【2022年血液与体液案例展示入围稿件】
作者 | 雷泽恺1，徐斌2
单位 | 华中科技大学同济医学院附属同济医院：1.检验科;2.血液内科
前 言
患者为32岁女性，因“孕26+5周，发现血小板减少两周，胎死宫内1天”收入本院。入院后完善相关实验室检查，发现患者血小板（PLT）重度降低、乳酸脱氢酶（LDH）升高、外周血裂红细胞比例3%，ADMITS13活性8.6%，提示患者有血栓性血小板减少性紫癜（TTP），同时患者狼疮抗凝物（LA）阳性，提示合并抗磷脂综合征。
鉴于上述诊断及患者情况，对患者连续进行血浆置换+丙种球蛋白冲击+激素治疗，同时给予患者输注悬红细胞、器官功能支持、抗感染及对症治疗，期间辅助分娩，娩出一死胎。随后持续动态监测PLT计数及ADAMTS13水平，直至患者康复出院。
案例经过
患者女，32岁。于两周前外院检查发现PLT 57×109/L，采血部位皮下瘀斑，1天前产检胎儿彩超示胎死宫内，胎儿胸腔少量积液。患者无发热，无明显腹痛，无阴道出血，全身无新增出血点及皮下瘀斑。既往史：体健。家族史：父母健在，无特殊记载。查体：血压150-160/100-110mmHg，全身皮肤粘膜可见散在紫癜及瘀斑，神志清楚，心肺听诊无异常。肝脾未及肿大。双下肢无水肿。入院诊断：胎死宫内，妊娠合并血小板减少，妊娠期高血压。
入院后完善相关检查：血常规：WBC 7.88×109/L，N 78.4%↑，Hb 104g/L↓，PLT 13×109/L↓，外周血涂片可见3%的裂红细胞；血生化：ALT 36U/L, TBIL 12.9umol/L，DBIL 4.6umol/L，LDH 878U/L↑，Cr 126umol/L↑；DIC全套：APTT 43.7s↑，D-二聚体2.05ug/mlFEU↑，余正常；风湿全套：ANA核颗粒型1:1000↑，胞浆颗粒型1:320↑，核均质型1:3200↑，余阴性；血小板特异性抗体：阴性；直接抗人球蛋白试验：阳性（+）；狼疮抗凝物：DRVVT、SCT标准化比值分别为1.99和1.71，提示阳性；抗心磷脂抗体（ACA）、抗β2-GPI抗体IgA/G/M均阴性；进一步行ADAMTS13活性检查：8.6%。
检验案例分析
患者入院时检查有血小板重度降低、同时外周血中有3%裂红细胞。
对于血小板减少且外周血中可见裂红细胞的患者，我们当即想到需要排查TTP。结合患者其他实验室检查，预测TTP的PLASMIC评分[1]至少有5分（见下表），属于TTP中到高度可能。
于是我们立刻进行进一步检查，检测ADAMTS13活性，结果ADAMTS13活性为8.6%，为重度减低，ADAMTS13抑制物阴性。ADAMTS13活性＜10%为TTP的特征之一，因此在检验科报告临床此结果后，临床立即进行了针对性的血浆置换+丙种球蛋白冲击+激素治疗，及时控制了病人的病情。
与此同时，对于患者出现胎死宫内的病理妊娠及发生TTP这类血栓事件的情况，我们需要排查患者体内高凝倾向的原因。我们对患者进行了狼疮抗凝物的检查，结果为阳性，其中DRVVT、SCT标准化比值分别为1.99和1.71。这也从一个方面解释了患者体内高凝倾向的缘由。
临床案例分析
在对患者进行检查的过程中，检验科敏感地留意到了患者血小板重度降低的情况，同时发现了外周血形态中裂红细胞比例升高的线索，进而准确及时的对患者进行了针对性的下一步检查。
在接到检验科报告患者ADAMTS13活性重度降低至8.6%，并参考患者狼疮抗凝物等其他检查结果之后，我们判断患者目前诊断宫内死胎，TTP合并自身免疫疾病可能性极大，于是立即进行了血浆置换+丙种球蛋白冲击+激素治疗。
患者此时生命体征尚平稳、凝血功能正常，但死胎在宫腔内留置时间过长，有引发母体DIC、感染等可能。有鉴于此，我们对患者进行了输注悬红细胞、器官功能支持、抗感染等治疗，同时与产科医师进行沟通，尽快行利凡诺羊膜腔穿刺引产，并于两日后娩出一死胎，过程顺利，期间少量出血。
