ESC 2022大会上发布的FOURIER开放标签延长（OLE）研究结果为PCSK9抑制剂依洛尤单抗的长期临床应用疗效和安全性提供了重要证据。《心关注》特别邀请复旦大学附属中山医院葛均波院士接受专访，讲述FOURIER-OLE研究带来的临床启示，并就动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的血脂管理目标值以及降脂治疗疗程、依洛尤单抗在我国心血管疾病二级预防中的应用前景等分享了自己的看法和观点。
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FOURIER-OLE研究的安全性和心血管获益结果进一步坚实了临床医生应用PCSK9抑制剂的信心
首先请您谈谈您对FOURIER-OLE研究的哪些结果印象比较深刻，您如何评价这项扩展研究的临床价值和意义？
葛均波院士：我们知道，近些年心血管领域的一个重大进展就是PCSK9抑制剂的临床应用。从2017年《新英格兰医学杂志》杂志发表的FOURIER研究，到后来发表的ODYSSEY研究，都是应用PCSK9单克隆抗体来治疗高胆固醇血症。FOURIER研究当时入组的是在他汀治疗基础上基线LDL-C水平≥70 mg/dl的患者，应用PCSK9抑制剂依洛尤单抗可在原来基础上使LDL-C水平进一步降低60%以上，带来心脑血管事件发生率的明显降低。FOURIER研究随访过程中，LDL-C水平最低降至18 mg/dl，人们比较担心长期应用是否会有副作用或带来临床事件的发生。
FOURIER-OLE研究是FOURIER研究完成后的开放标签扩展研究，共入组6600多例患者。这两项研究中，从应用第一针开始计算，最长PCSK9抑制剂临床接触或临床暴露达到8.4年。研究者分析了如此久的应用是否会带来害处或其他副作用。这么长的研究观察发现，依洛尤单抗治疗不良反应的发生与FOURIER研究中相比，并未增加。另外，FOURIER-OLE研究长期随访发现，依洛尤单抗治疗使主要临床终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定性心绞痛住院或冠脉血运重建）发生风险降低15%，使关键次要终点（心血管死亡、心肌梗死或卒中风险）风险降低20%，心血管死亡风险降低更是达到23%。这些结果进一步坚实了我们临床医生应用PCSK9抑制剂的信心。
根据FOURIER和FOURIER-OLE研究长期随访结果，LDL-C降至约30 mg/dl应该是我们追求的理想状态
FOURIER-OLE研究中所有患者中位LDL-C为30 mg/dl，研究期间维持在30 mg/dl上下，结合心血管终点结果，您认为FOURIER-OLE结果对临床ASCVD患者的血脂管理目标值有哪些启示？
葛均波院士：作为一个心血管或者脑缺血领域的专家，我们这些年一直在思考，LDL-C究竟降至多少是一个靶标或目标值。从最早的4S研究到接下来的WOSCOPS、LIPID、GLAGOV、REVERSAL、ASTEROID、JUPITER和IMPROVE-IT研究，以及到最近的FOURIER研究，我们几乎得到同一个结论，即LDL-C水平越低，带来的心脑血管事件发生率越低，心脑血管事件包括急性冠脉事件、血运重建、心血管死亡等的受益越大。
那么LDL-C究竟应降至多低？在FOURIER研究结束时有1/4的患者LDL-C水平降至30 mg/dl以下，且即使LDL-C降至18 mg/dl也未发现带来负面作用。2015年我曾写过一篇文章，探讨LDL-C水平多低是太低。我们研究团队分析了孕妇及其刚出生的新生儿的LDL-C水平，发现无论人种，无论性别，新生儿出生的LDL-C水平都在30~35 mg/dl。既然如此，能否将这个水平作为我们应该追求的靶标或理想目标？我目前尚不能下此定论，因为目前临床接受治疗的都是已有动脉粥样硬化的ASCVD患者。对这类疾病，矫枉是否应该过正？是否应该像日常生活中的一些情况那样矫枉必须过正，犯了错误必须批评教育？对正常人LDL-C可能不一定必须要这么低的水平。但是，目前根据FOURIER研究和FOURIER-OLE研究的长期随访结果，我认为降到30 mg/dl左右应该是合适的，或者应该是我们追求的理想状态。
遗产效应启示ASCVD患者应长期持续降脂，将LDL-C维持在较低的理想状态
FOURIER-OLE研究结果提及legacy effect，我们如何理解和看待这种效应？这对临床血脂管理有何启示？
