编者按：
2021年11月1日至11月5日，美国FDA检查了位于美国牛津的迈阿密大学合同检测实验室 (FEI 3009095423,at 651 East High Street,Oxford)。FDA详细审查了该实验室2021年11月29日对FDA 483表的回复，并确认收到随后的信函，2022年4月20日发布了针对该实验室的警告信。警告信中指出了该实验室违反CGMP的缺陷和需要补充提供的内容，其中包括数据完整性问题、质量管理体系不足以及人员培训方面缺陷等。FDA在警告信中还提出了企业整改措施方面的建议，包括改进计算机系统、提升质量管理体系、加强培训、聘请第三方顾问等。本期我们编译了该警告信的缺陷问题，希望引起国内相关机构的关注。
1. 错误使用试验药物
方案(b)(4)的研究计划要求该临床研究实验室确保随机分配到特定干预组的受试者接受该干预组的指定研究药物。此外，方案(b)(4)和(b)(4)要求某些研究人员要处于盲态，以避免偏倚。该实验室没有遵守这些要求。具体如下：
方案(b)(4)的研究计划要求该实验室将受试者随机到(b)(4)干预组：研究药物(b)(4)每周(b)(4)每天两次(BID) (b)(4)；或(b)(4)组，(b)(4)直到第12周。在第12周，被随机到(b)(4)组的受试者将每周从(b)(4)组切换到(b)(4)组；或(b)(4)每天两次。具体而言，受试者(b)(6)从研究访视第0周到研究访视第12周被随机分为(b)(6)组，到第12周研究访视时再切换到(b)(6)。然而，在第2、3和4周的研究访视中，该实验室对该受试者错误地给予了试验药物(b)(4)，而不是(b)(6)。
FDA表示在给该实验室的483表格中为包含上述第4周的问题，因此，该实验室的书面回复没有涉及这一具体问题。
在2021年10月8日的书面回复中，该实验室承认了这一问题并指出，在第2周和第3周时，非盲药剂师因为疏忽发放了未分配给该受试者的试验药物。同时该实验室还提到，非盲药剂师已从该研究中终止了授权，并且该非盲药剂师已经离开了该研究中心。完成研究表格填写的非盲研究协调员也已不在该中心工作。此外，该实验室表示其中心研究人员已经接受了关于研究药物准备、分发和给药的再培训。同时也对中心的研究人员再次培训了关于记录与研究特定访视相关的所有活动的重要性。
方案(b)(4)的主要目的是比较试验药物(b)(4)与(b)(4)的疗效。该实验室未能按照方案的要求将受试者适当随机分配到指定的治疗组，这引起了对该中心收集数据可靠性的担忧，并危及受试者的安全和福祉。
2. 独立评估员破盲
方案(b)(4)的研究计划要求一名独立的(b)(4)评估员进行所有(b)(4)评估(即，对(b)(4)和(b)(4))的(b)(4)进行评估)，以减少偏倚。
方案(b)(4)还规定，独立(b)(4))评估员不允许(b)(4)或(b)(4)；评估员在在临床研究期间不应该(b)(4)；在(b)(4)评估期间，评估员(b)(4)与他们在一起。该实验室没有遵守这些要求。
具体而言，助理研究者(b)(4)被授权为独立的(b)(4)评估员，并对受试者(b)(6)进行(b)(4)评估。然而，(b)(4)也审核了该受试者的(b)(4)。例如，(b)(4)在(b)(6)进行筛查和(b)(6)进行基线第1天时对受试者(b)(6)进行(b)(4)计数评估；但是(b)(4)也在受试者的以下研究记录上签名并签署了日期：
i. 筛选访视体格检查记录
ii. 基线体格检查记录
在该实验室2021年10月8日的书面回复中，该实验室承认了这一问题，并表示他们的一名助理研究者(被授权执行独立(b)(4)评估)的破盲是因为疏忽发生的。根据该实验室的调查，这些问题出现的原因如下：
• 源文件没有具体说明谁负责这些具体评估
•该实验室和助理研究者需要更多关于研究中的角色和严格执行被授权任务的培训
•该实验室书面程序可能无法充分确保严格执行该方案中被授权的任务
•该实验室提到，中心(b)(4)，已经或计划采取以下纠正和预防措施：
○ 根据授权的职责，对研究协调员进行再培训，使其了解维护所有研究人员任务的重要性
○ 确保研究协调员能够接触每个方案的研究中心任务授权表