在娩出死胎后，根据患者情况，我们维持原治疗方案不变，同时予以促宫缩、预防感染等对症支持治疗，并继续动态监测PLT计数及ADAMTS13水平，当患者血小板及溶血相关指标恢复正常后出院。在数周后的复查中，患者情况良好，各相关指标基本恢复正常。
患者病程中的实验室指标变化如下：
知识拓展
以下是本病例分析过程中遇到的几个问题
01
TTP诊断是否成立？若成立的话是遗传性还是获得性？
TTP是血栓性微血管病（TMA）的一种，其类似的鉴别诊断有：
➤溶血性尿毒综合征（HUS）：MAHA、血小板减少、急性肾功能衰竭
➤弥散性血管内凝血（DIC）：血小板减少> FDP增加> PT延长> APTT延长> Fbg降低
➤HELLP综合征：溶血、肝酶增高、血小板减少，是妊娠高血压综合征的严重并发症
➤Evans综合征：ITP、自身免疫性溶血性贫血
➤子痫：妊娠期高血压、血小板减少、肝肾功能损害、肺水肿、中枢神经系统症状（抽搐）等
我们首先观察患者的临床表现。TTP典型的五连征为：血小板减少，微血管病性溶血性贫血（MAHA），多变的神经系统症状和体征，肾损害和发热；仅有前三大特征的称为三联征。本例患者有血小板减少、MAHA的症状，而无神经系统症状、肾损害及发热，因此从临床症状上判断患者是否为TTP，证据稍显不足。
接下来观察实验室指标是否符合。TTP最具特征的指标是ADAMTS13活性显著下降<10%，同时外周血涂片中可以见到裂红细胞。本例患者在实验室指标上比较符合TTP的诊断。
我们在掌握到这些情况后，初步诊断倾向于本例存在ADAMTS13遗传性缺乏（cTTP），原因如下：1、ADAMTS13活性＜10%，抑制物检测结果（-）。2、cTTP发病孕妇更多见。3、患者在PLT、溶血等相关指标均恢复正常后，ADAMTS13活性仍维持在30-40%左右。而在进行基因检测后，患者ADAMTS13基因突变检测结果为阴性，不支持cTTP诊断，因此我们考虑最终诊断为获得性TTP（aTTP）。基于此我们还需要重复检测ADAMTS13抑制物或IgG抗体，加以验证。
02
抗磷脂综合征（APS）诊断是否成立？
根据悉尼分类标准[2]，诊断APS必须同时具备以下至少1项临床标准和至少1项实验室标准：
临床标准
⑴ 血管性血栓：任何器官或组织发生1次及以上动、静脉或小血管血栓事件。
⑵ 病理妊娠：
➤孕10周及以后发生1次或以上不明原因、形态正常的胎死宫内。
➤孕10周以前发生连续3次或以上不能解释的自发性流产。
➤孕＜34周，因子痫、先兆子痫或胎盘功能不全致1次或以上胎儿形态学结构无异常的早产。
实验室标准
间隔≥12周，且≥2次检出
⑴ 血浆狼疮抗凝物（LA）阳性
⑵ 中→高滴度IgG/M类抗心磷脂抗体aCL（≥40单位 ）
⑶ IgG/M类抗β2-GP1抗体
在患者的临床表现中，出现了胎死宫内的病理妊娠，同时在实验室检查中检测到血浆中狼疮抗凝物阳性。因此我们可以初步诊断APS，最终的确诊需要等到12周后复查LA等抗磷脂抗体。
在临床中，仅ADAMTS13缺乏并不足以导致TTP发病，但APS患者体内存在持续的高凝倾向，因此考虑本例的APS可能是患者TTP发病的一个诱因。
从这个病例的诊断过程中我们可以总结出，在患者同时具有溶血、血小板减少等表现时，需尽早排查是否有TMA，而此时外周血形态学能给我们提供有价值的线索。当患者有疑似APS等高凝倾向时，我们尤其要重视，避免血栓事件的发生和进一步扩大。
综上所述，本病的最终诊断为APS合并获得性TTP。
案例总结
作为大型三甲医院，收治的患者往往病情较为危重或罕见，因此实验室及时准确的检验结果对患者的诊治有着极为重要的作用。在本例患者的诊疗过程中，检验科在收治初期就为患者TTP的诊断提供了有力的实验室证据，并积极与临床进行沟通，患者由此得到了及时而有效的处置，因此取得了较好的治疗结果。值得强调的是，进行血浆置换等治疗的及时与否直接关系到TTP患者的预后[3]，因此实验室能否在第一时间发现诊断线索并进行下一步的有针对性的检查，甚至会成为事关患者生死的关键因素。
