推挤造成的标准化TUT增加没有统计学意义 (p=0.0791)。

表2与单个支架植入相比，多支架套叠或单支架推挤后血流模式的变化(与术前相比较)。

我们的定量比较表明，只有支架治疗成功和未成功治疗组之间的标准化IR和EL降低存在差异，才说明两组具有统计学意义，这一发现与我们的荟萃分析结果相一致。

IR是一种所谓的“主体”血流动力学参数，测量瘤腔内的全部血流量。动脉瘤流入的强度和角度直接影响动脉瘤瘤腔内血流的复杂性和稳定性，它与动脉瘤闭塞或破裂密切相关。EL最初是用来量化心血管手术中不同吻合方式对血流动力学影响的一个参数，它衡量的是动脉瘤流入和流出之间的动态压力和动能的差异。由于IR和EL能够即刻量化动脉瘤内血流活动的减弱，因此IR和EL都被认为是动脉瘤快速闭塞的标志；但是，关于它们与临床结果之间的关系，先前的研究报道结论不尽相同。

Paliwal等人报道，与整体血流动力学参数(即IR(p=0.10)和AAV(p=0.34))相比，局部参数(即EL和VCL(均p<0.00))在捕捉复杂的动脉瘤瘤腔内血流行为方面更敏感，尤其在在支架成功植入后完全闭塞的颅内动脉瘤中，这种血流流速度改变更加彻底(表1)。有趣的是，在另一项包含更多动脉瘤样本的研究中（n=84），IR、AAV和SR的降低都有统计学差异(均p<0.00)，而TUT则相反(p=0.47)。Chong等人和Mut等人也报告了IR的差异具有统计学意义（均p<0.00），尽管前者发现支架成功植入和不成功组之间的EL差异大约是IR的三倍。

动物实验也证实，血流动力学参数可以预测动脉瘤是否完全闭塞。一项对36例弹性蛋白酶诱导的兔动脉瘤的研究表明，无论动脉瘤大小，动脉瘤即刻闭塞和缓慢闭塞之间的IR（p<0.03）和动能（p<0.05）均有显著差异，而AAV（p=0.06）的差异无统计学意义。此外，他们对动脉瘤内血流动力学的后续研究显示，瘤腔内未闭塞部位的AAV和SR大约是闭塞部位的2.8倍（p<0.00），这表明AAV和SR在预测局部血栓形成方面更有有效。

根据我们对人体受试者的回顾研究，同时结合动物实验结果，我们发现，IR和EL可以在血流导向治疗颅内动脉瘤前事先判断其临床预后，对于IR和EL的在诊断方面的最佳阈值判定有待于后期进一步研究。

除了多支架套叠外，在支架释放过程中采用“推-拉”技术，可以有效提高瘤颈部的金属覆盖率。Shapiro等人首次证实，通过对单个支架进行纵向推挤，可以达到增加金属覆盖率的目的。Damiano等人随后在一项血流动力学研究中报道，在减少IR、AAV和平均WSS方面，推挤一个FD支架可能比使用两个支架套叠起到的效果更好。

我们的系统性分析结果表明，支架推挤和双支架套叠均可提高血流导向效果，进一步降低IR (p<0.006)和AAV (p<0.02)，均具有统计学意义。然而，相对于使用多支架治疗(p=0.02)，支架推挤并没未使得TUT得到进一步改善(p=0.08)。这表明，整体血流动力学参数可能更显著地受到支架金属覆盖率增加的影响，而局部血流动力学参数可能更多的受动脉瘤瘤颈部支架网孔结构影响。

此外，当患者的载瘤动脉极度弯曲，且动脉瘤位于弯曲顶点时，支架推挤技术可能不太合适。Zhang等人指出，在这种情况下，支架网丝可能会由于其内部的蓄积力而被推入动脉瘤囊腔内，反而造成动脉瘤瘤颈口处的金属覆盖率较低，导致治疗失败。

还应注意的是，通过多支架套叠来提高金属覆盖率可能会影响侧支动脉的血供。此外，即使给予充分的双重抗血小板治疗，支架推挤或双支架植入也可能增加术后支架内血栓的发生。但是这些很难通过数值模拟来精准预测。因此，虽然可以通过提高支架金属覆盖率来改善血流分流，但这些提高支架金属覆盖率的技术是否可行，仍需考虑患者血管的具体情况。

本研究中，我们的仿真策略主要基于各种建模技术的组合，但是很少能够在临床实践中真正去验证。

限制虚拟支架植入仿真度的主要因素在于支架的金属覆盖率在很大程度上取决于临床医生的技术、经验和偏好，特别是当血管存在几何形状的变异或血管曲折，或者动脉瘤位于特殊部位微导管难以到达的情况下。即使在理想的血管条件下，支架的释放位置、解脱过程以及支架释放的路径也可能与虚拟支架植入所模拟的场景大不相同。

此外，只有少量的研究评估了动脉瘤瘤颈口处支架金属丝的局部微观特性(如孔隙率和孔隙密度)。这些数据将有助于更好地理解支架在动脉瘤IR和EL减少方面的作用，而这些作用与特定的血管几何形状以及载瘤动脉的直径和曲率的变化有关。

动脉瘤腔内的血流动力学分析结果表明，影响模拟准确性的关键因素在于血管边界条件(如流量和压力)或血管开口处的非生理性速度或压力分布的限定。在大多数血流动力学分析中，一般只限定血管的入口流速和出口压力，而对患者特定的血流动力学条件不做要求。因为动脉瘤的流入角与载瘤动脉的血流强度成线性关系，因此，（这种常规的血管边界条件的限定）导致我们低估或高估了支架植入后所产生的实际血流分流作用。Najafi等人最近的一项研究表明，相位对比MRI得出的周期平均颈内动脉血流速度可能有助于减少这一误差。

此外，为了使得对血流的研究简单化，血流动力学模拟中采用了多种假设(例如将血液假设为恒定流速和密度的流体度)。Saqr等人最近得出结论，当我们要量化血管壁附近的血流参数时(例如WSS)，牛顿流体的假设可能是无效的。其他简化的方法还包括假设血管壁是刚性的(即支架植入后，在一个心动周期内血管壁是恒定不变的)。然而，最近Bouillot等人研究表明支架植入后载瘤动脉可能会发生实质性的变形。Tupin等人报道，动脉瘤壁的顺应性可能会显著影响动脉瘤瘤腔内的血流方式。

所有这些不确定性和假设都可能造成动脉瘤腔内（真实的）的血流动力学与模拟动脉瘤血流动力学之间的差异。但是，目前已有的成像技术很难捕捉到动脉瘤腔内细微的血流模式，而这些细微的血流模式恰恰是调节虚拟血流动力学的金标准。作为未来的发展方向，很有必要对虚拟支架植入和血流动力学模拟的方案进行全面验证和标准化。因为在治疗前，临床医生可以事先在虚拟的血流动力学模型中进行疗效评估。

本研究有以下几点不足。虽然我们查阅了几乎所有已发表的报道治疗后血流动力学和动脉瘤闭塞情况的研究，但只有5项研究符合我们的荟萃分析纳入标准。即便如此，大多数纳入研究的样本量也相对较小，这是本研究最主要的不足之处。究其原因主要在于虚拟支架植入和随后的血液动力学分析都需要尖端的仿真技术，而且在手动交互和计算时间方面都需要很高的资源密集度。我们得出的结论是否适用于大宗病例，仍需进一步研究。

其次，在我们纳入的研究中，观察到动脉瘤闭塞的时间点为3个月到12个月不等。不同的研究团队根据各自的术后随访方案确定了不同的研究终点。尽管确定治疗是否成功的标准都是动脉瘤完全闭塞, 但在每个研究指定的观察时间之间缺乏统一性，这可能会导致根据任何单一标准对某些治疗结果的错误分类，从而影响对血流动力学和临床结果之间相关性的探索。

第三，我们在荟萃分析时纳入了来自同一组的两项研究，这可能会导致纳入数据的重复。此外，这两项研究报道和关注的血流动力学参数不同，评估动脉瘤闭塞状态的时间点也不同。但是，通过细致检查动脉瘤的几何形状，我们并没有发现任何重叠的病例。

血流导向装置治疗后的临床效果与模拟的动脉瘤血流动力学相关。术后IR的降低和EL的降低在治疗成功组和未成功组之间差异具有统计学意义，而AAV、平均WSS、SR和VCL的差异没有统计学意义。使用支架推挤可以产生与多植入支架套叠相同的分流效果。

流入速度和能量损失可以作为判定血流导向装置治疗成功与否的标识，期待今后的研究能够对流速和能量损失在判定血流导向装置治疗成功与否方面确定阈值。

版权信息

© Author(s) (or their employer(s)) 2020. No commercial re-use. See rights and permissions. Published by BMJ.

中国医师协会神经介入专业委员会及卒中视界由BMJ出版集团独家授权出版及发行JNIS中文版。如需转载，请联系stokesj@163.com。未经授权的翻译是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。更多JNIS及中文版信息，请参见：JNIS及中文版信息

往期回顾：