中国超声心动图学会 中华医学会超声医学分会 山东省医学会超声医学分会
通信作者：张运，络病理论创新转化全国重点实验室，教育部和国家卫健委心血管重构与功能研究重点实验室，山东大学齐鲁医院心内科，济南250012，Email：zhangyun@sdu.edu.cn；张梅，络病理论创新转化全国重点实验室，教育部和国家卫健委心血管重构与功能研究重点实验室，山东大学齐鲁医院心内科，济南 250012，Email：daixh@vip.sina.com
基金项目：山东省重点研发计划 (2021SFGC0503)；国家重点研发计划 (2021YFF0501403)；中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费 (2023-PT320-06)
DOI：10.3760/cma.j.cn131148-20240116-00038
Guidelines for standardized screening of Fabry disease by echocardiography in China (2024 edition)
Chinese Society of Echocardiography; Chinese Society of Ultrasound in Medicine; Ultrasonic Medicine Branch of Shandong Medical Association
Corresponding author: Zhang Yun, State Key Laboratory for Innovation and Transformation of Luobing Theory; Key Laboratory of Cardiovascular Remodeling and Function Research, Chinese Ministry of Education, Chinese National Health Commission and Chinese Academy of Medical Sciences; Department of Cardiology, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan 250012, China, Email: zhangyun@sdu.edu.cn; Zhang Mei, State Key Laboratory for Innovation and Transformation of Luobing Theory; Key Laboratory of Cardiovascular Remodeling and Function Research, Chinese Ministry of Education, Chinese National Health Com mission and Chinese Academy of Medical Sciences; Department of Cardiology, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan 250012, China, Email: daixh@vip.sina.com
Fund program:Key R&D Program of Shandong Province (2021SFGC0503); State Key R&D Program of China (2021YFF0501403); Non-profit Central Research Institute Fund of Chinese Academy of Medical Sciences ( 2023-PT320-06)
DOI: 10.3760/cma.j.cn131148-20240116-00038
法布雷病 (Fabry disease) 是一种罕见的X连锁遗传溶酶体贮积症，可导致神经、肾脏、心脏等多器官病变甚至引发危及生命的并发症，其临床表现具有多样性和非特异性[1-2]。作为罕见病，医生对其缺乏认识，导致法布雷病的高误诊率和治疗延误。据报道，从患者首次出现体征或症状到明确诊断的平均时间为15年[3]，因此，在高危人群中早期筛查、识别法布雷病已成为减缓疾病进展和改善预后的关键环节。