这也对检验科的工作人员提出的更高的要求：
更加专业：不仅仅是机械的操作仪器，更要明白每个检验结果所代表的临床意义。在此基础上，多站在临床的角度来看待检验报告，甚至能在适当的时候根据报告给予临床一定的提醒，这才是现代检验人的价值所在。而这也需要检验科的工作人员不断地学习更多的临床知识，对所在专业的相关疾病有一个系统性的认识，从而更好的完成自己的工作。
更加细致：不仅仅是审核仪器传输过来的数据，更要发挥自己的主观能动性，敏感的抓住每一个患者病情的蛛丝马迹，做好临床前线的“侦察兵”。举一反三，把工作做到前面，尽可能的为患者的诊治争取时间。例如，对于血小板减少，尤其是伴发热的患者，我们团队已经形成一套相对完善的流程，在首诊时就会进行较为详细的排查，结合各种实验室结果以及临床表现，尽早的筛查出TTP、新布尼亚病毒感染等疾病，为患者的生命赢得宝贵的时间。
更加善于沟通：在做好以上两点的基础上，多与临床进行沟通。由于临床和实验室都有自己的专业性，有效地沟通能够将两者所掌握的信息更全面的分享给对方，从而让双方共同对患者的病情做出更准确和迅速的判断，达到更好的为患者服务的目的。
总之，多下硬功、苦功，方能走向成功。检验和临床应当充分发挥彼此的专业性，进行有效的交流，尽可能全面的掌握患者的病情，为每一位患者的生命健康竭尽全力，只有这样，方能不负当年求学时许下的那段希波克拉底誓言。
专家点评
华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科 唐宁 教授
APS与TTP均可导致严重妊娠并发症，而两者的处置策略有所不同，因此准确诊断和鉴别对于改善患者预后非常重要。本例考虑为罕见的APS伴获得性TTP，且ADAMTS13抑制物和基因突变检测均为阴性，使得实验室诊断更为复杂，作者充分分析了患者临床状况背后的可能病理机制，以及实验室检查中需要关注的线索，诊断思路清晰，相关知识熟悉，突显了实验室检测能力及与临床沟通能力对于罕见出凝血疾病诊断、处置的重要性。
参考文献
[1]Bendapudi PK,et al. Derivation and external validation of the PLASMIC score for rapid assessment of adults with thrombotic microangiopathies: a cohort study.Lancet Haematol. 2017 Apr;4(4):e157-e164. doi: 10.1016/S2352-3026(17)30026-1
[2]Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, Derksen RH, DE Groot PG, Koike T, Meroni PL, Reber G, Shoenfeld Y, Tincani A, Vlachoyiannopoulos PG, Krilis SA. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006 Feb;4(2):295-306. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x.
[3]SCULLY M, HUNT B J, BENJAMIN S, et al . Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies[J]. Br J Haematol , 2012, 158(3):323-335.
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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼
