认知与行为
VTA的多巴胺细胞：
社交牛逼症的始作俑者？
Solié et al., Nat. Neuroscience
@Veronica
不知道大家的生活里有没有遇到过社交牛逼症（英文戏称social niubility）的盆友，他们被俗话称为“人来疯”，在公共场合绝对是妥妥的C位party king/queen，这些牛逼症患者肆意散发着自己的能量，接梗抛梗应付自如，插科打诨信手拈来。总之，有TA的地方就有欢笑和光芒。
我们的社交能力是在生活经验中不断塑造出来的，如果用奖赏预期误差（reward prediction error）理论来解释的话，每一次社交之前，我们的大脑中都构想过一个“预期社交开心指数（预期奖赏）”，而真正社交的时候也会产生一个“实际社交开心指数（实际奖赏）”。如果这个实际分数大于预期分数，就说明这次社交是一次超出意料的开心的社交，那我们就下次就更愿意走出来交朋友。反之，如果实际分数小于预期分数的话，社交恐惧症就会慢慢养成。神经生物学家认为， 来自腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA） 区域的多巴胺细胞就编码这样的奖赏预期误差，这些细胞计算着实际和预期奖赏的偏差，然后不断地将这些信息进行自我更新，从而指导下一步的行为。
在平常的社交过程中，这些多巴胺细胞到底是如何指挥我们的呢？最近，来自瑞士日内瓦大学的研究团队通过记录小鼠VTA区域的多巴胺神经元在自由社交和社交任务中的放电模式，为我们揭示了答案。他们首先让小鼠和另外一只同性的陌生小鼠自由社交五分钟，同时通过机器学习的方法追踪两只小鼠的行为。结果发现， 多巴胺神经元的放电频率和两只小鼠的距离、角度高度相关：两只小鼠距离越近，相对位置的角度越小，多巴胺神经元的放电频率越大。而且不同的多巴胺神经元也分别编码着不同的社交模式：有的编码主动社交的“舔狗信号”，有的编码被动社交的“高冷信号”，还有的编码相互社交的“和谐信号”——不论哪一种信号，它们都在两只小伙伴社交的时候放电频率变高。
Solié et al., Nat. Neuroscience
熟话说，“一回生，二回熟”，但如果让同一对小鼠重复社交三次，它们对对方的兴趣就渐渐降下去了，体现为两个小伙伴互相闻味道的行为（sniffing）越来越少。但多巴胺神经元此时又显示出了不同的反应： 虽然整体来说放电频率逐渐降低，但依然有一部分神经元在三次社交中都保持高频率的放电，成了“不忘老朋友”的神经元。
接着，科学家又训练小鼠做了一个社会工具任务（social instrumental task，SIT）：每一次小鼠在笼子的一边压杆，笼子对面的门就会自动打开，让一个陌生的小鼠出现在眼前，两只小鼠就可以相互玩耍了。这个任务分为前5天的形成阶段（shaping phase）和后期第11到25天的工具阶段（instrumental phase）。小鼠很聪明地学会了压杆和社交的关联，它们在训练过程中压杆的次数不断增多，并且压完杆两秒钟之内就跑到社交区和小伙伴玩耍起来了（妥妥的社交牛逼症！）。
更有意思的是，在形成阶段时，多巴胺细胞在小鼠压杆的时候和实际社交的时候都有显著的增加放电，但在后来的工具阶段，多巴胺细胞高频放电达到峰值的时间慢慢地移到了压杆刚开始的时候，并且在社交开始的时候就下降到和基线水平一致了。不仅如此，压杆时多巴胺细胞放电越多，小鼠在接下来的社交阶段就会和小伙伴玩耍地更久，这说明 在压杆时小鼠就已经对社交有了期待，并且期待越高，社交越“牛逼”。最后，科学家将一部分小鼠的社会工具任务变成了压杆以后只有50％的几率跟小伙伴玩耍，结果发现，小鼠的多巴胺信号虽然还是会在压杆时增加，但在预期的社交阶段一旦没有看到小伙伴，它脑中的多巴胺信号就会出现断崖式下跌了，彷佛心灵遭到了重创，无比孤独寂寞，这就是典型的实际奖赏小于预期奖赏时多巴胺细胞的表现。
Solié et al., Nat. Neuroscience
最后，无论是社交牛逼还是社交恐慌，都来源于个人的生活经历，我们每个人都是独特的，真的无需羡慕他人，做自己就会有光芒呀～
