cordis支架是什么品牌颅内动脉粥样硬化狭窄的未来–血管内治疗策略-上海聚慕医疗器械有限公司

引言颅内动脉粥样硬化疾病（Intracranial atherosclerotic disease，ICAD）及其导致的颅内狭窄（intracranial stenosis，ICAS）是全球范围内导致缺血性卒中的主要原因之一。在美国，ICAD导致的卒中占所有缺血性卒中的10%，而在亚洲，这一比例估计高达50%。复发性卒中的风险在ICAD患者中仍然很高，在真实世界的环境中，30天内复发的风险超过20% ICAS卒中机制分类 在ICAS患者中，卒中的机制大致可分为三类：1. 血流动力学障碍导致的低灌注2. 动脉对动脉的栓塞3. 穿支动脉粥样硬化病变每种机制对药物治疗和介入治疗的反应不同。虽然栓塞现象和基础动脉粥样硬化病变可能通过抗血栓治疗和改善风险因素得到最佳控制，但对于持续低灌注的患者来说，尽管进行了这些干预措施，卒中的风险仍然较高 因此提供低灌注区域血管再通的治疗仍然是最有前景的干预措施。然而迄今为止，在随机对照试验（RCTs）中，血管内和外科手术再通治疗的安全性和有效性尚未得到充分证明，目前这些治疗手段的应用范围也相对有限。 所以尽管诊断和治疗技术不断进步，ICAD仍然对卒中造成了巨大的负担，尤其是对于那些接受了适当药物治疗但仍然血流动力学受损的患者来说，其治疗挑战依然存在。本篇文章描述了当前及新兴的血管内和外科治疗策略，并展望了未来可能的治疗方向。 血管内治疗策略 血管内治疗为ICAS的血管再通提供了一种合理的选择。血管内干预可以有效地立即恢复血流，并改善ICAS中的血流动力学不足的问题。 球囊血管成形术和支架置入术在血管内技术应用于颅内血管之前，冠脉对这个技术已经比较成熟了。1980年首次报道了经皮腔内球囊血管成形术（Percutaneous transluminal balloon angioplasty, 简称PTA）治疗ICAS的情况。在早期，PTA对症状性ICAS患者显示出了一定的益处，但围手术期的并发症率较高，最常见的并发症是血管撕裂、血管痉挛和远端栓塞。另一个缺点是治疗后血管的再狭窄问题，这是由内膜损伤引起的纤维化所致，成功扩张后三个月的再狭窄率超过30%。 冠状动脉和外周血管的血管成形术中，类似的并发症在结合支架置入术后，能够大大的缓解。然而，与冠状动脉或外周血管不同，颅内血管更为曲折，并且更容易发生撕裂和破裂。早期报道中显示，球囊载体支架（球扩支架）通过曲折的颅内血管，会比单独进行血管成形术有更高的并发症率，虽然立即术后残余狭窄率有所减少。 随着血管内技术的进步，颅内支架的到位和释放得到了进步，为更安全的干预提供了希望。然而，针对高危症状性ICAS的两项最大规模的随机对照试验：SAMMPRIS（颅内狭窄的支架置入与积极药物治疗预防卒中研究）和VISSIT（Vitesse颅内支架治疗缺血性治疗研究）并未显示出支架治疗的优越性，原因在于较高的围手术期风险（30天内卒中/死亡风险分别为14.7%和24.1%）。穿支闭塞是最常见的并发症，推测这与支架将斑块推入穿支开口有关。虽然RCTs中支架置入未能证明该治疗在ICAS中的有效性，但这些研究大多是基于第一代血管内器械以及术者之间存在技术的差异。随着血管内技术的进步以及操作经验的积累，临床医师对这种血管内治疗策略在ICAS中的应用重新燃起了兴趣。 自扩展支架与球囊载体支架Wingspan-Gateway系统（Stryker）是第一个专门为ICAS设计的支架。作为一种镍钛合金自膨支架系统，Wingspan支架需要在放置支架前，使用Gateway非顺应性球囊进行血管扩张，并可能在支架置入后再次扩张（镍钛基支架的低径向抗力，有时会需要后扩）。整个操作过程需要在狭窄血管段进行多次导管交换。Wingspan于2005年获得FDA的人道主义器械豁免（HDE）批准，初期研究（包括美国多中心注册研究和国立卫生研究院Wingspan注册研究）报告了围手术期并发症风险分别为6.1%和6.2% 然而之后的SAMMPRIS试验中，Wingspan支架置入与单独药物治疗相比，30天内的风险较高（14.7%对比5.8%；P=0.002），该研究提前终止。