多学科诊疗模式在肿瘤患者综合治疗中具有重要地位，通过联合肿瘤内科，肿瘤外科，放疗科，影像科、病理科以及其他相关科室对患者病情进行综合评估、分析及讨论，以共同制定科学、合理、规范的治疗方案，可以有效提高肿瘤患者的生存率，改善其生存质量。
2003 年起，广东省人民医院广东省肺癌研究所在吴一龙教授领导下开展了每周三下午的肺癌多学科病例讨论，坚持近二十年来，为数千例患者提供了更优的诊疗决策方案，也培养了众多肿瘤专科医生多学科思维和协作的能力。
在此基础上，2021 年 3 月，由广东省医学会肺部肿瘤学分会及广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协助组（GACT/CTONG）牵头，组织广东省内的肺癌临床领域各专科的专家开展了每月一期的针对肺癌疑难病例的 「 广东大会诊 」 项目，在 10 期会诊中，各领域专家各显所长，唇枪舌剑，集思广益，把循证医学的证据应用到具体的个性化病例上，充份体现了 「 医学是建立在科学基础之上的艺术 」。该项目通过线上直播和各大媒体报道，在国内肺癌临床医学界影响广泛，对规范化肺癌多学科诊疗起到了良好的推动作用。
在 「 广东大会诊 」 成功举行的鼓舞下，为了汇聚更大范围内的专家智慧，更广泛地推广肺癌多学科专家诊疗模式，广东省医学会肺部肿瘤学分会和广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协助组（GACT/CTONG）联合自 2022 年 2 月份开展 「 中国胸部肿瘤大会诊 」 活动，这是目前国内第一个针对肺癌等胸部肿瘤的全国性专家现场会诊活动。我们将邀请全国各地胸部肿瘤治疗领域各专业专家组成会诊决策团队，每个月定期针对有代表性的肺癌疑难病例进行多学科会诊，集众人智慧之利剑，拾循证医学之护盾，为中国肺癌诊治攻坚任务贡献力量。
本场大会诊病例
01
病例介绍
患者，女，59 岁，PS 1 分。
主诉： 右上胸痛、咳嗽 8 月，伴头痛 1 月余。
既往史：体健，无糖尿病、高血压等。
无吸烟史，无肿瘤家族史。
患者于 2020-09-14 外院行胸部 CT 检查示：右上肺肿物，考虑右上肺周围型肺癌可能性大。头颅 MR 示：左侧小脑半球区占位性病变，考虑转移瘤可能性大。
2020-09-18 于我院神经外科入院, 行左侧小脑肿瘤切除术，术后病理：转移性腺癌，结合免疫组化结果，符合肺来源。基因及免疫组化：EGFR L858R（+）、PD-L1（22C3）40%+、ALK 阴性。
2020-09-22 我院胸部+头部 CT 检查：右肺上叶尖段见一结节影，大小约 24 mm×21 mm，边缘见毛刺及分叶；纵隔见多发肿大淋巴结，较大者直径约 17 mm。第七颈椎椎体及左侧第七前肋见结节状高密度影，边界欠光整。
考虑：考虑右肺上叶尖段周围型肺癌并肺门、纵隔淋巴结、 C7 椎体及左侧第 7 前肋转移。左侧小脑半球术后：术区少量积气积血积液。
诊断：右上肺腺癌 cT1cN2M1c（左侧小脑、多发骨）IVB 期， EGFR L858R（+）
▶治疗经过
2020-10-16 行一线阿法替尼治疗，最好疗效肿瘤缩小-45%，疗效评价为部分缓解（Partial response，PR）治疗期间出现 3 度皮疹；
患者无咳嗽、无头痛头晕、无骨痛等不适，仍可见头面部皮疹；