心脏是法布雷病患者常见的受累器官，在出现明显症状之前通常表现为亚临床的左心室肥厚[4]。随着酶替代疗法的引入，法布雷病心肌病变有可能通过治疗改善或稳定。超声心动图、组织多普勒和斑点追踪成像技术可以在早期检测到心脏结构和功能的改变，有助于发现早期法布雷病心脏受累，已经成为法布雷病筛查中不可或缺的工具[5]。指南编写组成员结合国内外相关文献和指南，根据法布雷病临床表现、病理生理学改变以及超声心动图特征，撰写了本指南，为法布雷病心脏受累早期筛查提供了超声心动图特征和鉴别诊断等方面的具体建议，旨在进一步推动法布雷病的超声心动图规范化检查和早期识别。
本指南依据Delphi法制定：首先检索国内外数据库 PubMed、中国知网 (CNKI) 及万方数据库中近20年相关文献，主要检索词为法布雷病、法布里病、Fabry disease、左心室肥厚、超声心动图、心脏超声、组织多普勒、斑点追踪成像等，文献类型包括共识/指南/专家意见、系统综述/回顾分析、随机对照试验 、队列研究、基础研究等，以及从中外指南和综述/荟萃分析所附参考文献继续扩展检索及筛选，形成指南文献库。之后由执笔专家形成初稿，专家组成员在第一次指南启动会上就相关问题进行讨论，≥75%同意表示获得一致意见，未获得一致意见的问题进入第二轮讨论。经过多轮讨论和修改，最终在全体专家成员一致同意下，形成本指南。
其中，本指南对检查方法推荐类别 (class of recommendation，COR) 的表述沿用国际通用的方式：
Ⅰ类指征 (COR Ⅰ)：指已证实和 (或) 一致公认有益、有用和有效的操作或治疗。
Ⅱ类指征 (COR Ⅱ)：指有用和 (或) 有效的证据尚有矛盾或存在不同观点的操作或治疗。
Ⅱa类指征 (COR Ⅱa)：有关证据/观点倾向于有用和 (或) 有效，应用这些操作或治疗是合理的。
Ⅱb类指征 (COR Ⅱb)：有关证据/观点尚不能被充分证明有用和 (或) 有效，可考虑应用。
Ⅲ类指征 (COR Ⅲ)：指已证实和 (或) 一致公认无用和 (或) 无效，并对一些病例可能有害的操作或治疗，不推荐使用。
对证据来源水平 (Level of Evidence，LOE)表达如下：
证据水平A (LOE A)：资料来源于多项随机临床试验或荟萃分析。
证据水平B (LOE B)：资料来源于单项随机临床试验或多项非随机对照研究。
证据水平C (LOE C)：仅为专家共识意见和 (或) 小型临床试验、回顾性研究或注册登记研究。
1 法布雷病的概述
法布雷病又称 “Anderson-Fabry disease” (AFD)，由英国Anderson和德国Fabry分别于1898年首次报道，因此而得名。
法布雷病是一种罕见的X连锁遗传溶酶体贮积症，是由位于Xq22.1的GLA基因突变导致其编码的α半乳糖苷酶A (α-galactosidase A，α-Gal A) 活性降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇 (globotriaosylceramide，GL-3) 及其衍生物脱乙酰基GL-3 (globotriaosylsphingosine，lyso-GL-3) 在心脏、肾脏、血管、外周神经等多器官多系统大量贮积，诱发鞘脂样变性，最终引起相应的多脏器病变甚至引发危及生命的并发症[6]。
法布雷病确切的患病率目前尚不清楚，据报道，普通人群中预估患病率在1/117000~1/40000之间[7]，但这一数据可能存在低估，因为新生儿筛查数据显示法布雷病发病率高达1/8800~1/1250[8]。
法布雷病临床表现多样，常为神经、肾脏、心脏、皮肤、胃肠道、眼等多脏器受累，并随病程进展而逐渐加重[9]。法布雷病根据临床表现分为经典型和迟发型。经典型多见于男性，α-Gal A活性缺失或活性显著下降，大多在儿童期发病，多器官受累并随病程进展而逐渐加重，儿童期主要临床表现为周围神经系统受累 (肢端疼痛及少汗/无汗)、角膜涡状浑浊、血管角质瘤和胃肠道不适，成年期出现肾脏、心脏、中枢神经系统受累。迟发型多见于女性，部分患者酶活性可正常，以成年后发病为主，多在40~70岁，主要是心脏、肾脏受累。迟发型较经典型更多见，文献报道迟发型发病率超过经典型10倍以上。