葛均波院士：任何一种药物用到临床后，首先我们要评估其安全性，再评估有效性，还要评估长期使用后带来的一些后效应。FOURIER-OLE研究提到的legacy effect，有人翻译为遗留效应，我认为这应该不恰当，legacy表示遗留或者遗产，遗留效应感觉上是一个相对负面的描述，翻译为遗产效应可能更贴切。因为是长期应用积累的效应在长期随访过程中显现出来，是长期用药带来的长期作用，相当于积累效应。
其实一旦发生动脉粥样硬化，我们就应该长期应用降脂药物，最好不要间断。目前尚有一点不明确，就是在将患者LDL-C降至非常低的水平时停药，LDL-C水平再次升高后是否会导致事件发生，这方面我们还缺乏大规模、前瞻性研究的证据。我个人认为，根据FOURIER-OLE研究所启示的遗产效应，ASCVD患者的降脂治疗应该长期持续应用，且将胆固醇水平维持在一个较低的理想状态。
对慢性稳定性ASCVD患者及ACS患者，推荐终身血脂管理
很多慢性疾病包括心血管疾病都需要终身管理，但临床中患者常常会问及疗程。对稳定性ASCVD患者以及ACS患者的血脂管理疗程问题，您有何看法？
葛均波院士：这个问题不仅患者关心，医生也同时关心。ACS稳定后是否仍需要继续血脂管理？慢性ASCVD患者胆固醇达标后，是否需要持续服用调脂或降脂药物？有时候即使我们的同行也会带着这个疑问来回答患者的问题，可能自己也不是非常明确。作为一个负责任的心血管医生，我们应该平衡任何一种治疗手段的优缺点。我个人认为，对慢性稳定性ASCVD患者以及ACS患者，血脂管理应该是终身的。
综合考虑费用和获益，我国ASCVD二级预防应用依洛尤单抗是合算的
PCSK9抑制剂依洛尤单抗进入我国医保目录已有一段时间，您如何评价其在我国心血管疾病预防尤其二级预防中发挥的作用和应用前景？
葛均波院士：我国现在已有两种PCSK9抑制剂上市，我参与并见证了整个过程。作为一个一线临床医生，在给患者应用一种优点大于缺点的治疗措施时，我们会考虑费用负担，考虑花费和带来的益处相比是否合算，值不值得。通过国家集采，依洛尤单抗的价格已经从刚上市时近2000元1支降至目前约200元1支，中国目前常用剂型为140 mg（2周1次），另外还有420 mg（1个月1次）的剂型。根据过去这些年的用药经验，我们发现依洛尤单抗降低了心血管事件，拯救了无数生命，其带来的益处是合算的。我个人认为，在目前中国冠心病或ASCVD的二级预防中，PCSK9抑制剂的应用获益远远大于其费用。
–葛均波院士 –
中国科学院院士、长江学者、教授、博士生导师。1993年毕业于德国美因兹大学，获医学博士学位。现任中国医师协会心血管分会会长，中国心血管健康联盟主席，复旦大学附属中山医院心内科主任，上海市心血管临床医学中心主任，上海市心血管病研究所所长，安徽省立医院院长，复旦大学生物医学研究院院长，复旦大学泛血管医学研究院院长，复旦大学泛血管基金理事长，教育部“心血管介入治疗技术与器械”工程研究中心主任，中国医学科学院学部委员、美国心血管造影和介入学会理事会理事，美国心脏病学会国际顾问，世界心脏联盟常务理事，世界华人心血管医师协会荣誉会长、美国哥伦比亚大学客座教授。1987年起从事心血管疾病的临床和科研工作，长期致力于冠状动脉疾病诊疗策略的优化与技术革新，在血管内超声技术、新型冠脉支架研发、复杂疑难冠脉疾病介入策略、冠脉疾病细胞治疗等领域产生了一系列成果。
作为项目负责人，先后承担了20余项国家和省部级科研项目，包括：“十三五”国家重点研发计划项目、国家杰出青年基金、国家自然科学基金委“创新研究群体”科学基金、国家863计划（首席科学家）、国家十一五科技支撑计划、211工程重点学科建设项目、985工程重点学科建设项目、卫生部临床学科重点项目、上海市重中之重临床医学中心建设项目等。参与多项国际多中心临床研究项目：THEMIS 研究（steering committee member）、COMPASS研究 、RELAX-AHF-2研究、BEAUTIFUL 研究、PARAGON-HF研究、DAPA-HF研究等。
作为通讯作者发表SCI或SCI-E收录论文490余篇，主编英文专著1部、主译专著1部、中文专著21部。担任《内科学》（第8版、第9版）、《实用内科学》（第15版）教材的主编工作，《Cardiology Plus》主编、《Herz》副主编、《European Heart Journal》编委。作为第一完成人获得国家科技进步二等奖、国家技术发明奖二等奖、教育部科技进步一等奖、中华医学科技二等奖、上海市科技进步一等奖等科技奖项10余项， 被授予“科技精英”、 “全国五一劳动奖章”、 “谈家桢生命科学奖”、 “树兰医学奖”、 “白求恩奖章”、“十大最美医生”、“ICI心血管创新成就奖”、“全国先进工作者”等荣誉称号。
来源：心关注
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