近几年我国创新药物尤其是肿瘤类创新药物发展迅猛， 肿瘤类创新药有逐步赶超西方国家的趋势。很多国产新药临床研究成功在 ASCO 和 ESMO 发布充分证明了国产创新药的实力，而 CSCO 作为我们国家的顶级肿瘤学术盛会为了进一步介绍展示国产肿瘤创新药研究成果专门开辟了 「肿瘤创新药物专场」。今天，我们带来 CSCO 北京肿瘤创新药物专场报道。
芦比替丁在中国小细胞肺癌（SCLC）二线治疗中的初步疗效与安全性
程颖 教授
芦比替丁（Lurbinectedin）是一种烷基化药物，与 DNA 小沟中的鸟嘌呤残基结合，形成加合物，导致 DNA 螺旋向大沟弯曲。基于一项 I 期临床试验（LY01017/CT-CHN-101）评估了芦比替丁在中国小细胞肺癌（SCLC）二线治疗疗效。
纳入试验的小细胞肺癌（SCLC）患者在铂化疗期间或之后疾病进展，每 21 天（一个周期）静脉滴注芦比替丁 3.2 mg/m2。患者接受了中位 4 个周期的芦比替丁（范围 1-24 个周期）。研究终点：ORR（主要终点）、DoR、PFS、OS 等。研究结果显示，拓展阶段总人群缓解率（ORR）达 45.5%、DoR 5.1 个月、mPFS 5.6 个月。安全性方面，≥ 3 级 AE 发生率 86.4%，最常见不良反应为中性粒细胞减少（77.3%）。
研究结论， 芦比替丁在国内治疗二线复发 SCLC 人群疗效相比国外结果具有可比性，且具有更好的 ORR、PFS 获益，中国人群安全性和耐受性总体可接受，药代动力学方面与欧美人群相似。
YK029A 治疗 EGFR ex20ins 突变局部晚期/晚期 NSCLC 的 Ib 期临床研究
王洁/段建春 教授
中国 NSCLC 患者中 EGFR ex20ins 突变约占 EGFR 基因突变的 2%~5%，但 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 患者治疗临床选择有限。
YK029A是通过在奥希替尼结构基础上优化而设计的一款小分子 EGFR 靶向药物，体外研究发现 YK029A 能对 EGFR ex20ins 突变及其他非经典突变有较强抑制性。基于一项 Ib 期三队列临床研究临床试验评估了 YK029A 治疗 EGFR ex20ins 突变局部晚期/晚期 NSCLC 治疗疗效。研究终点：ORR（主要终点）、PFS、DoR、安全性。
研究结果显示，19 例可评估患者 ORR:68.4%、DCR:94.7%、6 个月 DoR 率:65.3% 中位 PFS 尚未达到。安全性方面非常良好，200 mg 未达到安全性方面最大耐受剂量。
最终研究结论认为， YK029A 在 EGFR ex20ins 片治疗后具有良好的获益，且不受是否存在脑转移、EGFRex20ins 突变类型、EGFRex20in 突变插入位置的限制，安全性可控。
根治性切除的 plIIA-N2 非小细胞肺癌复发风险及预后分层研究
袁双虎 教授
因 pIIIA-N2 NSCLC 根治性治疗后复发风险高达 40%~80%，对其治疗面临非常大的困境。微小残留病灶（MRD）是指癌症患者接受过治愈性治疗（手术、放化疗等）仍有残留的恶性细胞存在。
那么 pIIIA-N2 NSCLC 根治性术后 MRD 是否与肿瘤复发有关呢？对此开展了一项针对根治性切除的 pIIIA-N2 期 NSCLC 患者手术切缘组织 MRD 情况回顾性研究，主要研究指标术后切缘 NGS 阳性率情况患者无病生存期（DFS）患者总生存期（OS）。
研究所有患者均为 R0 切除，术后切缘组织病理检测均为阴性。研究结果发现，高达 47% 的切缘样本检测到肿瘤样本中的肿瘤特有突变，单因素分析结果显示分子切缘阳性的患者术后复发风险更高，多因素分析结果显示分子切缘状态是复发风险独立预测因素。
研究结论认为， 切缘 NGS 检测结果可作为病理 R0 检测的补充，术后分子切缘状态是患者复发风险的独立预测因素，分子切缘阳性患者可能提示一种新的治疗策略来替代辅助治疗。
舒沃替尼（DZD9008）在携带 EGFR 20 号外显子插入突变的非小细胞肺癌患者中的 II 期关键性研究初步结果
王梦昭 教授
舒沃替尼是一款口服、针对多种 EGFR 突变亚型的高选择性酪氨酸激酶抑制剂，舒沃替尼目前正在全球进行临床开发，并基于两项 I 期研究（分别为 WU-KONG1 和 WU-KONG2）的合并分析数据先后被中国 NMPA 和美国 FDA 授予了「突破性疗法认定」，用于既往含铂化疗失败、携带 EGFR20 号外显子插入突变的晚期 NSCLC。WU-KONG 6 是舒沃替尼在中国率先开展的一项 II 期单臂关键性研究，本次大会汇报的是该研究初步的疗效和安全性数据。
WU-KONG 6 研究是一项 II 期、单臂、多中心临床研究。研究的疗效分析集共纳入 97 例既往接受过含铂化疗、携带 EGFR 20 号外显子插入突变的晚期 NSCLC 患者，患者接受舒沃替尼单药治疗（300 mg qd），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究目的: IRC 评估的 ORR；次要研究目的：DoR、DCR、PFS、安全性耐受性等。
研究结果显示， 舒沃替尼在选定的 II 期剂量水平，在既往含铂化疗失败或不能耐受、携带 EGFR20 号外显子插入突变的成人 NSCLC 患者中显示较好的抗肿瘤疗效，IRC 和研究者评估的 cORR 均达到 40% 以上，针对各种 EGFR20 号外显子插入突变亚型均有效，ORR 为 57.1%-63.2%。
安全性方面，舒沃替尼的安全谱同已知的 EGFR-TKI 较为类似，绝大多数为 1-2 级不良反应。
AdvanTIG-105: 欧司珀利单抗+替雷利珠单抗联合化疗治疗转移性鳞状和非鳞状非小细胞肺癌的 1b 期剂量扩展研究
于燕 教授
欧司珀利单抗（Ociperlimab）是一种人源化的 Fc 段完整的抗 TIGIT 单抗，具有 TIGIT 高亲和力。替雷利珠单抗是一种抗 PD-1 单抗，已在中国获批联合化疗用于非小细胞肺癌的一线治疗和局部晚期或转移性非小细胞肺癌的二线或三线治疗。在正在进行的 AdvanTIG-105 研究中，2 期推荐剂量为欧司珀利单抗 900maIV Q3W+替雷利珠单抗 200 ma IV Q3W。
本次 CSCO 于燕教授和陆舜教授均带来了 AdvanTIG-105 研究数据的报道，AdvanTIG-105 是一项开放标签、多中心、1b 期研究，研究入组患者均为未经全身治疗的晚期非小细胞肺癌患者。
于燕教授主要介绍了 1b 期剂量扩展部分队列 1 和 2 的数据结果，根据肺腺癌（队列 1）和肺鳞癌（队列 2）分成了 2 个队列，入组患者接受了欧司珀利单抗+替雷利珠单抗 + 化疗治疗方案，研究主要终点为 ORR，关键次要终点为 DoR、DCR 及药物安全性。
研究结果显示， 队列 1 和队列 2 的 ORR 分别为 57.5% 和 54.8%，安全性方面 84 例患者都发生了至少一次 TEAE，任何级别最常见的 TEAE 为贫血（45.2%），中性粒细胞减少（39.3%）和白细胞减少（38.1%）。
陆舜 教授
陆舜教授主要报道了 PD-L1 表达与疗效的关系，研究结果显示 PD-L1 TC≥50% 患者的 ORR（71.4%）高于 PD-L1 TC1-49% 的患者（44.0%）。
两者研究结论均认为， 欧司珀利单抗和替雷利珠单抗联合化疗在转移性鳞状和非鳞状 NSCLC 患者中显示出抗肿瘤活性，其安全性可控。
重组人 5 型腺病毒注射液联合新辅助化疗用于术前 III 期肺癌的前瞻性、随机对照临床研究
朱余明 教授
重组人 5 型腺病毒为删除 E1B-55kD 和 E3 部分基因片段直径 70-100nm 的线性双链 DNA 病毒，删除 E1B-55kD 和 E3 部分基因片段能阻碍病毒复制并增强 CTL 反应。
重组人 5 型腺病毒可以诱导全身特异抗肿瘤免疫反应; 包括增强细胞毒性 T 淋巴细胞反应，改变肿瘤微环境，引发免疫系统清除诱导固有淋巴细胞及未成熟树突细胞浸润肿瘤病灶病毒裂解肿瘤细胞后，可释放肿瘤抗原；增强抗原呈递细胞的抗原呈递能力，产生针对肿瘤抗原的特异性免疫反应，有效防控肿瘤的转移和复发。
