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深度缓解，get了~
由于类风湿关节炎（RA）致残性高，严重影响患者的功能状态和生活质量，并造成巨大的社会经济负担。近年来，临床缓解已经成为可行的临床目标，因此越来越多的临床研究探索更为严格的目标，例如早期缓解、临床深度缓解、持续临床缓解等，以优化RA的管理策略并改善患者结局。
在刚结束不久的第23届亚太风湿病联盟（APLAR）大会上，北京大学人民医院李茹教授就对RA的临床深度缓解带来精彩见解！
临床缓解仍有残余疾病活动度，
更高要求出现了
李茹教授提到，目前临床缓解作为RA治疗目标被广泛接受。但是不同指标的缓解标准却不同，如何判断“临床缓解”，目前常用以下几个定义：
- 疾病活动度（DAS28）-ESR或CRP≤2.6；
- 临床疾病活动指数（CDAI）≤2.8；
- 简化疾病活动指数（SDAI）≤3.3；
- 达到Boolean缓解标准。
在无法达到以上标准时，可将低疾病活动度作为治疗目标，即DAS28≤3.2或CDAI≤10或SDAI≤11。随后密切监测病情，3个月病情无改善或6个月不能达标的患者，应调整为更积极的治疗方案。
图1：临床缓解是RA治疗的主要目标
但近年来研究发现，即使达到临床缓解的RA患者仍然具有不同程度的残余疾病活动度，越来越多学者便提出了“临床深度缓解（CliDR）”这个概念。这个深度体现在哪里呢？
“临床深度缓解”，是指患者达到无关节肿胀和压痛（肿胀关节数：SJC=0，压痛关节数：TJC=0）、血沉（ESR）及C-反应蛋白（CRP）正常的状态。
多个因素影响CliDR缓解率
紧接着，李茹教授为我们介绍了一下近期在Lancet杂志子刊The Lancet Regional Health（WP）在线发表了题为“亚太地区类风湿关节炎临床缓解的多中心真实世界研究结果（Clinical remission of rheumatoid arthritis in a multicenter real-world study in Asia-Pacific region）”。这是一项由北京大学人民医院牵头的对APLAR国家及地区进行RA缓解率真实世界横断面调查，并分析了临床缓解的相关因素的研究[1]。这项亚太地区多中心、大样本RA缓解率研究纳入了11个国家、17个中心的2010例RA患者，通过不同的缓解标准（包括DAS28-CRP、DAS28-ESR、CDAI、SDAI、Boolean及CliDR六种标准），分析RA缓解率及其影响因素。
下图中可以看到应用的临床缓解标准不同，缓解率也不同，DAS28-CRP的缓解率最高（62.31%），CliDR的缓解率则最低（17.06%）；而CliDR的缓解率在不同国家中也不同，科威特的CliDR缓解率最高，其次是日本，这两个国家CliDR的缓解率明显高于其他国家，且差异有统计学意义。
图2：亚太地区RA患者的缓解率
图3：CliDR缓解率在不同国家和地区的比较
下表可以看出，在达到CilDR缓解标准的患者中，女性更少、年龄更小、合并症更少，而高等教育人数和BMI指数较非CliDR缓解标准的患者高。
表1：达到CliDR缓解标准和非CliDR缓解标准患者之间的区别
经过多因素Logistic回归校正年龄与性别后，发现生物类改善病情抗风湿药或者靶向合成DMARDs（b/tsDMARDs）的使用与RA临床缓解呈正相关。该研究证明，有利于缓解的因素包括男性、年轻患者、合并症少等因素。
进一步发现使用不同b/tsDMARDs，CliDR缓解率差异无统计学意义。换句话来说，就是生物制剂种类对CliDR缓解率无影响！
图4：不同b/tsDMARDs的缓解率比较
CliDR的临床实用性更好
为了进一步研究这些标准的实用性，43名风湿免疫科医生以0-10分的等级对各种缓解标准进行了评价，其中10表示实用性最强，0表示实用性最差。研究发现CliDR相比其他标准来说得分最高！
真实世界研究证实，
持续强化治疗缓解率更高！
在真实世界研究中，CliDR缓解标准表现又如何呢？
北京大学人民医院的一项5年真实世界纵向队列研究[2]，分析了持续积极治疗对RA长期缓解的影响。研究纳入541例RA患者，共2588次复诊，在5年的随访中，207例患者接受持续强化使用DMARDs治疗（SUIT，使用≥2种DMARDs治疗6个月以上）、152例患者接受非SUIT治疗以及182例患者间断SUIT治疗。
研究发现，基线时的药物使用率为来氟米特（LEF）56.7%＞甲氨蝶呤（MTX）40.1%＞羟氯喹（HCQ）32.3%＞口服激素29.8%＞柳氮磺吡啶（SSZ）17.7%＞bDMARD 7.0%＞艾拉莫德（IGU）0.7%。
图5：基线时的药物使用率
下图可以看出：
1、CliDR的持续缓解率随着时间下降；
2、SUIT组患者CliDR的持续缓解率和累积缓解率显著高于非SUI组以及间断SUIT组。
图6：持续和累积CliDR缓解率随时间的变化
因此，临床上不应在RA患者症状好转后即行减药或停药，而需要持续治疗较长时间，以利病情持续缓解，改善预后。
回归分析探索了持续CliDR缓解的预测因素，单因素分析发现年龄、ESR、SJC28以及SUIT治疗与持续CliDR缓解有关，而多因素分析发现年龄和SUIT治疗是持续CliDR缓解独立预测因素。
表2：持续CliDR缓解的预测因素
我们进一步比较CliDR缓解患者和非CliDR缓解患者之间的药物选择是否有区别，结果发现CliDR缓解患者中选择激素和甲氨蝶呤治疗的患者较少。
总结：
大会最后，李茹教授对此次讲题进行了总结：
1、CliDR或许是可行的临床深度缓解标准；
2、男性、合并症少、使用生物制剂是CliDR缓解的独立因素；
3、在真实世界研究中，持续强化使用DMARDs治疗可导致更高的持续CliDR缓解率。
参考文献：
[1]Sun X,Li R,Cai YM,et al.Clinical remission of rheumatoid arthritis in a multicenter real-world study in Asia-Pacific region[J].The Lancet Regional Health-Western Pacific 15(2021)100240.
[2]Cai YM,Li R,Ye H,et al.Effect of sustained intensive therapy with disease modifying anti-rheumatic drugs in rheumatoid arthritis:a 5-year real-world consecutive study.Chin Med J(Engl)2020;133:1397-1403.
本文首发：医学界风湿免疫频道
本文作者：卷卷
本文审核：陈新鹏 副主任医师
责任编辑：卡带
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