导语
《V来说》栏目邀请邀请影像领域知名专家，分享精彩见解，旨在为国内同仁搭建桥梁，实现文献成果向临床实践的转化。
本期《V来说》，邀请复旦大学附属肿瘤医院顾雅佳教授，对2022年在《European Radiology》杂志上发表的“欧洲乳腺影像协会（EUSOBI）对极致密乳腺女性的乳腺癌筛查推荐”[1] 一文，为大家进行解读和点评。
顾雅佳
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中华医学会放射学分会乳腺学组副组长
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中国抗癌协会肿瘤影像专委会副主任委员
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上海放射学会乳腺学组组长
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上海市中西医结合学会乳腺病专业委员会副主任委员
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上海市中西医结合学会影像专业委员会乳腺学组组长
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上海抗癌协会肿瘤影像专委会秘书长
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《肿瘤影像学》杂志副主编
本文亮点
乳腺致密是乳腺癌发生发展的独立危险因素，同时也会降低乳腺X线摄影对癌检出的敏感性。极致密型乳腺的女性面临乳腺癌较晚才能被发现的风险。乳腺磁共振增强扫描作为一种筛查方法，在极致密型乳腺女性筛查中的应用可降低此类女性乳腺癌的死亡率，并且具有较高的成本效益。今年3月欧洲乳腺影像协会（EUSOBI）根据现有证据，对极致密型乳腺女性给出如下筛查建议。
概述
乳腺密度反应了乳腺中纤维腺体组织与脂肪组织量之间的关系。乳腺内的上皮结构，即腺叶和导管，是纤维腺体组织的一部分，其数量与激素水平相关，会随着年纪增长而逐步减少。乳腺纤维腺体组织在乳腺X线摄影中表现为高密度，由于大多数乳腺癌吸收X射线的程度与纤维腺体组织相似，在乳腺X线上也表现为高密度，因此致密的纤维腺体组织可以在乳腺X线摄影中掩蔽乳腺癌[2] 。在临床实践中， 根据 ACR BI-RADS描述将乳腺纤维腺体组成分成以下四型:a型：脂肪型，乳腺几乎完全被脂肪组织所替代；b型：乳腺内有散在的纤维腺体；c型：乳腺呈不均匀高密度，此型会遮蔽小肿块；d型：乳腺组织非常致密，会降低乳腺X线检查的敏感性。c和d型通常被称为致密型乳腺，极致密乳腺单指d型。
除去掩盖乳腺癌检出的风险，在筛查年龄范围内，极致密型乳腺女性患乳腺癌的风险可达一般女性的2倍，是脂肪型乳腺女性的4~6倍 [2-3] 。乳腺密度是乳腺癌发生的独立预测因素 [4-5] ，乳腺密度较高也与乳腺癌死亡率的增加有关 [6] 。
目前致密型乳腺女性乳腺癌筛查的证据
➤ 基于X线筛查的瓶颈—因受到乳腺致密的影响导致的诊断不足
筛查是降低一般风险女性乳腺癌死亡率最成功的方法之一，基于对筛查人群的随机对照试验荟萃分析发现，50~70岁女性接受乳腺X线筛查可以降低20% 的乳腺癌死亡率 [7] ，在一项案例对照研究显示，该比例高达40% [8] 。然而，目前的以乳腺X线为主导的筛查策略下仍有相当比例的女性死于乳腺癌，研究显示 [9] 在每1000名接受筛查的妇女中，由于诊断不足，仍有11人 死于乳腺癌。与其他女性相比，极致密型乳腺女性诊断不足的问题更明显。相比较脂肪型乳腺X线摄影敏感性的86%~ 89%，在极致密乳腺中的X线摄影敏感性仅仅为62%~68% [10] ，在此人群中使用数字乳腺断层融合成像（DBT）进行的筛查使乳腺癌检出率提高了20%~40% [11-12] ，但由于致密这个无法克服的原因，间期癌发生率降低的证据却非常有限。 由此可见，基于X线的成像方式，无论FFDM 还是DBT，都受到乳腺密度的影响，从而导致诊断不足。