疾病与治疗
食欲终结者藏在小脑深处
Low et al., Nature
@Orange Soda
在演化过程中，生物体内发展出了保证食物充足摄入的调控网络，同样，身体内也存在有限制进食的机制。依据内感受器感知的身体能量状态，两种拮抗网络的共同作用控制进食和避免过度摄入，保持着生物体的平衡。然而一种被称为 普莱德威利综合症（Prader-Willi syndrome，PWS）的遗传病患者会表现出缺乏饱足感，因此存在进食调节障碍，容易产生肥胖。
通过比较PWS患者和正常人的大脑活动的差异，Low等人发现小脑深部是唯一存在显著性差异的脑区（不论被试是空腹还是进食后，见Fig.1a，b）， 这暗示着缺乏小脑参与调控进食可能会导致严重的食欲过盛。
Fig.1 | 小脑深部核团被食物刺激激活。
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Low et al., Nature
在小鼠上采用原位杂交分析，研究者进一步发现小脑深部核团（deep cerebellar nuclei，DCN）的外侧（lateral）核神经元在进食时被激活（Fig.1c-f），并且 只有小脑前深部核（anterior DCN） 的外侧（aDCN-LAT） 神经元的激活能减少食物的摄入（激活小脑后深部核或是小脑前深部核的内侧都未能观察到同样的现象，Fig.2a-d）。具体来说，aDCN-LAT的活动会引起进食量的减少以及进食时长的缩短（感到抱腹），但不会影响进食的频率和速度（Fig.2e-g），说明aDCN-LAT神经元的功能在于影响进食的结束。反之，抑制aDCN-LAT神经元的活动则会增加进食量（Fig.2h）。一些饱足信号可能会在短期内抑制进食，但会引起补偿性的进食或改变能量代谢水平，这使得这些方法不能长期帮助控制体重。而由DCN激活引起的进食减少不会完全被能量代谢水平的变化抵消，并且实验中的48小时内未观察到补偿性进食（Fig.2i-l）。并且，aDCN神经活动引起的进食的减少与食物所带来的愉悦感（不论是鼠粮还是高脂高糖食物，见Fig.2m）无关，而取决于摄入食物的卡路里（Fig.2n-p），说明 这一区域对进食的调控可能是依赖于能量状态。
Fig.2 | 激活aDCN神经元能减少进食，并且不能被代谢降低补偿
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Low et al., Nature
Low等人通过单核RNA测序（snRNA-seq）技术分析DCN神经元的vGluT2（也被称作Slc17a6）的表达转录组将DCN内的谷氨酸能神经元分为两类（Fig.3a）：一类表达 Spp1、Miat 和 Crhr1 ，另一类表达 Celf4、Dpp10 和 Unc5d 。而其中第一类神经元分布在aDCN，第二类神经元分布在pDCN（小脑后深部核）。进一步地，Low等人在清醒动物上记录了aDCN神经元的实时钙信号，在饥饿动物上观察到了第一类神经元神经活动在喂食时产生了快速而鲁棒的上升（在饱足的动物上则没有观察到同样的现象，见Fig.3e，f）。选择性激活aDCN内的第一类谷氨酸能神经元能抑制进食（现象等同于激活整个aDCN，见Fig.3g，h），而激活第二类谷氨酸能神经元或pDCN则不影响进食（Fig.3i）。也就说明 DCN内的第一类谷氨酸能神经元（主要分布在aDCN） 发挥着主要作用。
Fig.3 | 感知营养物的神经元的分子结构与分布。
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Low et al., Nature