骨转移病灶呈治疗后成骨性改变，原发灶寡进展，颅内无新发病灶；
MDT 讨论后决定行右上肺肿瘤切除术；
2021-12-17 我院行右上肺叶切除+淋巴结清扫术。
术后病理：（右上肺肿物）肺浸润性腺癌，腺泡状 (80%)、实性（10%）、微乳头（10%）生长方式。- 肿瘤最大径约 2.5 cm；- 肿瘤侵犯脏层胸膜及周围脂肪组织；- 未见脉管癌栓及神经束侵犯；- 肿瘤可见气道播散（STAS）；-「 支气管切缘 」 未见癌；-「 血管切缘 」 未见癌；- 自检支气管旁淋巴结未见癌转移（0/2）
（上叶淋巴结）淋巴结未见癌转移（0/2）。
（隆突下淋巴结）淋巴结未见癌转移（0/1）。
（后肺门淋巴结）淋巴结未见癌转移（0/1）。
（右上下气管旁淋巴结）淋巴结未见癌转移（0/2）。
（叶间淋巴结）淋巴结未见癌转移（0/1）。
术后继续开始服用阿法替尼，2022-02-23 复查胸部 CT 和头颅增强 MR，均未见复发。
▶影像学检查
2021-11-04 头颅 MR 示：与 2021-08-05MR 对比：左侧小脑半球占位术后，术区软化灶形成并胶质增生，基本同前，未见新发脑转移病灶。
2021-11-12 PET/CT 检查示：
1.「 肺癌治疗后 」：右肺上叶尖段结节并多发成骨病变，葡萄糖代谢增高，骨头 SUVmax：值 6.2，右肺病灶 SUVmax：12.4，考虑右肺上叶周围型肺癌并骨转移；右肺门小淋巴结，葡萄糖代谢稍增高，未排转移性淋巴结可能；
2.「 小脑转移瘤术后 」：左侧小脑半球低密度区，葡萄糖代谢减低，考虑术后良性改变。
3.18F-FDG-PET/CT 体部扫描未见其它部位恶性肿瘤代谢影像。
二代测序（NGS）结果
右上肺病灶标本行 NGS 检测示：EGFR L858R 39.0%；EGFR R108K 1.6%；CDKN2A 缺失 (0.7)；TMB 1.92 个突变/Mb。
表 1. 二代测序结果
术前血：ctDNA 阳性：EGFR L858R 2.0%；EGFR R108K 1.6%
术后 13 天血：ctDNA 阳性：EGFR L858R 4.0%；EGFR R108K 3.0%
术后 CEA 进行性上升
图1. 术后CEA动态变化图
病史小结
患者，中老年女性，无吸烟史，既往史、个人史、家族史无特殊，PS 1 分；
2020 年 9 月行左侧小脑肿瘤切除术，确诊：右上肺腺癌 cT1cN2M1c（左侧小脑、多发骨）IVB 期 EGFR L858R（+）；
一线阿法替尼，PR，目前 PFS = 16 月，右上肺病灶缓慢增大，2021-12 行右上肺切除术，术前、术后血 ctDNA 阳性，丰度上升，术后 CEA 明显上升（图 1）；
2022-02-23 复查胸部 CT 和头颅 MR，未见复发；
目前诊断：右上肺腺癌 pT1bN0M1c（多发骨）IVB 期。
▶ 诊治时间轴
图2. 患者诊治时间轴
02
病史补充
颜黎栩（广东省人民医院病理科副主任医师）：
本例脑转移癌的生长方式主要为乳头状生长（橙色箭头）和微乳头生长（黄色箭头），微乳头生长的特点是细胞粘附性差，容易发生转移。乳头状生长方式的特点是有纤维血管中心（蓝色箭头），具有新生血管，为肿瘤生长提供营养。肿瘤形成血管（蓝色箭头）的管壁非常薄，只有一层内皮细胞，但管腔非常大，所以血供非常丰富，有利于肿瘤供给营养。
A.
B.