○ 根据任务授权表，重新培训助理研究者维持其角色的重要性
○ 由该实验室和(b)(4)上级管理层审核标准操作程序(SOP)，以确保与研究相关的任务授权相关的程序是恰当的
在方案(201791)中，要求一名独立的(b)(4)评估员进行(b)(4)评估以减少偏倚。而独立(b)(4)评估员的破盲引起了调查员对该实验室现场收集的数据完整性严重关注。
方案(b)(4)要求由一位盲态评估员进行定性终点评估(即(b)(4)和(b)(4)评估)。该实验室没有遵守这些要求。
具体而言，方案不允许该实验室进行定性终点评估，因为该实验室不是一位盲盲态的(b)(4)评估员，并且正在为研究执行非盲任务；但是，该实验室执行了以下盲态的任务：
i. 对于受试者#(b)(6)，治疗第4周期，第0天(TP4 D0)(b)(4)评估
ii. 对于受试者#((b)(6))，对TP4 D0(b)(4)评估的更正
在2021年10月8日的书面回复中，该实验室承认了这一问题。该实验室表示，该实验室的研究协调员犯了一个“诚实的错误”，因为疏忽向该实验室提供了(b)(4)评估记录，尽管该实验室没有被授权完成这项任务。该实验室还提到以下原因：
• 研究人员，包括该实验室、助理研究者和研究协调员，未能知道并理解他们在研究中的被授权的角色
• 源文件创建时，未强调哪些研究人员负责执行被授权的任务
•该实验室提到中心(b)(4)已经或计划采取以下纠正和预防措施：
○ 根据研究相关任务授权的SOP对亚久人员进行再培训
○ 根据ALCOAC(即，可归因、易读、同期、原始、准确和完整)指南，对该实验室的亚久人员进行适当的文档培训
○ 在2021年底之前，审核该实验室中心“研究相关任务授权”的SOP
方案(b)(4)要求由盲态评估员对定性终点进行评估。此外，方案指出，研究人员将努力维护定性终点盲态的完整性，以尽量减少研究中的偏倚。未能确保仅授权人员执行被授权的研究相关任务，如方案要求的盲态评估，会引起对该实验室中心数据可靠性的严重担忧。
3. 结论
虽然FDA承认该实验室为防止本警告信函中所述问题再次发生而采取的行动，包括聘用质量保证专家、制定新的SOP和研究人员培训，但FDA要求该实验室要说明作为临床研究人员，为防止今后发生类似违规行为而采取的纠正措施。例如，关于错误的使用研究药物，该实验室表示将对所有其他研究人员进行研究药物准备、分配和使用方面的再培训；然而，该实验室没有说明是否已经或将接受研究药物程序方面的培训或再培训，以防止类似违规行为。如果没有这些信息，FDA无法确定该实验室的纠正行动计划是否足以防止将来发生类似违规行为，因为它们没有提供有关这些SOP和培训的足够详细信息。
FDA强调，作为临床研究者，该实验室最终有责任确保本研究正确进行并符合FDA法规，以保护研究对象的权利、安全和福利，并确保研究数据的完整性。未能按照方案要求执行研究程序，包括(1)确保随机分配到特定干预组的受试者收到该干预组指定的试验药物的程序，以及(2)某些研究人员的盲法程序，引起人们对本研究受试者的安全性以及该实验室网站数据的可靠性的严重担忧。
这封信并不是一份包含所有研究药物临床研究缺陷的清单。该实验室有责任确保遵守法律和FDA相关法规的各项要求。该实验室应该解决任何缺陷并制定程序，以确保任何正在进行或未来的研究符合FDA法规。
本警告信函是通知该实验室FDA的调查结果，并为该实验室提供了解决上述缺陷的机会。在收到本函后的15个工作日内，该实验室应以书面形式通知本办公室该实验室已采取的措施，以防止将来发生类似违规行为。未能充分解决这一问题可能会导致监管行动。如果该实验室认为该实验室遵守了FD&C法案和相关法规，请提供该实验室的理由和任何支持信息，供FDA考虑。
来源：国际药品检查动态研究 第6卷 第4期（总第31期）
https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/waming-letters/smitha-c-reddy-mdacrc-studies-llc-634702-05272022，翻译：鼎晖思创，编译：赵雨虹，审校：徐大林