2 法布雷病心脏受累的病理生理学
法布雷病不仅是一种贮积性疾病，而且是一种炎症性心肌病[10]，心脏表型发展过程包括3个阶段，即积聚阶段、炎症和心肌细胞肥大阶段、纤维化和损伤阶段[11]。GL-3和Lyso-GL-3等贮积可影响到心脏所有细胞类型和组织[12]。GL-3在心肌组织中的贮积导致左心室心肌进行性肥厚和舒张功能障碍。血管受累导致血管结构和功能改变，进而引起心肌缺血[13]。GL-3和Lyso-GL-3等的贮积会触发二次损伤过程，导致慢性炎症和免疫激活，这是造成法布雷病心脏损害的次要机制[10]。心肌纤维化和传导组织受累是室性心律失常和传导障碍发生的病理生理基础。此外，贮存的鞘糖脂可能会改变离子通道的表达和 (或) 细胞膜的运输，从而改变心肌细胞的电特性[14]。心房肌和心室肌细胞传导速度增快，这可能是法布雷病患者心电图表现为PR间期缩短而无异常旁路迹象的原因[15]。
3 法布雷病心脏受累的临床表现
心脏是成人法布雷病患者常见的受累器官，主要表现为左心室肥厚、心肌纤维化、心力衰竭和心律失常[16]。
60%法布雷病患者出现心脏受累相关症状，包括劳力性呼吸困难和心力衰竭、心绞痛、心悸或心律失常[17]。左心室肥厚是最常见的心脏受累体征，50% ~88%男性法布雷病患者 (通常在30岁以后) 和超过1/3女性法布雷病患者 (通常在40岁以后) 出现左心室肥厚[18]。7%~20%法布雷病患者出现无症状性中度左心室瓣膜反流。心电图异常通常与左心室肥厚伴随出现，男性、女性分别在30岁后和40岁后表现明显[19]。心电图常表现为短PR间期不伴预激综合征、左室面高电压、T波倒置、QRS时限延长和右束支传导阻滞[19]。在老年患者中，窦性心动过缓和逐渐进展的房室结、希氏束及以远的传导障碍较为常见，多提示预后不良[20]。此外，aVL导联R波电压≥1.1 mV及下壁导联ST段压低对该病诊断有提示作用[21]。此外，无症状性主动脉根部中度扩张、高血压亦有报道。在<5%患者中观察到心肌梗死和左心室收缩功能不全。
心血管并发症是法布雷病患者的主要死亡原因。文献报道，40%患者死于心血管并发症，平均年龄分别为男性55岁和女性66岁[1]。心脏性猝死是法布雷病患者主要的心源性死因，占所有死亡患者的60%[22]。年龄、男性、左心室肥厚、心脏磁共振晚期钆增强和非持续性室速与心脏性猝死事件相关。法布雷病患者心血管不良事件的主要预测因素包括年龄、总体疾病严重程度、晚期心脏病 (左心室肥厚和QRS波群时限延长≥120 ms) 的存在和严重程度[23]。
4 法布雷病的超声心动图检查
超声心动图是法布雷病早期筛查的重要方法，对法布雷病心脏受累的早期诊断和监测具有重要意义。所有可疑或确诊的法布雷病患者均应进行经胸超声心动图检查以评估心脏受累情况。现有文献报道法布雷病心脏受累的典型超声心动图表现包括：左心室向心性肥厚、“双边征”、乳头肌不成比例肥大、右心室肥厚并具有正常收缩功能、左心室舒张功能异常、下外侧壁基底段纵向应变减低。
4.1 心脏结构改变
4.1.1 左心室肥厚
左心室肥厚是法布雷病心脏受累最常见的超声心动图特征。左心室质量指数 (left ventricular mass index，LVMI) 是超声心动图诊断左心室肥厚的主要指标。LVMI诊断左心室肥厚的标准为男性≥109 g/m2、女性≥105 g/m2[24]。室间隔厚度和 (或) 左心室后壁厚度≥12 mm可作为诊断左心室肥厚的参考指标。左心室肥厚随着年龄增长逐步发生，男性法布雷病患者左心室肥厚较女性患者更常见，且发病年龄更早。未经治疗的患者中，53%的男性30岁以后和33%女性40岁以后出现左心室肥厚[18]。
心肌肥厚通常表现为左心室向心性肥厚和左心室射血分数 (left ventricular ejection fraction， LVEF) 保留 (图1)，多不伴有梗阻。少数表现为非对称性肥厚或心尖肥厚，易误诊为肥厚型心肌病，尤其是以左心室肥厚为主要或孤立特征的法布雷病 (即心脏变异型法布雷病)[25]。值得注意的是，合并左心室流出道梗阻的法布雷病病例报道并不少见[26-27]。
图1法布雷病患者左心室向心性肥厚超声心动图表现 胸骨旁左心室长轴切面 (A图) 及心尖四腔心切面 (B图) 显示左心室向心性肥厚，室壁厚度19~21 mm (IVS：室间隔；PW：左心室后壁；LV：左心室前后径；RV：右心室前后径；LAT：左心室侧壁；LVEF：左心室射血分数)
4.1.2 双边征
超声心动图中所见的“双边征” (binary sign) 是指左心室心肌中出现明亮的高回声区域，与毗邻相对较低回声的区域形成清晰的黑白界面，表现为左心室心内膜出现 “双边”现象或心内膜 “条纹” (图2)。这个现象是由于GL-3在心肌各层内积聚程度不同导致的，其内侧为受累明显的富含糖脂层的心内膜和内膜下组织，而中间侧为受累较轻的心肌细胞层[28]。该征象以室间隔更为常见，在心尖四腔心切面上更易观察到。
图2双边征 两例法布雷病患者分别于胸骨旁左心室长轴切面 (A图) 和心尖四腔心切面 (B图) 显示心内膜回声增强 (箭头所示)，形成左心室心内膜“双边”现象或心内膜“条纹”
Pieroni等[29]在83%的法布雷病患者中发现了“双边征”现象，首次提出了建议用“双边征”作为超声心动图诊断法布雷病的标志。但其后研究发现“双边征”的发生率低，约为20%[30]。Mundigler等[30]研究了309例室间隔肥厚患者的超声心动图图像，结果发现仅29%法布雷病患者表现出“双边征”，“双边征”诊断法布雷病的敏感性和特异性分别为28%和80%。“双边征”在左心室肥厚患者中更常见，这可能部分解释了这种检出率差异[30]。“双边征”对于诊断法布雷病的特异性高而敏感性较低，且在心尖四腔心切面能否检出“双边征”，很大程度上取决于检查者。因此，虽然“双边征”已被作为法布雷病的一个标志性特点，但由于其较低的敏感性，故以“双边征”对法布雷病进行筛查的应用价值有限。
4.1.3 乳头肌肥大
乳头肌肥大，与左室腔不成比例，是法布雷病心脏受累较为特异的表现 (图3)，常表现为乳头肌粗大，回声增强，多伴有二尖瓣其他异常，这种结构和功能异常被认为是法布雷病患者发生二尖瓣反流的一种机制[31]。Niemann等[32]报道联合乳头肌面积>3.6 cm2和乳头肌与左心室横截面积比值>0.18，诊断法布雷病的敏感性为75%，特异性为86%。
图3法布雷病患者乳头肌不成比例肥大 心尖四腔心切面(A图) 和胸骨旁乳头肌水平短轴切面 (B图) 显示乳头肌增大 (箭头所示)，回声增强，乳头肌短轴切面测量乳头肌与左室横截面积比值=0.41
4.1.4 右心室肥厚
右心室肥厚在法布雷病患者中较为常见 (图5)，其患病率为31%~71%，通常与左心室肥厚并存，很少单独发生[33]。Kampmann等[34]研究了129例法布雷病患者超声心动图，发现46例 (35.7%) 患者出现右心室肥厚，右室游离壁舒张末期厚度为6~14 (8±0.43) mm。右心室肥厚的存在不像左心室肥厚那样具有性别差异。随着年龄的增长，右心室肥厚的发生率也随之增高，其程度与并存的左心室肥厚程度相关[35]。即使存在右心室肥厚，明显的右心室收缩功能障碍也非常罕见 (图4)，且右心室受累不影响法布雷病的预后[36-37]。
图4法布雷病患者右心室肥厚与右心室功能 剑突下四腔心切面测量右心室游离壁厚度7.7 mm， 三尖瓣环收缩期运动幅度 (TAPSE)=15 mm
图5法布雷病患者左心室舒张功能及组织多普勒A：心尖四腔心切面脉冲多普勒 (PW) 测量二尖瓣前向血流频谱示舒张早期血流峰值速度 (E峰) <舒张晚期血流峰值速度 (a峰)，e峰=”66.4″ cm ；B，C：同一患者心尖四腔心切面组织多普勒测量二尖瓣环间隔处 (B) 及侧壁处 (C) 心肌舒张早期运动速度e’均降低，分别为3.58 cm/s和4.87 cm/s，E/e’=15.7；D：组织多普勒测量二尖瓣环间隔处心肌收缩期 (Sa=7.1 cm/s)、舒张早期 (e’=3.58 cm/s) 和舒张晚期 (Aa=9.8 cm/s) 峰值速度均降低，等容收缩期时间 (IVCT) 缩短至44.98 ms，等容舒张期时间 (IVRT) 延长至93.43 ms