图3. 小脑组织病理和免疫组化结果。
A. 该患者在 2020 年 9 月小脑肿瘤切除术后的组织病理 TTF1 阳性，形态学符合 肺来源的腺癌;
B. 该脑转移癌的形态特点是细胞的粘附性差。
该患者 2021 年 12 月行脊髓脑脊液检查，未见肿瘤细胞。
上图是 2021 年 12 月肺部的手术切除标本，原发灶肿瘤的生长方式除了乳头状和微乳头状生长方式外，还有腺管状生长。可以看到肿瘤气道扩散。此外，病理还发现了脉管癌栓和一个支气管周围淋巴结的直接侵犯。原发肿瘤癌巣内的肿瘤的消退现象不明显。
左上图是肿瘤脉管瘤栓，蓝色箭头示血管壁，可以看得到血管壁的外膜、中膜和内膜，内膜发生黏液样变，橙色示血管管腔内形成了癌栓，这是一个脉管瘤栓的直接证据。
肿瘤直接侵犯支气管壁的淋巴结，按照目前 WTO 的报告标准，直接的淋巴结侵犯也是淋巴结阳性。总结该病例的手术切除标本和全身的情况，该肿瘤容易发生血行转移，目前只有一个直接侵犯淋巴结的证据，没有其他淋巴结的转移证据。
潘燚（广东省人民医院放疗科主任医师）：
该患者有没有腹部的影像学检查？
康劲（广东省肺癌研究所 汇报人）：
该患者的腹部影像学检查只有术前的 PET/CT，术后复查在当地完成，我们这边没有。
吴芳(中南大学湘雅二医院肿瘤内科副主任医师)：
确诊时基因检测是提示 EGFR L858R 突变阳性，有没有其他的共突变基因？
康劲：
该患者当时是用 ARMS 法做的基因检测，没有 NGS 的结果。
聂强（广东省人民医院肺二科副主任医师）：
该患者是否行基线的 PET/CT 或者全身的骨扫描？有没有新增骨转移病灶？
康劲：
没有。骨转移病灶一直是成骨性的改变。
王震（广东省人民医院肺四科主任医师）：
手术的标本有没有做 MET 基因检测，包括 FISH，IHC等？
康劲：
都没有。
张永昌（湖南省肿瘤医院肿瘤内科副主任医师）：
手术前和术后的 ctDNA 检测的测序深度和方法是一样的吗？
康劲：
一样的。
吴一龙（广东省人民医院肿瘤学教授）：
从肺癌的角度，成骨性改变的骨转移和溶骨性转移有什么区别？愈后有什么不同？你们放射科的医生如何判断？
谢淑飞：（广东省人民医院放射科副主任医师）：
肺癌的患者在基线时容易发生溶骨性改变，经过治疗肿瘤发生退缩，会出现成骨性的表现，这是因为骨组织在修复。从影像学的角度来看，如果肺癌骨转移从溶骨性改变成成骨性改变，可能提示对治疗有反应。
周承志（广州医科大学附属第一医院肿瘤内科主任医师）：
术后的组织的标本的 PD-L1 表达是多少？
康劲：
PD-L1 表达 5%。
03
病例讨论环节
吴一龙：
寡转移在不同的情况下有不同的定义。现在大家基本上把它分成 4 类，在最近的 JCO 的杂志上 [1] 也总结了：
（1）在诊断的时只有一个病灶，或者同一个放射野可以包括的多个病灶，这种情况是诊断时的寡病灶。
（2）经过根治性的治疗、手术、放疗之后出现单发转移，这种情况是治疗之后的寡转移。
（3）全身的疾病，在系统的治疗之后，有一个寡病灶持续存在。
（4）治疗期间其他病灶疗效很好，但有单发病灶进展，称为寡进展。
这个患者属于第三种或者第四种情况。研究表明，上面 4 种情况的寡转移加入局部治疗，都可以取得 OS 的获益，这就是我们今天讨论的基础。
该患者是 IV 期有 EGFR 突变的肺癌病人，经过系统的 TKI 药物治疗之后，剩下一个孤立的病灶，给予手术治疗之后，影像学上没有看到进展，但是 CEA 和 ctDNA 不断升高，现在我们提出第一个问题。
第一个问题：进行性升高的 CEA，ctDNA 阳性/丰度升高是否可用于判定疾病进展？
A. 是；B：否；C：无法确定
投票结果
张永昌：
我认为进行性升高的 CEA，ctDNA 阳性/丰度升高可用于判定疾病进展。
（1）该患者在治疗过程中肿瘤增大 20%，可以判断疾病进展（RECIST1.1 标准）。
（2）患者的前后 ctDNA 检测方法和深度是一样的，它出现了进行性的升高。研究表明，术后的 ctDNA 持续阳性的患者 DFS 较短 [2]。同时也有研究表明，CEA 持续的阳性的患者给予治疗，明显的延长了术后的 DFS 率 [3]。
（3）CEA 进行性的升高，也是疾病进展判断的重要的依据。
董忠谊（南方医科大学南方医院放疗科主治医师）：
我认为该患者没有进展。该患者的肿瘤是单发的，属于寡进展，已经手术切除，目前没有靶病灶，只有血液学的 CEA 和 ctDNA 的升高。根据 RECIST1.1 标准，我们无法判断疾病进展。
聂强：
我认为该患者进展。
（1）在真实世界中，虽然术后患者的 CT 检查正常，但是持续升高的 CEA 往往会提示疾病的进展。
（2）既往研究表明，持续 CEA 升高的患者有 60% 的患者最终会发展成疾病进展。另外，该患者肺部病灶已经切除，但是 CEA 还是升高，考虑目前的活跃病灶是在骨头上。
吴一龙：
这个问题在我们临床上经常碰到。目前一篇证据比较高的研究来自 2012 年的一篇综述 [4]，这篇综述汇总 CEA 的研究做了一个系统评估，最后得到了三个结论：
（1）用 CEA 做诊断不可靠。
（2）CEA 可以用于预测疾病的预后，CEA 升高的患者的治疗效果差，容易发生复发和转移。
（3）CEA 出现升高后，影像学的中位进展时间大概是 5 个月。但文章中并没有提出 CEA 升高可以作为疾病进展的标准，只能作为疾病预后。
ctDNA 的意义跟 CEA 有点相像，目前的证据都是探索性的，但是它的阳性率和阴性率比 CEA 要高，我们可以根据 ctDNA 的结果来制定我们的治疗计划。
第二个问题：是否更改全身治疗方案？
A. 是 B. 否 C. 无法确定
投票结果
吴芳：
我认为应该更改全身治疗方案。虽然该患者按照目前的标准无法诊断疾病进展，但是 CEA 升高是一个不良的预后因素，结合该患者驱动性阳性，可以考虑联合治疗的策略。借鉴 EGFR 阳性的晚期非小细胞肺癌的一线的治疗策略，如果一线的肺癌患者可以采取联合治疗，对于目前后线治疗的患者，可以借鉴一线的治疗策略，采用联合治疗。
吴一龙：
那你的证据是借鉴其它的治疗策略，并没有直接证据。
张永昌：
我也认为应该更改治疗方案。我认为目前该患者是疾病进展的状态。另外该患者做完了手术之后，它的 ctDNA 丰度本应该是会下降的，但是它却出现了持续性的升高。所以我认为他需要彻底的变更全身治疗方案，可以考虑按照 IMpower150 方案来治疗。
周清（广东省人民医院肺三科主任医师）：
虽然我们今天在座的专家大部分选择不换全身治疗方案，但其实在临床实践当中，基于大家对 CEA 的认识，患者更愿意接受换方案，很多医生受到很多来自于患者施加的压力，很难做出不换方案的决定。
该患者 PET/CT 上的骨的代谢是明显升高的，他当时是肺的原发灶的进展，做了手术切除，但是骨转移灶没有进行干预治疗，可能 CEA 升高是骨转移灶的活跃引起，我支持改方案，但我不支持换全身治疗方案，建议完善骨转移灶的磁共振检查，骨转移灶考虑加上局部的治疗。
周承志：
我认为不能改治疗方案。该患者 CEA 有进行性增高，但是前面一开始治疗的时候的 CEA 水平并没有检测，目前只有几次的 CEA 检测时间点，观察时间较短，我觉得需要进一步观察 CEA 的变化水平。同时需要密切关注骨转移的情况。可以考虑骨的 ECT 或者放射性元素扫描，或者骨关节部位的 MR 检查。如果发现比较活跃的骨转移部位，考虑加上局部治疗，全身治疗不变。
林劼（昆明医科大学第二附属医院放疗科主任医师）：
CEA，ctDNA 确实可以早于影像学 5 个月左右能看到疾病的改变，但是并没有证据说明 CEA 增高后，换了全身治疗一定能够延长 OS。假如更换了治疗方案后并没有延长患者的 OS，那牺牲了前面缓慢进展的 5 个月是不值得的。 如果后续有研究能够做出根据 CEA 和 ctDNA 改变治疗方案可以延长患者 OS，那可以再考虑。
在靶向药治疗的时候，如果 PFS 能提高三个月，可以得到阳性的结果。如果该患者影像学进展和现在有 5 个月的差距，在 PFS2 不确定的情况下，现在更换治疗方案会缩短 PFS1 的时间。
黄振华（南方医科大学南方医院肿瘤内科副主任医师）：
我赞同林教授的观点，不改治疗方案。CEA 升高到影像学疾病进展有 5 个月时间，目前该病灶并不多，病人临床症状不明显，因此不需要更改治疗方案。
吴一龙：
目前唯一的证据来源是 IMPRESS 研究 [5]。在一代 TKI 和二代 TKI 治疗后缓慢进展的患者，继续使用 TKI 和加上化疗对比，结果显示继续原治疗与加上化疗的疗效一致。因此对于 CEA 增高的患者，建议不要轻易改变原来的治疗方案。假如检测到明确的耐药靶点，并且有药物治疗可以获益，可以考虑加上治疗。另外，该患者的 CEA 升高可能是骨转移病灶活跃的结果，建议完善相关检查。
