前言
哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，其特征表现为气道炎症和黏液过度分泌，并与疾病严重程度呈正相关。尽管传统治疗手段能够部分控制哮喘症状，但对气道重塑的改善作用非常有限，且目前针对气道重塑、黏液栓等气道结构性改变的影像学评估仍存在空白。
2025年2月10日，《柳叶刀-呼吸医学》杂志发表了一项名为VESTIGE的研究，深入探讨了度普利尤单抗治疗2型哮喘的疗效，其结果令人瞩目。本期有幸邀请到南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科董航明教授，为我们带来这一创新性研究的精彩解读。
研究背景
哮喘是具有异质性的慢性炎症性疾病，涉及多种炎症细胞和介质。2型哮喘是其重要临床表型之一，主要由IL-4、IL-5、IL-13等2型细胞因子驱动。其中IL-13是由活化的Th2细胞、肥大细胞和自然杀伤细胞产生的细胞因子，与IL-4具有协同而不重叠的功能特性，在哮喘的病理过程中扮演着关键角色，主要通过以下机制发挥作用：
1.气道高反应性：IL-13能够增强气道平滑肌的收缩性，导致气道对刺激物的反应性增加。
2.黏液分泌：IL-13促进黏液分泌，导致气道黏液堵塞，影响气道通畅。
3.炎症反应：IL-13能够上调IgE的分泌，增强炎症反应。
这些细胞因子不仅参与了哮喘的炎症过程，还影响着气道的重塑和黏液分泌。尽管传统治疗手段能够部分控制哮喘症状，但对于2型哮喘患者来说，仍需更有效的治疗方案来改善肺功能和生活质量。
研究方法
VESTIGE研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的IV期临床试验，共纳入了72个研究中心的109名患者。本研究纳入了年龄均为18-70岁，且在中高剂量吸入性糖皮质激素和其他控制药物治疗下仍未得到控制的中重度2型哮喘患者。研究的主要终点是第24周时FeNO水平低于25 ppb的患者比例，以及从基线到第24周特定区域气道容积[（s）iVaw]在总肺容量（TLC）下的百分比变化。
a. 根据中剂量和高剂量ICS(“高剂量ICS”组患者不少于40%)、东欧及世界其他地区进行随机分层.
图1：研究设计
研究结果
1.FeNO水平的显著降低：在第24周，度普利尤单抗组有57%的患者FeNO水平低于25 ppb，而安慰剂组仅有11%的患者达到这一标准（OR：9.8，95% CI 3.1-30.8，p
2.气道容积和气道阻力的改善：虽然在TLC下的（s）iVaw变化未达到统计学显著性（p=0.14），但度普利尤单抗组的平均变化为19.7%，而安慰剂组为-2.0%。同时24周时特定气道阻力（s）iRaw较安慰剂的LSM差异更是达到了-59.8%。这表明度普利尤单抗对气道结构有积极影响。
董航明教授指出，图中主支气管部分的气道容积略微有减小，可能是由于较小气道的开放，导致中心部分的“放气”效应。
3.黏液的减少：在第24周，度普利尤单抗组的黏液堵塞评分显著降低，安慰剂组则有所增加。具体而言，度普利尤单抗组的黏液堵塞评分较基线减少了3.5分，而安慰剂组则增加了1.4分（LSMD：-4.9，95% CI -6.5至-3.3，p
4.肺功能的改善：度普利尤单抗组的FEV1（第1秒用力呼气容积）在治疗期间显著改善，安慰剂组则没有明显变化。这一结果进一步证实了度普利尤单抗在改善肺功能方面的潜力。
董航明教授指出，可以看到FEV1改善显著，但（s）iVaw未达统计学意义，可能反映出当前影像技术的局限性（如FRC测量误差）或样本量不足等问题。但同时我们也要看到，FOT检测的小气道阻力得到了改善，CT空气潴留也减少了，共同提示了度普利尤单抗可能通过减轻远端炎症来改善通气，这对预防气道重塑至关重要。
5.哮喘控制问卷（ACQ-7）的评分：治疗组降低1.2分（2.9→1.7），显著优于安慰剂（3.0→2.8, p
6.安全性：治疗组不良事件发生率与安慰剂相当（43% vs 57%）。
除了展示各项积极的研究结果，董航明教授还就其他重要内容展开了更多介绍：
功能性呼吸成像（FRI）：揭示传统检测盲区
功能性呼吸成像（Functional Respiratory Imaging, FRI）是一种先进的成像技术，能够提供气道结构和功能的详细信息。它利用高分辨率 CT 扫描和血流模拟生成三维可视化图像，可高灵敏度地检测气道结构变化。FRI的主要优势包括：
1.高分辨率成像：FRI能够生成高分辨率的三维气道模型，帮助医生更准确地评估气道的形态和功能。
2.定量分析：FRI可以定量分析气道容积、阻力、黏液容积等参数，为临床决策提供客观依据。
3.非侵入性：与传统的侵入性检查方法相比，FRI是一种非侵入性技术，患者接受度高。
4.动态监测：FRI能够动态监测气道的变化，帮助医生及时调整治疗方案。
传统肺功能检测（如FEV1）对远端小气道病变敏感性不足，而VESTIGE采用的高分辨率CT结合FRI技术，首次量化了度普利尤单抗对气道体积[（s）iVaw]与阻力[（s）iRaw]的影响，是目前生物制剂中采用这一技术最大样本的双盲安慰剂对照研究。
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尽管（s）iVaw（总肺容量下气道体积/肺容积比）的组间差异未达统计学意义（LSMD 21.8%, p=0.14），但治疗组在4周即呈现数值上升趋势（19.7% vs 安慰剂-2.0%）。
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小气道阻力（s）iRaw在治疗组降低25.5%（中位数），而安慰剂组却增加了34.3%，提示度普利尤单抗可能通过减轻气道炎症性狭窄改善远端通气。
从症状控制到疾病修饰：度普利尤单抗的长期潜力
➤长期疗效安全性研究-TRAVERSE研究
TRAVERSE研究是一项长期、开放标签的扩展研究，旨在评估度普利尤单抗在中重度2型哮喘患者中的长期疗效和安全性。这项研究结果显示，度普利尤单抗在长达96周的治疗期间持续改善患者的肺功能和哮喘控制。
董航明教授指出，既往我们也都能从临床实践中观察到度普利尤单抗在肺功能方面的优秀疗效，现结合VESTIGE研究的结果，可以更好地帮助我们理解度普利尤单抗在肺功能方面持续改善的原因和机制。
肺功能的长期改善：在TRAVERSE研究中，度普利尤单抗治疗组的FEV1在治疗期间持续改善，且改善效果在96周内保持稳定。
安全性：度普利尤单抗在长期治疗中表现出良好的安全性，未出现新的或严重的不良事件。
其他亮点
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VESTIGE纳入患者以高嗜酸性粒细胞（≥300/μL）与FeNO（≥25 ppb）为入组标准，亚组分析显示，高剂量ICS使用者获益更显著[（s）iVaw改善28.3% vs 中剂量改善15.4%]。提示对于ICS依赖的重度患者，早期联合度普利尤单抗可能实现“炎症-结构”双通路抑制，并减少激素的累积副作用。
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VESTIGE首次将FRI、CT黏液评分与FeNO等多模态指标整合，为哮喘亚型细化提供了新工具。例如，基线黏液栓评分≥5分的患者对度普利尤单抗应答更佳（FEV1改善≥200 mL），提示影像学特征可指导生物制剂个体化选择。未来，结合人工智能的自动化影像分析或将成为临床决策的标配。
研究意义及总结
VESTIGE 结合影像学、肺量计测定法和振荡测定法，全面评估了度普利尤单抗对大小气道以及肺部结构和功能的影响。该研究不仅证实了度普利尤单抗在降低2型哮喘患者气道炎症和改善肺功能方面的显著疗效，还揭示了其在减少黏液堵塞和改善气道结构方面的潜力。这些发现为2型哮喘的治疗提供了新的视角，也为 “以病理生理为导向”的精准治疗提供了强有力证据。未来，结合多组学数据与AI影像分析，有望实现从“一刀切”到“量体裁衣”的哮喘管理跃迁。
专家简介
董航明 教授
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主任医师、教授，博士生导师（学术型&专业型），博士后合作导师
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南方医科大学南方医院 呼吸与危重症医学科 副主任
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美国南加州大学Keck医学院 博士后
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广东省杰出青年医学人才
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第一届全国“中青年呼吸学者精英榜-临床创新奖”获得者
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中华医学会呼吸病学分会全国青委及哮喘学组全国委员
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中国医师协会呼吸医师分会和变态反应医师分会全国青委
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广东省医学会呼吸病学分会青委副主委及慢阻肺学组副组长
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广东省医学会变态反应学分会精准诊疗学组副组长
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广东省医师协会呼吸医师分会青年专业组副组长
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主持国家自然科学基金4项，省市级课题5项；获广东省科技进步二等奖1项；近5年以通讯作者发表SCI论文20余篇；参与申请美国抗体研发专利1项。
参考文献：
[1].Castro, M ∙ Papi, A ∙ Porsbjerg, C ∙ et al. Effect of dupilumab on exhaled nitric oxide, mucus plugs, and functional respiratory imaging in patients with type 2 asthma (VESTIGE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 4 trial. Lancet Respir Med. 2025; published online Feb 10.
[2].Wechsler ME, et al. Long-term safety and efficacy of dupilumab in patients with moderate-to-severe asthma (TRAVERSE): an open-label extension study. Lancet Respir Med. 2022;10(1):11-25.
[4M：MAT-CN-2502792；V1.0；批准日期：2025年2月] 本编号仅作为赛诺菲对本文章所涉及的公司相关药物所属治疗领域科学和临床数据来源真实性的确认，不作为赛诺菲对本文章全部内容准确性、时效性和完整性的确认和保证；本文章仅供医疗卫生专业人士阅读,所含信息不应代替医疗卫生专业人士提供的医疗建议,也不建议医疗卫生专业人士超出说明书范围使用所涉及的药物。
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