虽然在后续的CASSISS研究（中国症状性颅内严重狭窄的血管成形术和支架置入研究；在高流量介入中心对更具选择性的患者群体重新评估Wingspan的RCT）中报告了较低的并发症率，但仍未能证明支架置入对症状性ICAS患者的益处。CASSISS研究的1年随访期间的复合终点没有显著性差异（支架组8.0% vs药物组7.2%）；2年责任血管区域卒中率也没有差异（支架组9.9% vs药物组9.0%）；3年累积复合终点同样没有差异（支架组14.2% vs药物组18.0%） 相比于Wingspan自膨支架，球囊载体支架只需要通过一次操作即可放置，降低了并发症的潜在风险（节省了交换流程）。过去一直有off-label使用冠脉的球囊载体支架作用于颅内，这也促进了早期专用于神经血管的支架开发，如Neurolink（Boston Scientific）和Apollo (MicroPort）支架等。不过早期的球囊载体支架刚性较大，到位性较差。Pharos Vitesse支架（Codman & Shurtleff, Raynham, MA）作为第一代球囊载体神经血管支架，早期数据显示其围手术期事件率为6.6%。不过和Wingspan的经验类似，VISSIT研究显示，支架组的围手术期并发症率较高（24.1%对比9.4%）。 （Apollo支架）随着支架系统和导管技术的进步，新的器械更加易于操作（从支架在球囊外部发展为了支架在球囊内部），仅需穿过一次狭窄段即可完成放置，简化了操作过程。新一代自膨式神经血管支架Credo（Acandis）可以经Neurospeed球囊（Acandis）进行释放，避免了多次穿过狭窄段的需求。而咱们国内也有类似的产品–Fastunnel输送型球囊扩张导管（加奇生物）。Fastunnel也是国内首款支架输送型球囊导管，极大的精简了手术的操作。 球囊载体支架也有了一定的发展（虽然不是神经领域的）。最新的球囊载体支架主要由更好到位性的药物涂层和钴铬合金支架组成，具有更高的径向抗力，目前仅被批准用于冠状动脉疾病。也有报道对这类有涂层的冠状动脉支架在ICAS中进行了off-label使用，例如Onyx Resolute（Medtronic） 药物洗脱支架与单纯的血管成形术类似，支架置入术后也可能出现再狭窄。血管内膜增生是裸金属支架置入后出现症状性支架内再狭窄（In-stent Restenosis, 简称ISR）的原因，这在多达32%的患者中发生[8]。重要的是，ISR与症状复发相关，SAMMPRIS的事后分析表明，三年内14%的患者（七分之一）会出现症状性ISR。药物洗脱支架（ Drug-eluting stents，简称DES）主要就是为了抑制这一过程。药物洗脱支架通常由三部分组成：1. 金属支架2. 生物相容性非侵蚀性聚合物涂层3. 嵌入聚合物中的抗增生药物此外，涂层外有一层扩散屏障，控制抗增生剂的释放。这些涂层使得DES体积更大、更刚性，到位性较差，这是限制其在神经血管应用的主要障碍。 在冠脉的RCTs中，DES显示出良好的长期疗效，ISR率显著降低。不过在脑血管中的DES应用面临的挑战不仅因为器械体积更大且在曲折血管中的通过性差，还因为可能导致晚期支架血栓形成及相关的卒中风险[9]。涂层和抗增生药物的特性可能延缓支架置入后的内皮化过程，从而增加晚期支架血栓形成的风险。为了降低这一风险，患者通常需要较长时间的双重抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，简称DAPT），这又带来了出血并发症的风险。 与早期药物（如西罗莫司和紫杉醇）相比，Zotarolimus作为新一代药物，半衰期较短（9小时对比14小时），免疫抑制效力降低四倍，允许支架在28天内完成内皮化，从而缩短了双重抗血小板治疗的时间。例如，Resolute Onyx是一种Zotarolimus涂层支架，专为提高到位性而设计，其薄支架尺寸和较低的Zotarolimus剂量允许高出血风险患者的双重抗血小板治疗时间缩短至30天。 尽管DES存在局限性，早期器械如Cypher（Cordis Corp）和Taxus（Boston Scientific）也已成功用于症状性ICAS的治疗（Off-label），并且并发症率相对较低。新一代DES由于其更小的外形，在曲折的脑血管中通过性更强，近年来有部分病例报告了这些新一代DES在30天内的低并发症率。一项中国人群的RCT研究将西罗莫司涂层的NOVA支架（SINOMED）与裸金属Apollo支架系统（MicroPort）进行了比较，用于治疗症状性ICAS。NOVA组的ISR较低，为9.5%，而Apollo组为30.2%（P<0.001）。NOVA组的复发性缺血事件也显著低于Apollo组（0.8%对比6.9%；P=0.03），而两组的30天卒中和死亡率相似（7.6%对比5.3%；P=0.46）[10]。 也有一个初步数据显示了Zotarolimus涂层Resolute Onyx的off-label使用。在一项单中心回顾性比较中，在184名患者中，Resolute Onyx与Wingspan支架相比，术后72小时内的并发症较少（1.7%对比6.3%），6个月时的症状性ISR率较低（1.7%对比21.4%）[7]。类似地，一中中项由8个卒心的数据组成的多中心研究对132名患者进行的倾向评分匹配比较显示，与SAMMPRIS的支架治疗组相比，30天卒中和死亡率较低（3.0%对比15.6%）。然而，仍需要长期和前瞻性的比较数据来验证这些新兴血管内技术的有效性。值得注意的是，当前所有可用的DES在颅内血管中的应用均为off-label使用（NOVA支架有ICAD适应症）。 亚满意扩张尽管最近的支架使用经验表明，在低风险ICAS患者中围手术期风险可以降低，但为高风险患者建立更安全的血管内治疗仍然是一个挑战。因此，人们对单纯球囊血管成形术，特别是亚满意扩张（submaximal angioplasty，简称SMA）重新产生了兴趣。在SMA技术中，球囊的直径被缩小到正常血管直径的50%至75%，以减少对血管内膜的损伤和穿通支的闭塞。SMA旨在通过泊肃叶定律（Poiseuille's Law）增加血流量而不是扩大血管直径，因为血管管腔半径的小幅增加可以显著提高血流量，从而在减少血管损伤和手术并发症风险的同时实现足够的血管再通。（根据泊肃叶定律，流量Q 与管道半径的四次方成正比，这意味着即使管道半径发生很小的变化，也会对流量产生显著的影响。） 　　最近的两项关于症状性ICAS的SMA研究结果显示出良好的前景，围手术期事件率显著低于SAMMPRIS和VISSIT试验中的支架组。Stapleton等人分析了9项研究中的395名患者，报告的总体围手术期卒中/死亡率为4.9%（95%CI，3.2%-7.5%），目标血管区域的长期卒中率为3.7%，再狭窄率为18.4%[11]。Seyedsaadat等人分析了19项研究中的777名患者，显示出类似的结果：围手术期卒中/死亡率为5%（95%CI，3%-8%），再狭窄率为20%[12]。根据这些结果，SMA似乎为治疗高风险ICAS患者提供了一种特别有前景的血管内策略，尽管这些研究主要是回顾性研究，缺乏中央裁定的数据。 球囊改进.与支架置入术相比，血管成形术后的再狭窄问题仍然让人头疼。尽管在临床上如果远端血流得以维持（通过发展额外的侧枝循环），解剖学上的再狭窄可能不具有显著影响，但新的球囊技术在改善再狭窄率方面显示出良好的前景。药物涂层球囊（drug-coated balloons，简称DCB）在这方面特别引人注目。 　　一项包含224名症状性ICAS患者的9项研究的荟萃分析表明，药物涂层球囊血管成形术后的再狭窄率相对较低，仅为5.7%[13]。此外，一项对42名患者的回顾性研究比较了药物涂层球囊血管成形术（有或没有支架）与常规血管成形术/支架术的结果，使用倾向评分匹配发现，DCB组的再狭窄率为5.3%，显著低于未使用DCB的组别，其再狭窄率为34.2%。不过，尽管再狭窄率有所差异，两组间的症状性再狭窄率在统计学上并无显著差异[14]。

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