基于既往研究中免疫治疗联合新辅助化疗表现出的疗效改善作用，考虑重组人 5 型腺病毒可诱导特异抗肿瘤免疫反应，开展了一项前瞻性、单中心、随机对照研究，旨在分析重组人 5 型腺病毒联合新辅助化疗治疗期肺癌的有效性和安全性，并进一步分析其在 p53 基因突变型患者中的疗效，以期为更加精准化、个体化的 I 期肺癌治疗方案的制定提供参考。
试验组给予重组人 5 型腺病毒注射液 + 新辅助化疗，对照组进行单纯新辅助化疗，H101 按照病灶大小选择注射剂量，研究的主要研究终点是病理显著缓解率，本试验于 2022 年 1 月 20 日开始招募，预计于 2022 年 12 月 30 日结束。
伊鲁阿克（WX-0593）治疗克唑替尼耐药/未使用过克唑替尼的 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性的 II 期临床研究
石元凯 教授
伊鲁阿克为高选择性的 ALK 和 ROS1 抑制剂，临床前数据显示，伊鲁阿克对不同突变的 ROS1 融合基因阳性的肿瘤细胞具有增殖抑制作用，其抑制活性与 Brigatinib 相当或略优。
本次会议报道了，伊鲁阿克在 ROS1 阳性 NSCLC 患者中的 II 期临床研究，该研究设计为开放、非随机、单臂、多中心、II 期临床研究，研究入组了未经克唑替尼治疗或治疗耐药的两组患者，患者治疗方案为伊鲁阿克 60 mg qd 7 天 →180 mg qd，研究主要终点为 ORR，次要终点包含 DOR、DCR、PFS、TTP、颅内客观缓解率、OS 不良事件。
研究结果显示， 伊鲁阿克在既往未使用过克唑替尼的 ROS1 阳性 NSCLC 患者中显示出良好的疗效，总体 ORR 为 74%，DCR 为 96%，13 例基线有脑转移的患者中，ORR 为 61.5%，DCR 为 100%。
伊鲁阿克在克唑替尼耐药的 ROS1 阳性 NSCLC 患者中显示疗效信号，9 例克唑替尼耐药的患者中，ORR 为 22.2%（2 例 PR），DCR 为 66.7%6 个月的缓解率为 100%。
研究结论认为， 伊鲁阿克在 ROS1 阳性 NSCLC 患者中的安全性良好，安全性特征与前期报道一致。
三阴性乳腺癌（TNBC）中替雷利珠单抗联合卡铂及白蛋白紫杉醇用于新辅助治疗后续辅以替雷利珠单抗用于辅助治疗的多中心临床研究（cTRIO）: 初步分析数据
余之刚 教授
近几年免疫治疗在三阴性乳腺癌的地位逐渐升高，CSCO 2022 年乳腺癌诊疗指南也将化疗联合 PD-1 治疗方案在三阴性乳腺癌新辅助治疗进行了推荐。
本次 CSCO 会议报道了替雷利珠单抗联合化疗用于三阴性乳腺癌新辅助治疗的 cTRIO 研究结果，cTRIO 研究是一项在早期 TNBC 患者中进行免疫新辅助治疗 + 辅助治疗的全国多中心、开放性、II 期临床研究，研究入组初诊可手术的 TNBC 患者，患者接受了 6 周期替雷利珠单抗 + 化疗新辅助治疗后进行手术，手术后接受 12 周期的替雷利珠单抗维持治疗，新辅助治疗第 1 周期和第 3 周期检测患者 PD-L1 表达情况，研究主要终点为 pCR 率 （ypT0/Tis ypN0），次要终点 pCR 率（ypT0 ypN0）。
研究结果显示，主要终点为 pCR 率 （ypT0/Tis ypN0）为 62%，次要终点 pCR 率（ypT0 ypN0）为 48%，生物标志物检测发现 PD-L1 表达与 pCR 率呈现正获益的相关性。
研究结论认为， 替雷利珠单抗联合 TP 化疗方案带来明显 pCR 获益，安全性可，后续将按照方案完成预定的疗效安全性及 biomarker 分析。
DZD1516，可完全渗透血脑屏障的高选择性 HER2 酪氨酸激酶抑制剂，治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌的 I 期临床研究初步数据
张剑 教授
DZD1516 是一种口服、高效、可逆且可完全渗透血脑屏障的选择性 HER2 TKI。
DZD1516 特点是对 HER-2 高选择性和高渗透性且非人源外排转运蛋白 P-gp 和 BCRP 的底物。本次会议报道了 DZD1516 治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌的 I 期临床研究初步数据，研究主要目的为评估安全性和耐受性；决定最大可耐受剂量（若可能）；次要目的为评估药代动力学（PK）特征，根据改良 RECIST1.1 初步评估抗肿瘤活性。
研究结果和结论为，DZD1516 具有良好的安全性和耐受性，在 MTD 及以下剂量未报道与野生型 EGFR 被抑制相关的不良事件（如腹泻、皮疹等）。
DZD1516 具有良好的药代动力学特性以及优异的血脑屏障渗透能力，在 50 mg-250 mg 剂量范围内，DZD1516 及 DZ2678 的合并系统暴露量随剂量增加而增加，在脑转移患者中，DZD1516 及 DZ2678 的 Kpuu，CSF（算术平均值）分别为 21 和 0.76。DZD1516 可能为 HER2 阳性乳腺癌患者提供一种新的治疗选择。
维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗一线治疗 HER2 表达局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的 III 期临床研究
郭军 教授
维迪西妥单抗（RC48）是抗 HER2 抗体偶联（ADC）药物，其用于既往常规治疗失败的 HER2 表达阳性转移性尿路上皮癌 II 期临床研究疗效显著，先后获得美国 FDA 与 CDE 的疗效突破疗法认定，国内获批上市。特瑞普利单抗（JS001）是抗 PD-1 单克隆抗体，获批用于既往系统治疗失败的局部进展或转移性尿路上皮癌，其注册研究显示客观有效率达到 25.8%，中位 PFS 为 2.3 月，中位生存时间为 14.4 个月。
抗 HER2-ADC 联合 PD-1 单抗治疗晚期尿路上皮癌初步研究效果显著，前期 RC48-C014（1b/I）期研究 2022 年 ASCO 会议报告了 39 例评效数据，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗确认的客观有效率达到 71.8%（95%Cl:55.185），其中一线治疗客观有效率为 73.9%，疾病控制率达到 92.3%。
本次会议报道了其 III 期临床研究 RC48-C016 开展情况，RC48-C016 研究: 一项随机、对照、开放、多中心 III 期研究，评估 RC48+ 特瑞普利单抗对比吉西他滨联合顺铂/卡铂用于一线治疗尿路上皮癌患者的有效性和安全性。入组患者既往未接受针对局部晚期或转移性尿路上皮癌的全身化疗且 HER2 IHC1+、2+ 或 3+ 和 ECOG 0 或 1。
主要终点为 PFS（IRC）和 OS，次要终点：PFS（研究者）、ORR、DCR 和安全性。初步入组 45 例患者的安全性数据良好: 试验组最常见的 TRAEs 是脱发、乏力、肝脏转氨酶升高、感觉减退等。
重组人 GM-CSF 溶瘤 II 型单纯疱疹病毒（OH2）注射液单药或联合 HX008 治疗不可手术切除的晚期黑色素瘤患者：一项开放的 I 期研究
郭军 教授
溶瘤病毒是一类天然地或经过基因编辑后能特异性地在肿瘤细胞中复制、发挥抗肿瘤效应的病毒。OH2 注射液–溶瘤 II 型单纯疱疹病毒的药物名称为重组人 GM-CSF 溶瘤 II 型单纯疱疹病毒（OH2）注射液（Vero 细胞），药物简称为 OH2 注射液。
本次会议报道了 OH2 联合 HX008（普特利单抗）治疗不可手术切除的晚期黑色素瘤患者 I 期研究数据，入组患者未标准治疗失败后的晚期黑色素瘤患者，研究分为两个阶段和两个小组：剂量递增阶段和剂量扩展阶段，OH2 单药组合联合治疗组。主要研究目的: 安全性和耐受性，次要研究目的：ORR，DCR，DOR，PFS，OS。
研究结果显示， OH2 单药组不良反应发生率 75.7（28/37），均为 1/2 级; OH2 联合组不良反应率 55.6%（15/27），除 1 例急性胰腺炎为 3 级（转归为痊愈），其余均为 1/2 级 OH2 注射液总体安全性良好。
有效性方面，OH2 注射液治疗不可切除或转移性里色素瘤观察到生存获益趋势: 在接受 PD-1 治疗失败且疾病分期为 III-IV M1a 的亚组人群中疗效尤为突出：OH2 注射液单药组中位随访时间 19.6 个月，mOS 未达到；ORR 为 21.6%，DCR 为 56.8%，既往接受 PD-1 治疗失败且疾病分期为 III-IV M1a 的受试者 8 例:ORR 为 62.5%。
新诊断晚期卵巢癌使用尼拉帕利个体化起始剂量维持治疗的疗效和安全性（PRIME 研究）: 一项随机、双盲、安慰剂对照，3 期试验
李宁 教授
PRIME 研究旨在前瞻性评估尼拉帕利个体化起始剂量作为新诊断晚期卵巢癌一线含铂化疗缓解患者维持治疗的疗效和安全性，无论生物标记物和术后残余病灶状态如何。
该研究为一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究，共有 384 例患者按 2:1 的比例随机分组，接受尼拉帕尼（n = 255）或安慰剂（n = 129）治疗 36 个月，或直至疾病进展、死亡或出现不可接受的毒性。
如果患者患有 FIGO III 期或 IV 期卵巢癌、高级别或浆液性子宫内膜样肿瘤、尽管存在术后残留疾病状态，但既往初次或间隔期细胞保护手术以及一线铂类药物化疗后达到完全（CR）或部分缓解（PR），则符合入组条件。
分层因素包括胚系 BRCA 突变状态、肿瘤 HRD 状态、既往新辅助化疗和对一线铂类药物化疗的反应。主要终点是 ITT 人群中通过盲态独立中心审查确定的 PFS。次要终点为 OS、ITT 亚组至首次后续抗癌治疗的时间、HRD 亚组的 PFS 和 OS 以及安全性。
研究结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，尼拉帕尼组的中位 PFS 为 24.8 个月（HR，0.45；95%CI，19.2-无法估计 [NE]），安慰剂组为 8.3 个月（95%CI，7.3-11.1）（HR，0.45；95%CI，0.34-0.60；P＜0.001；在 HRD 亚组，尼拉帕利组的中位 PFS 未达到（NR; 95%CI: 22.3-NE），而安慰剂组为 11.0 个月（95%CI: 8.3-13.8）（HR = 0.48；95%CI: 0.34-0.68；P<0.001）。
在 gBRCA 突变患者中，尼拉帕利和安慰剂组的中位 PFS 分别为 NR（95%CI: 22.3-NE）和 10.8 个月（95%CI: 8.3-19.3）（HR = 0.40；95%CI: 0.23-0.68；P<0.001）。
在非 gBRCA 突变的患者中，尼拉帕利组和安慰剂组的中位 PFS 分别为 19.3 个月（95%CI: 13.8-NE）和 8.3 个月（95%CI: 5.6-11.2）（HR = 0.48；95%CI: 0.34-0.67；P<0.001）；在非 gBRCA 突变且 HRD 患者中，尼拉帕利组的中位 PFS 为 24.8 个月（95%CI: 140.0-NE），而安慰剂组为 11.1 个月（95%CI: 8.3-13.8）（HR = 0.58；95%CI: 0.36-0.93；P = 0.022）；在非 gBRCA 突变且同源重组正常的患者中，尼拉帕利组和安慰剂组的中位 PFS 分别为 14.0 个月（95%CI: 140.0-NE）和 5.5 个月（95%CI: 2.9-7.3）（HR = 0.41；95%CI: 0.25-0.65；P<0.001）。ITT 人群的 OS 数据不成熟（HR = 0.63；95%CI: 0.38-10.03；P = 0.061）。
安全性方面，在尼拉帕利组和安慰剂组中，分别有 54.5% 和 17.8% 的患者观察到 ≥ 3 级的治疗期间出现的不良反应（TRAE）；3/4 级治疗相关 AE 发生率分别为 49.0% 和 7.0%；严重的 TEAE 发生率分别为 18.8% 和 8.5%，其中 14.9% 和 3.9% 与治疗相关。
研究结论认为，无论生物标志物状态如何，PRIME数据继续支持一线铂类化疗后的尼拉帕利单药治疗。虽然 OS 数据仍不成熟，但在这个数据截止点，OS 呈现有利于尼拉帕利的趋势。
会议整理：毛阳；排版：景胜杰
图源：CSCO 直播线上截图及线下拍摄
投稿：jingshengjie@dxy.cn
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