4.1.5 心脏瓣膜受累
轻度的左心室瓣膜反流在法布雷病患者中较常见，约半数患者可见二尖瓣瓣叶增厚，少数患者表现为主动脉瓣增厚 [8]。但这些瓣膜异常多对法布雷病病情无明显影响，而严重的心脏瓣膜异常很少见。
4.2 心脏功能改变
4.2.1 左心室功能
法布雷病患者心功能障碍主要表现为舒张功能障碍，通常是中度的。常规舒张功能指标中的E、e’均有所下降，E/e’比值升高 (图 5)[5]。舒张功能障碍与左心室室壁厚度增加相关，在伴有和不伴有左心室肥厚的法布雷病患者中出现舒张功能障碍的比例分别为79%和7%[40]。此外，常伴有左心房顺应性降低[40]。
法布雷病患者LVEF多可保留至疾病晚期，左心室收缩功能障碍伴LVEF降低少见。左心室增大和弥漫性运动减低伴左心室后壁变薄,是法布雷病心脏受累晚期的典型心脏改变[41]。左心室后壁变薄也是法布雷病患者心力衰竭和心源性死亡之前的一个重要的超声心动图表现[42]。
常规二维超声心动图评价心脏改变不够敏感,不能在病程早期发现心脏功能障碍，且并非所有法布雷病患者都存在左心室肥厚，特别是在疾病早期和女性患者。而与常规超声心动图相比，组织多普勒成像、斑点跟踪成像的应变和应变率分析可以更早识别法布雷病所致的心脏功能障碍。
4.2.2 组织多普勒
与二维超声心动图相比，组织多普勒特征表现为心肌收缩和舒张速度降低 (图5B~D)，这一改变在左心室肥厚发生前即可检测到，且与性别和基因突变类型无关[43-44]。对于部分法布雷病患者，组织多普勒速度异常甚至是其首发表现[43]。
所有GLA基因突变阳性的法布雷病患者不论是否伴有左心室肥厚，组织多普勒测量二尖瓣环间隔处心肌收缩期 (Sa)、 舒张早期 (Ea，即e’)、舒张晚期 (Aa) 运动速度均显著降低(<10 cm/s)，Ea/Aa降低，E/e’升高。有左心室肥厚者比无左心室肥厚者组织多普勒测量的心肌功能障碍更明显[45]。此外，法布雷病患者等容收缩时间 (isovolumic contraction time，IVCT) 显著缩短 (≤105 ms)，有左心室肥厚者等容松弛时间 (isovolumic relaxation time，IVRT) 延长[42，46]。Toro等[46]报道IVCT≤105 ms的敏感性为100%，特异性为91%，是判断法布雷病患者心脏受累较好的指标，而IVRT> 60 ms的敏感性较低 (27.8%)， 特异性为96.6%。组织多普勒测量二尖瓣环间隔处e'<10 cm/s和IVCT≤105 ms有助于法布雷病心肌肥厚与其他原因所致心肌肥厚的鉴别。
4.2.3 斑点追踪超声心动图
斑点追踪显像测量的纵向应变 (longitudinal strain，LS) 在识别法布雷病心肌早期功能改变方面优于常规超声心动图指标，且比组织多普勒参数具有更高的敏感性和特异性，可独立于左心室肥厚[5，47]。
法布雷病患者斑点追踪显像特征性表现为纵向应变降低，尤以左心室下外侧壁基底段最为明显 (图6)[47]。该区域与心脏磁共振(CMR)中钆对比剂延迟强化心肌区域一致[48]， 这是由于法布雷病患者心肌纤维化主要发生于左心室下外侧壁基底段。部分法布雷病患者出现左心室整体纵向应变 (LVGLS) 减低，这通常是由于左心室下外侧壁基底段的局部纵向应变减低所致[49]。左心室下外侧壁基底段纵向应变降低是法布雷病心脏受累较为敏感和特异的指标，Militaru等[50]报道左心室下外侧壁基底段纵向应变≥-13%诊断法布雷病的敏感性为93%，特异性为50%。
图6法布雷病患者左心室心肌纵向应变 斑点追踪超声心动图显示左心室纵向应变减低，尤以下外侧壁基底段为著 (LVGLS：左心室整体纵向应变；SEPT：室间隔；ANT-SEPT：前间隔；ANT：左心室前壁；LAT：左心室侧壁；POST：左心室后壁；INF：左心室下壁；Peak Systolic Strain：收缩期峰值应变)
4.2.4 右心室功能