第三个问题：如不更改方案，你认为何时更改方案？
A. RECIST 进展 B. 病人要求 C. 综合其他指标
投票结果
吴芳：
我选择综合其他指标，比如疾病进展状态，病人 PS 评分，病人的焦虑状态，CEA 和 ctDNA 的后续变化都会影响我们在临床治疗中的决策。
张一辰（广东省人民医院肺一科主治医师）：
我选的也是综合其他指标，我觉得这个病例的三个问题是环环相扣的，第一个问题是基于目前循证医学的证据，RECIST 是评价标准，第二个问题是病人虽然 RECIST 没有进展，但是该患者有骨转移。第三个问题，该患者已经发生分子学的改变，这三个问题总结起来，分子学的改变不等于分子进展，分子进展不等于 RECIST 的进展，我觉得这是一个非常复杂的问题，现在也没有一个明确的循证医学的答案。
对于该患者的治疗方案我觉得需要综合后面的治疗，如果 MR 检查明确有溶骨性的改变，可以考虑再活检，如果有检测到耐药机制，如 T790M 可以考虑换治疗方案。
杨彦龙（汕头市中心医院胸外科副主任医师）：
我也认为需要综合其他治疗，特别是骨转移的部位需要进一步完善检查。而且该患者后续的治疗需要根据检测到的耐药靶点进行药物选择。
吴军（海南省肿瘤医院胸外科主任医师）：
我选的是根据 RECIST 标准评价进展后再更改治疗方案。该患者目前病灶主要局限于骨转移，之前还没有进行护骨的治疗，可以考虑行护骨治疗。
舒颖（赣州市立医院肿瘤内科主任医师）：
我同意黄教授的观点。可以考虑进一步完善骨病灶的检查，必要时可以加上护骨针，放疗控制骨转移病灶。
谢淑飞：
对于出现 CEA 增高的患者，需要完善腹部的 CT检 查，排除腹部的器官转移，同时骨转移病灶可以考虑使用 ECT 扫描和 MR 检测，明确骨转移病灶。
吴一龙：
对于有驱动基因阳性的肺癌患者，CEA 和 ctDNA 尚不能评价疾病进展，还是需要按照影像学的 RECIST1.1 标准评价。ctDNA 阴性的患者的预后较好，阳性的患者预后较差。但是关于出现 ctDNA 阳性，后续如何治疗的研究较少，需要进一步研究数据支持。
目前有一点需要大家注意的是，一个生物标志物如 CEA，需要判断它是一个预后因子还是一个预测因子？预后因子是不受干预测试影响的因子；预测因子可以提示治疗药物的选择。
目前 CEA 主要还是一个预后因子，它不能提示我们如何选择有效的治疗措施或治疗药物，因此依据 CEA 升高来改变治疗方案缺乏有力的证据。ctDNA-MRD 有可能是一个预后因子同时也是预测因子，但需要更多的研究。
△上述内容由讨论现场录音整理，经与会专家确认
04
MDT 小结
目前建议该患者保持原方案治疗，不主张更改治疗方案。建议该患者进一步完善检查，来寻找 CEA 和 ctDNA 升高原因。可以考虑完善骨扫描和腹部的CT检查，如果发现骨转移进展，可以加上放疗或者地诺单抗治疗。
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✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
文稿整理 | 揭光灵（广东省肺癌研究所）
指导 | 董 嵩（广东省肺癌研究所）
参考文献
[2] Kok PS, Lee K, Lord S, et al. Incorporating circulating tumor DNA detection to radiographic assessment for treatment response in advanced EGFR-mutant lung cancer. Lung Cancer. 2022;163:14-18. doi:10.1016/j.lungcan.2021.11.010
[4] Grunnet M, Sorensen JB. Carcinoembryonic antigen (CEA) as tumor marker in lung cancer. Lung Cancer. 2012;76(2):138-143. doi:10.1016/j.lungcan.2011.11.012