那么aDCN神经元是通过怎样的信号通路来调控进食的呢？食物作为一种奖励会激活腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）的多巴胺神经元在腹侧纹状体释放多巴胺。研究者观察到，激活aDCN-LAT神经元会减少多巴胺的流出（提高多巴胺水平）。并且腹侧纹状体的多巴胺水平和激活aDCN-LAT神经元后的进食减少程度具有强相关，说明 aDCN-LAT神经元对进食的调控可能正是通过调控腹侧纹状体的多巴胺信号。Low等人抑制VTA的多巴胺神经元从而保持多巴胺的基线水平（Fig.4a-c），发现如果在阻断VTA的多巴胺神经活动的同时刺激aDCN-LAT，动物的进食量并不会减少（即aDCN-LAT神经元活动的调控作用失效了，见Fig.4d），也就证明aDCN-LAT神经元减少进食的功能正是通过提升VTA的多巴胺神经元活动来实现的。 aDCN-LAT神经元的激活会提高腹侧纹状体内的多巴胺水平基线，因此会减少由食物引起的阶段性的多巴胺增多（Fig.4f-h）。 结果导致了食物摄入的奖励价值下降，进而减少了进食。这一发现提供了一种潜在的使用深颅刺激治疗食欲过盛相关疾病的靶点。
Fig.4 | aCDN神经元通过调控奖励信号来减少进食。
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Low et al., Nature
更新知觉信念，
思觉失调症患者“先入为主”
Bansal et al., JAMA Psychiatry
@肖本
患有思觉失调（psychosis）的人会经历幻觉（hallucinations），听到并无感知输入佐证的声音，或抱有难以用现实证据辩驳的妄想（delusions）。根据分层贝叶斯预测编码理论，思觉失调或许与过强的先验（strong priors）有关——患者会过度依赖已知的信息，而难以更新自己关于这个世界的信念，由此产生幻觉和妄想。不过，也有证据显示，在一些行为实验中，思觉失调患者会表现出“弱先验”，快速地改变信念。因此，不同“层面”（hierarchal level）中与思觉失调相关的先验强度或有区别。近日，研究人员通过随机动点实验（random dot kinematogram，RDK）考察思觉失调患者的知觉更新能力（perceptual updating），为该层面上的“强先验”提供了一定证据。
–Bansal et al., JAMA Psychiatry –
如上图所示，在该实验中，人们需要判断一系列动点的最终运动方向。有时候，大致方向会始终如一（no-change trials），不需要在观察期间更新信念；有时候，动点图案开始的大致运动方向会与最终的运动方向不同，在半途经历90度的转折（change trials），因此人们需要利用新的感觉信息改变最初的判断。
–Bansal et al., JAMA Psychiatry –
在两组独立的实验中，研究人员均发现，与健康的对照组（HC group）相比，思觉失调患者（PSZ group）总体上正确率更低，且会表现出更多的失误（lapses，在此指的是由于分神或其他原因所导致的随机猜测，自数学模型推断得出）；更重要的是，患者有更高的概率汇报动点最初的运动方向，忽略动点随后所经历的90度转弯。这一“先入为主”的倾向体现了患者在知觉更新方面的不足，说明 他们具有依赖先验知识胜于依赖感觉信息的倾向。另外，研究人员还发现，自陈量表中，在妄想强度（conviction）、现实扭曲（reality distortion）和幻觉方面得分更高者，也更有可能汇报开始时的方向而忽视最终运动方向。这说明， “先入为主”的倾向与思觉失调的症状严重程度相关。
总之，该研究显示，“强先验”在一类较为简单的知觉测试中亦有所体现，或为将来同样使用RDK来开展的动物模型实验提供了基础。不过，研究人员也指出，结合其他实验来看，思觉失调症患者在预测编码方面的问题也不可简单地用“强先验”或“弱先验”来一概而论；此外，虽然实验结果中发现了与症状严重程度的显著相关性，但效应值很小——这恐怕也是大部分其他思觉失调症相关研究的通病。
doi: 10.1001/jamapsychiatry.2021.3482
编者：阿莫東森、Veronica、Orange Soda、肖本
编辑：阿莫東森 | 排版：光影
封面：纪善生
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