对于绝大多数法布雷病患者 (92%)，常规超声心动图测量的右心室收缩功能正常，而右心室应变分析可以揭示轻度的右心室收缩功能障碍，主要表现为右心室整体纵向应变(RVGLS)和右心室游离壁应变 (RVFWS) 降低 (图7)[51-52]。
图7法布雷病患者右心室应变 三尖瓣环收缩期位移 (TAPSE) 正常，斑点追踪超声心动图应变分析显示右心室整体纵向应变 (RV-GLS)、右心室游离壁应变 (RV-FWS) 均降低
法布雷病心脏受累超声心动图筛查要点见表1。
5 鉴别诊断
法布雷病的心脏受累主要特征是左心室肥厚，但左心室肥厚并不是法布雷病特有的，另可见于肥厚型心肌病、心脏淀粉样变性、高血压、主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜、代谢性疾病和神经肌肉疾病等，因此将法布雷病与其他导致左心室肥厚的疾病进行鉴别非常重要[47，53]。
5.1 肥厚型心肌病
肥厚型心肌病是成人中最常见的遗传性心肌病[54-55]，文献报道在临床诊断左心室肥厚和 (或) 肥厚型心肌病的患者中通过基因检测发现近1%患者为法布雷病[5]。与法布雷病不同的是，肥厚型心肌病典型的超声心动图表现为心肌非对称性肥厚，在一个或多个心肌节段可以观察到左心室舒张末期室壁厚度≥15 mm。心室壁肥厚可发生在任何部位，以室间隔肥厚最为多见，舒张末期室间隔与左心室后壁厚度之比≥1.3~1.5，常伴有二尖瓣前叶收缩期前向运动 (SAM) 现象和左心室流出道梗阻。部分患者表现为心尖肥厚型心肌病，心肌肥厚位于左心室乳头肌以下的心尖部，左心室心尖部与后壁最大厚度之比≥1.5，多不伴有室内梗阻。少数患者表现为左心室中部肥厚 (左心室中部梗阻性肥厚型心肌病)，即左心室中部乳头肌水平及室间隔中部心肌肥厚，伴有左心室心尖部与基底部之间收缩末期峰值压差≥30 mmHg，常伴有自心尖部至心底部特征性收缩末期异常高速血流[56]。肥厚型心肌病患者左室纵向应变在心肌肥厚部位降低最为明显 (图8)[47]。肥厚型心肌病无心脏外器官受累，基因检测有助于鉴别诊断[57]。
图8肥厚型心肌病患者超声心动图和左心室纵向应变 胸骨旁左室长轴切面 (A图) 显示左心室非对称性肥厚，室间隔 (IVS) 厚度为18 mm，左心室后壁 (PW) 厚度为9 mm，IVS/PW=2。斑点追踪超声心动图 (B图) 显示左心室纵向应变 (LVGLS) 减低，尤IVS基底段及中间段、左 心室前壁 (ANT) 基底段、下壁 (INF) 基底段及中间段为著
5.2 心脏淀粉样变性
心脏淀粉样变性是一种由体内异常折叠蛋白分子构成的不可溶性淀粉样蛋白纤维在心肌聚集，导致心脏形态和功能异常的限制型心肌病[58]。超声心动图特征包括左心室向心性肥厚，心肌通常呈明显的“颗粒状闪光”外观，左室腔大小正常，心房扩张、心包积液和左室舒张功能受损 (图9)[59]。LVEF正常多可延续到疾病后期[60]。心脏淀粉样变性左心室纵向应变常呈特异的相对“心尖保留”现象 (“草莓征”)，表现为收缩期纵向应变在心尖节段保持相对正常，而在左心室中间段和基底段显著降低[61-62]。心内膜活检刚果红染色阳性是心脏淀粉样变性诊断的金标准。
图9心脏淀粉样变性患者超声心动图和左心室纵向应变A：胸骨旁左室长轴切面显示左心室对称性肥厚，心肌呈“颗粒状”回声，室间隔 (IVS) 厚度为18 mm，左心室后壁 (PW) 厚度为15 mm；B：斑点追踪超声心动图显示左心室中间段和基底段纵向应变显著降低，心尖段轻度减低，呈相对心尖保留现象，即“草莓征”，左心室整体长轴应变 (LVGLS) 减低，平均测值为-7.8%
5.3 高血压
患者有长期高血压病史，左心室通常呈向心性肥厚[63]，超声显示肥厚心肌为均匀的低回声，一般室间隔最大厚度≤15 mm[64]。此外，高血压患者LS最先出现降低的部位主要位于室间隔基底段 (图10)[47]。经严格血压控制6~12个月后，左心室肥厚程度可减轻。
图10高血压患者超声心动图心尖切面和左心室心肌纵向应变 心尖切面显示左心室向心性对称性肥厚，室间隔15 mm，左心室侧壁13 mm、下壁13 mm、前壁13 mm、后壁14 mm；斑点追踪超声心动图显示左心室纵向应变 (LVGLS) 减低，尤以室间隔、左心室前壁、侧壁、下壁及后壁基底段和中间段为著
5.4 主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜狭窄
中度及以上主动脉瓣狭窄常合并心肌肥厚，通常为左心室对称性肥厚，少数为非对称性肥厚，一般左心室心肌厚度≤15 mm[65]。先天性主动脉瓣下隔膜狭窄也常合并左心室向心性肥厚，超声心动图和CMR检查见瓣下隔膜可确诊[66]。
5.5 慢性肾功能衰竭
大部分尿毒症期或透析患者均伴有心脏损伤，主要表现为左心扩大、左心室对称性肥厚、心包积液、瓣膜钙化与反流、舒张功能明显下降、收缩功能减低[67]。尿毒症患者常合并心包受损，以纤维蛋白性心包炎为主，超声表现为心包膜厚度增加，回声增强并伴有轻微钙化，伴有少量或中等量心包积液。肾活检病理检查有助于鉴别诊断[68]。
5.6 Danon病
Danon病是一种罕见的由编码2型溶酶体相关膜蛋白(lysosome-associated membrane glycoprotein2，LAMP2) 的基因变异导致的溶酶体糖原贮积病，呈X连锁显性遗传[69]。男性起病早，常于20岁前发病，症状更重，而女性多于成年期发病。临床表现具有典型的三联征表型，即心肌肥厚伴遗传性预激综合征、骨骼肌病 (肌无力) 和智力发育迟缓。左心室肥厚严重，室壁厚度常达30 mm以上，男性主要表现为左心室对称性肥厚，而女性多表现为非对称性肥厚。心肌或骨骼肌活检典型病理特征为细胞内特征性自噬空泡改变，免疫组化提示LAMP2缺乏。血清肌酸激酶明显升高。基因检测及肌肉特征性病理改变有助于鉴别。
5.7 PRKAG2心脏综合征
PRKAG2心脏综合征是一种由编码单磷酸腺苷激活蛋白激酶γ2亚单位的PRKAG2基因突变引起的常染色体显性遗传病[70]。临床主要表现为四联征，即左心室肥厚、预激综合征、逐渐进展的传导系统障碍和室上性心律失常。左心室肥厚早期多为局限于左心室侧壁、后壁中部的非对称性肥厚，进展期以室间隔增厚为著，通常不伴左心室流出道梗阻和SAM征；LVGLS可见“条带样”特异性改变[71]。大部分患者无心脏外表现，少数可有骨骼肌异常。基因检测有助于明确诊断。
5.8 畸形综合征
畸形综合征是一类因丝裂原活化蛋白激酶途径基因变异引起的遗传性疾病，包括Noonan综合征 (NS)、LEOPARD综合征 (LS)、 豹斑综合征、Costello综合征、心面皮肤综合征等，统称为RAS病[72]。这些畸形综合征可合并心肌肥厚表现，鉴别要点在于是否合并心脏外畸形，基因检测发现丝裂原活化蛋白激酶信号通路相关的基因变异有助于诊断。
5.9 Friedreich’s 共济失调
Friedreich’s共济失调是一种常染色体隐性遗传性神经退行性疾病，由编码可溶性线粒体蛋白frataxin的FXN基因突变导致[73]。除了神经系统表现外，心脏受累和内分泌系统受累也很常见。心脏受累的主要表现为左心室肥厚，左心室壁舒张末期厚度通常<15 mm[74]，多为向心性肥厚，部分表现为偏心性肥厚[75]。大多数患者的整体左心室收缩和舒张功能保持较长时间正常，疾病终末期可出现LVEF降低，并伴有左心室腔轻微扩张[74]。基因检测有助于明确诊断。
5.10 线粒体疾病
线粒体疾病是因线粒体DNA或核DNA缺陷，引起细胞氧化磷酸化功能失调，能量代谢障碍，导致多系统病变的一种遗传性疾病。患者可在任何年龄起病，以对能量代谢需求较高的眼、脑、骨骼肌和心脏受累最为常见。心脏受累以心肌肥厚最常见[76]，随疾病进展出现心脏扩大、LVEF降低、传导阻滞或心室预激，通常伴有神经肌肉病变、内分泌、消化系统或肾脏等其他器官系统受累。实验室检查血乳酸、丙酮酸最小运动量试验阳性，肌肉或心肌活检、基因检测等有助于诊断[77]。
5.11 血色病
血色病是一类由过多铁质沉积在组织器官而引起不同程度的基质细胞破坏、纤维组织增生及功能障碍的疾病[78]。患者早期即可出现左心室壁增厚和心脏舒张功能异常，晚期常进展至左心室扩张和收缩功能减低。患者常有铁沉积的系统性损害，如全身皮肤色素沉着、糖尿病及肝硬化等表现。转铁蛋白饱和度增加 (>60%)、肝脏和心脏影像学提示铁负荷过度，肝穿刺/心肌活检和基因检测有助于明确诊断。
5.12 药物因素