➤超声的附加价值–证据有限
已有数项研究表明乳腺X线摄影补充超声可改善致密型乳腺筛查病灶检出的性能[13-17] ，补充超声检测后乳腺癌平均检出率可增加2.3/1000。在一项对日本40~49岁女性进行的大规模前瞻性研究中，在乳腺X线筛查的基础上增加超声检查，敏感性从77%提高到91%，间期癌的发生率降低了50%[15] 。在欧洲，仅奥地利开展对致密型乳腺(BI-RADS c和d 型)的女性行补充超声筛查。但就目前为止关于补充超声检查对于乳腺癌检出的附加价值证据仍然有限[18] 。EUSOBI之前未建议告知一般风险女性乳腺密度[19] ，因为欧洲许多国家不提供任何形式的补充筛查，而且告知乳腺密度可能会增加筛查女性焦虑。然而，由于最近的乳腺增强MRI筛查研究结果，特别是 DENSE 和 EA1411 ECOG-ACRIN 研究，这一政策开始变化。
➤乳腺增强MRI的价值 –I级证据降低乳腺癌死亡率，推荐对极致密乳腺女性做筛查
DENSE研究是在荷兰开展的全国多中心随机试验，针对的是极致密乳腺的女性 [20] 。59% (4783/8061)的受邀女性同意参加补充的增强MRI筛查，第一轮补充筛查检出了16.5/1000的乳腺癌，间期癌为0.8/1000，与没有行MRI补充筛查的人群相比减少了84% 的间期癌发生，有效地减少了漏检。由MRI检查召回的良性病例数为79.8/1000，活检阳性预测值为26.3% ，与乳腺X线筛查的活检阳性预测值相似。第一轮筛查结果显示MRI确实能够筛查出较早期的乳腺癌，这个在接下来继续进行的乳腺X线再次筛查中得到了证实：补充MRI筛查组在后续的X线再次筛查中癌检出率仅为2.0/1000，远低于未接受过补充MRI人群组的6.8/1000。此外，在2年后的再次磁共振补充筛查中，乳腺癌的额外检出率仅为5.9/1000，而且发现的所有肿瘤分期均为0/1期且淋巴结阴性的乳腺癌，进一步证明MRI确实能够检测出更早期的乳腺癌。召回的良性病变数量在再次MRI筛查时减少(28.4/1000) ，而阳性预测值则保持稳定（32.5%） [21] 。基于DENSE项目的另一项研究 [22] ，使用DENSE研究中观察到的乳腺X线和MRI筛查的灵敏度和特异度，加上对乳腺癌生物学行为的估计，以及从历史数据中获得的关于乳腺癌治疗效果的信息建模综合分析发现，每4年一次的单独乳腺增强MRI模式是最具成本效益的筛选策略。可在每1000名接受筛查的女性中额外挽救7.6条生命，节省75000欧元/生命。单独MRI筛查频次缩短为每2~3年一次的话，可能更 容易发现增长较快的乳腺癌，但检出的假阳性率也会有增加。
MRI 筛查的成本主要受扫描成本的影响 [22] ，简易序列MRI可以增加病人检查速度，降低每次检查的成本，目前已引发学者极大的兴趣。EA1411 ECOG-ACRIN 研究是一项国际多中心随机对照研究，纳入1444例致密型乳腺(c型与d型) 的女性，同时接受DBT 和简易序列MRI 筛查，哪个筛查方法在先由随机抽取获得，两种筛查模式的阅片独立进行。该研究不仅比较简易序列MRI和DBT的性能，而且探讨简易序列MRI作为一种独立筛查方法的可行性[23]。在第一轮筛查中，MRI总体癌检出率为15.2/1000，而 DBT 为6.2/1000。敏感性分别为95.7% 和39.1% ，未观察到间期癌。MRI 活检阳性预测值较低 (19.6% vs. 31%) ，但差异无统计学意义。该研究证明了MRI简易序列在乳腺癌筛查中的价值，DBT的增益非常有限。有越来越多的证据表明，仅通过乳腺X线摄影或 DBT对致密型乳腺女性进行乳腺癌筛查的话，病灶漏检率均较高。目前已有I级证据表明，对于极致密型（d型）乳腺的女性，MRI筛查可降低漏检，并降低乳腺癌特异性死亡率；而且与常规乳腺X线摄影相比，筛查的风险-获益平衡也得到提升。
因此，EUSOBI 建议对极致密型乳腺女性进行 MRI 筛查，在50到70岁女性中证据力度最强。如筛查开始年龄不同，也可酌情考虑采纳本建议。由于条件限制，很可能即刻不能在所有地区和国家针对极致密型乳腺女性进行MRI筛查。各地在设备、工作人员经验的可及性，以及决策者对筛查的支付差异等因素，都会影响到此推荐的执行。当务之急是在实施MRI筛查时，必须标准化检查流程，培训技术人员、放射科医师和其他相关专业人员，并监测图像质量，还须特别关注假阳性的召回，尽可能降低健康女性群体的不必要负担。
关于如何告知女性的建议
EUSOBI 敦促放射科医生利用自己的专业知识，向参与乳腺癌筛查的女性尤其是极致密型乳腺女性，提供不同筛查方法利弊的宣传。以下可以作为女性教育的指南：
乳腺MRI 筛查的优势
- 从未接受过筛查的极致密乳腺的女性死于乳腺癌的几率略高于5%。
- 每隔一年参加乳腺X线筛 查可以使大约7%的女性早期发现乳腺癌， 死 于乳腺癌的风险降低20%。
- 根据 DENSE 研究的流行病学模型，每隔一年进行 MRI 筛查可使 大约10% 的妇女早期发现乳腺癌，死于乳腺癌的风险降低约40%。
- 根据 DENSE 研究的流行病学模型结果分析，通过MRI筛查预防乳 腺癌死亡，女性在死于其他原因之前，平均可以多保持15年的健康状况。
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相比较那些没有筛查也存活的乳腺癌患者，筛查的主要获益是筛检出的早期乳腺癌使患者有可能减少更激进的治疗。
乳腺 MRI 筛查的劣势
- 需要至少一次的乳腺X线初筛，才能获知是否是极致密型乳腺。作为补充或者独立的增强MRI筛查，每次都需要额外注射钆对比剂，对比剂注射会有一定的副作用，尽管发生率非常低。
- 如同乳腺X线筛查，MRI筛查也会产生一定的假阳性。在筛查结果为假阳性的女性中，在获得最终结果之前的几天可能会产生一定的焦虑情绪。
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存在过度诊断的可能性，此处的过度诊断病灶是指不会影响患者总体生存的乳腺癌被检出，如低级别导管原位癌、一些非常惰性的浸润性癌。这种“过度诊断”可通过根据肿瘤的生物学行为调整治疗方案的方法来减轻影响。
共同决策
尽管乳腺癌是女性最常见的癌症类型，也是女性最重要的死亡原因。但只有少数女性会被诊断出患有乳腺癌，而且只有这些女性才能从早期诊断中真正获益。对其他女性来说，接受筛查只会产生负面作用。虽然MRI 筛查的获益-风险较乳腺X线筛查增加，但绝对数量上，假阳性和过度诊断也在增加。为了能够使女性作出知情决定，她们必须从放射科医生那里得到充分的专业信息，在此基础来决定参加何种筛查，这是共同决策的标志。特别是对于有多种可行且合理的筛查选择的情况下，这种参与过程是绝对必要的。筛查的真正意义是要在全人口范围内实现或证明死亡率的降低，需要较高的参与率，而共同决策正是考虑了这一点。因此，应该从评估一刀切转向更个性化的筛查，并评估多种筛查项目是否符合女性的意愿。
专家点评
在乳腺X线摄影中，致密的乳腺组织会遮蔽癌的检出。对于极致密型乳腺，乳腺X线摄影有40%的漏检率；在密度不均匀的乳腺中，该比例也达30% [24] 。欧洲乳腺影像协会（EUSOBI）对于极致密型乳腺女性乳腺癌筛查推荐的近期推出，是基于最近的DENSE和ECOG-ACRIN1141两个多中心试验的证据，证明了乳腺MRI 在这个群体中的乳腺癌筛查价值。在致密型乳腺女性中开展的 ECOG-ACRIN 1141随机对照试验中，仅 MRI 就能发现所有17个浸润性癌和5/6(83%) 的导管原位癌。单独DBT只能发现8/17(47%) 的浸润性癌和2/6(33%) 的导管原位癌。在DENSE研究中，年龄在50~75岁、极致密型乳腺女性在乳腺X线筛查阴性后即刻被邀请进行MRI 筛查，MRI额外发现了79/4783(16.5/1000) 个癌，其中55/64(86%) 的浸润性癌腋下淋巴结阴性；375名女性 (79.8/1000) 因为假阳性而被召回。两年后第二轮MRI筛查发现了20/3436(5.9/1000) 的女性患乳腺癌 (包括14个浸润性癌) ；假阳性为90/3416例 (28.4/1000) 。故EUSOBI在本推荐中建议年龄在50~70岁、极致密型乳腺女性，每2~4年进行一次 MRI 筛查。乳腺癌是中国女性第一高发恶性肿瘤，其发病率和死亡率都呈上升趋势 [25] 。中国人口众多，由于人均经济等因素的 影响，全面筛查还未普及。中国女性乳腺癌发病高峰年龄为45～55岁之间，较西方国家更年轻，致密型乳腺所占的比率更高。如果只进行乳腺X线摄影，一部分乳腺癌会被遮蔽在致密的腺体中，导致漏检。不同地区的经济水平和乳腺癌筛查资源配置不尽相同，故我国的筛查策略与西方国家存在差别。在2021版《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》中建议一般风险的40~70岁女性，每1~2年进行1次乳腺X线筛查，针对乳腺X线摄影提示为致密型乳腺（c型或d型）的人群，推荐超声检查进行补充。超声具有无痛苦、无辐射、操作方便、价格低廉等优点，能更好地发现致密型乳腺中的病灶。对于携带BRCA1/2突变基因或有家族史高风险人群则推荐联合MRI作为补充手段[26] 。简易序列MRI有望成为一种值得推广的乳腺癌筛查模式，既保留了常规MRI的一部分优点，也弥补了乳腺X 线和超声的一些不足，克服了常规乳腺MRI检查耗时长的缺点，使被检者更容易接受。DENSE项目的后续研究，仅采用平扫T 1 WI、首次增强T 1 WI与剪影MIP序列，结合深度学习，将所有BI-RADS分类为2~5的病人筛出，AUC达到0.72~0.84，大大提高了影像医生的工作效率，证明了人工智能结合简短序列在乳腺癌MRI筛查中的潜力，该研究发表在2021年的Radiology上 [27] 。目前，简短序列国内运用较少，其单独应用或者结合AI技术在中国女性中的筛查和诊断价值有待进一步深入研究 。
另外，由于乳腺影像技术的不断推出，其他成像方式可能比目前应用的筛查方式更具优势，包括对比增强乳腺摄影(CEM)、新的超声技术、无需静脉注射对比剂的 MRI 序列和基于同位素的检查等等[28] 。其中CEM筛查在国外已有探索性结果：对904名中高风险女性的乳腺癌筛查中，CEM的癌检出率为15.5/1000，敏感度显著高于常规的乳腺X线摄影（87.5% vs 50.5%, P <0.05）[29] 。与MRI相比，CEM成本更低、检查时间更短，学习曲线也相对较短[30] ，或许可以成为在MRI相对不足情况下作为极致密乳腺女性乳腺癌筛查的备选。随着乳腺密度评估技术的进步以及个性化乳腺筛查模式的转变，比较不同乳腺影像技术在致密型乳腺的筛查表现，衡量经济获益比，个性化地选择合适的筛查手段，以期能更好地提高筛查的参与度，最终达到提高乳腺癌早期检出率、降低死亡率的目的。
临床科研Tips
乳腺癌新辅助治疗疗效影像评估相关的发展方向：
➤新的影像技术，如CEM、DBT、超声技术，在筛查和诊断中的效能研究。
➤简易序列MRI的规范化，具体应该纳入哪些序列，能够达到扫描时间与诊断准确率的平衡，以及针对其诊断效能的多中心、前瞻性研究。
➤未来人工智能的加入，能否为乳腺癌筛查提供更多获益的研究。
➤新兴技术作为乳腺X线摄影的补充手段在中国致密型乳腺女性中的大规模筛查的可行性研究，设计完善及长期随访的随机对照研究，且包括后续的经济和成本效益分析。
参考文献
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仅供与医疗卫生专业人士学术沟通使用MA-M_GAD-CN-0142-1