长期应用羟氯喹、他克莫司和促蛋白合成类固醇等药物可导致左心室肥厚，室壁厚度多<15 mm，停药后左心室肥厚多可逆转。
5.13 生理性肥厚
生理性肥厚多见于运动员，长期高负荷运动可使心脏发生适应性心肌肥厚，主要表现为左心室壁轻度对称性均匀增厚，左心室腔内径正常或略大，通常不合并左心房增大。左心室的收缩和舒张功能是正常的，甚至是超常的[79]。CMR显示无明显心肌纤维化，停止体能训练后心肌肥厚程度可以减轻，甚至恢复至正常。
6 法布雷病筛查与诊断流程
6.1 法布雷病高危人群
法布雷病起病隐匿，临床表现具有多样性且缺乏特异性，临床上对其尚缺乏足够的认识，极易造成漏诊或误诊而延误治疗。当患者出现不明原因左心室肥厚时，如合并法布雷病临床表现警示征 (表2)，需警惕法布雷病可能，并进行筛查。
6.2 法布雷病筛查诊断流程
对疑似法布雷病患者的推荐诊断流程见图11。法布雷病的诊断需结合临床表现、α-Gal A活性、基因检测、底物及衍生物水平等多项指标。α-Gal A活性检测简单快捷，但具有一定局限性。经典型法布雷病男性患者的α-Gal A活性非常低 (<1%) 或缺失，可以通过血白细胞或干血斑的酶试验进行可靠的诊断。但女性患者α-Gal A活性水平不一，60%以上的女性患者α-Gal A活性正常。基因检测是诊断的重要手段，但仅约80%患者可检测到致病基因突变或良性基因突变，对意义未明的基因变异 (variants of unknown significance，VUS) 解读需结合底物及衍生物水平、病理等综合判断。血浆GL-3、Lyso-GL-3等生物标志物是诊断法布雷病常用的生化指标，男性患者血浆GL-3、Lyso-GL-3水平明显高于健康人群，但女性患者多处于参考值范围内。因此，女性患者需结合基因检测、底物及衍生物水平来明确诊断。肾、心脏、皮肤或神经组织等受累器官组织病理学活检具有辅助诊断意义。光镜下可见细胞呈空泡改变；电镜下可见细胞胞质内充满嗜锇性 “髓样小体”，小体呈圆形或卵圆形，小体内部呈类似 “洋葱皮”或“髓鞘样”层状结构，是溶酶体糖脂聚集的典型病理特征。
图11法布雷病诊断流程图 (Lyso-GL3：脱乙酰基三己糖酰基鞘脂醇。a：外周血白细胞、血浆、干制片法；b：外周血、干血纸片、头发毛囊等组织；c：心内膜心肌活检,或其他受累器官活检，如肾脏或皮肤)
7 随访
成年法布雷病患者应在初次诊断时即进行详尽的临床评估，并进行终生随访，以早期识别心脏受累情况。在儿童法布雷病患者中，由于其心脏疾病进展缓慢且心脏症状表现较为罕见，可每2~3年进行1次心脏评估。对于20岁以上的男性患者和30岁以上的女性患者，建议每年进行1次心电图和超声心动图检查，每2年1次或有证据表明疾病进展时进行钆增强心脏磁共振检查。对于伴有心肌病或心动过缓的法布雷病患者，应至少每年检查1次心肌肌钙蛋白T、心肌肌钙蛋白I、N末端脑利钠肽前体水平[9]。法布雷病的特异治疗包括酶替代治疗、分子伴侣治疗以及基因治疗。推荐超声心动图用于法布雷病心脏受累患者治疗开始后的随访，建议每6~12个月一次[81]。
总结
超声心动图是识别法布雷病心脏受累的一线非侵入性成像工具，能够发现法布雷病心脏受累早期表现，为及早明确诊断提供重要依据。本指南从疾病概述、病理生理机制、临床表现、超声心动图特征性表现、鉴别诊断等方面对法布雷病心脏受累进行了系统的阐述和归纳，并给出了相关建议，以期提高广大超声科医生对法布雷病的认识和识别能力，提高早期诊断率、降低误诊率。
志谢感谢苏州工业园区东方华夏心血管健康研究院对本指南撰写提供支持
利益冲突所有作者声明无利益冲突
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组长：张运 (山东大学齐鲁医院)；张澄 (山东大学齐鲁医院)；张梅 (山东大学齐鲁医院)
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执笔人：刘晓玲 (山东大学齐鲁医院)
学术秘书：刘晓玲 (山东大学齐鲁医院)
参考文献：略
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