ET在什么手术瑞聚例量｜直肠癌术后复发转移患者应用卡瑞利珠单抗治疗，最终实现CMR，持续获益达2年

前言

结直肠癌（CRC）是我国常见的消化道恶性肿瘤，对于早期CRC患者，手术切除是公认的有效治疗手段，但术后的复发转移风险仍然严重影响着患者的长期生存。在对CRC治疗方案的探索过程中，多项研究发现，微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）是CRC的一种独特亚型，其特征是免疫原性高，对免疫治疗敏感。MSI-H/dMMR型CRC术后复发转移患者或许也可从免疫治疗中获益。

为加强结直肠癌诊疗的学术交流、传播肿瘤最新治疗理念，本期邀请安徽医科大学第一附属医院张腾腾教授分享一例IV期直肠癌术后复发转移患者的诊疗经过，顾康生教授进行点评，旨在为直肠癌临床治疗方案的选择与患者管理提供思路和参考。

病例提供专家

张腾腾教授

• 安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科

• 主治医师、在读博士

• 发表SCI及核心期刊论文数篇

病例点评专家

顾康生教授

• 肿瘤学博士，二级教授，一级主任医师，肿瘤学博士生导师，博士后合作导师

• 安徽医科大学第一附属医院肿瘤科主任，肿瘤学教研室主任，安徽省“江淮名医”

• 中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会委员

• 中国医师协会肿瘤医师分会委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事

• 长三角肿瘤专科联盟副会长

• 中国抗癌协会化疗专业委员会常委

• 中国抗癌协会分子靶向专业委员会常委

• 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委

• 中国抗癌协会多原发和不明原因肿瘤专委会常委

• CSCO肝癌、结直肠癌、胆道肿瘤、恶性黑色素瘤、罕见肿瘤专业委员会常委

• 中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员

• 国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专委会委员

• 中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员

• 中国老年医学会肿瘤分会委员

• 安徽省肿瘤内科学会主任委员

• 安徽省抗癌协会副理事长

• 安徽省肿瘤学会副主任委员

病例分享

基本情况

• 患者男性，42岁。

• 2019.10因“大便次数增多1月余”入院。

• 既往史：患者平素健康状况良好，否认肝炎、结核、疟疾病史，否认高血压、心脏病史，否认糖尿病、脑血管疾病、精神疾病史，否认手术史，否认外伤史，否认输血史，无食物、药物过敏史，无预防接种史。

• 家族史：无家族肿瘤史。

辅助检查

• 肠镜检查（2019.10.31）：结肠Ca（乙状结肠），性质待病理。

图1 2019.10.31肠镜检查

• 肠镜病理示：腺癌。

• 胸、腹、盆腔CT平扫+增强（2019.11.1）：直肠壁增厚，考虑直肠癌，请结合肠镜检查；盆腔积液；上腹部CT扫描未见明显异常征象。

治疗经过

第一次手术情况

• 于2019.11.5行“直肠癌根治术（Dixon）”。

• 术后病理（2019.11.12）：（直肠）直肠溃疡浸润型中-低分化腺癌，部分为粘液腺癌，肿块大小5.0cm×4.5cm×3.5cm，侵及全层，标本两端切缘及环周切缘均未见癌，未见确切脉管癌栓，神经侵犯（+）；肠系膜检及淋巴结10枚，均未见癌转移。

• 免疫组化提示：MLH1（+），MSH6（-），MSH2（+），PMS2（+），BRAF V600E（-），提示微卫星不稳定，建议行MSI基因检测。

• 术后诊断：直肠中-低分化腺癌术后，pT3N0M0 IIA期，MSI-H型

辅助治疗

• 2019.11起行XELOX（奥沙利铂联合卡培他滨）辅助化疗6周期，末次化疗时间2020.5，之后定期复查。

辅助治疗后评估：

• 2021.10无明显诱因出现腹痛。腹盆腔平扫+增强（2021.11.2）：直肠癌术后改变；骶1椎体前缘异常软组织，考虑转移瘤。盆腔积液。

图2 2021.11.2影像学检查

• PET/CT检查（2021.11.17）：直肠癌术后，骶1椎体前缘类圆形软组织肿块影，FDG代谢增高，考虑直肠术后伴骶前软组织转移，建议活检。

图3 2021.11.17PET/CT检查

• 目前诊断：直肠中-低分化腺癌术后骶前软组织转移，IV期，ECOG 1分

转化治疗：

• 多学科（MDT）会诊建议行转化治疗，患者自行出院，在外院于2021.11.20、2021.12.14、2022.1.12行“雷替曲塞 4mg d1+铂类 50mg d1”方案化疗3周期。

转化治疗后评估：

• 2022.2.11影像学检查疗效评估：疾病进展（PD）。

图4 2022.2.11影像学检查

第二次手术情况：

• 2022.2.15在全麻下行”复发性直肠癌切除术+输尿管双j管置入术”。

• 术中探查见：腹腔无腹水，腹膜、胃、肝胆胰脾均未见明显异常，肿瘤位于直肠，实性生长，与骶1前缘粘连明显，肿瘤完全包绕左侧髂血管及输尿管，大小约5cm×4cm，侵出浆膜外，肠周可见多枚淋巴结肿大。

• 术后病理：1.中-低分化腺癌，大小5.3cmx4.5cmx2.6cm，肿块从浆膜侵及粘膜上皮层，具体请结合临床；神经侵犯(-)，脉管癌栓(-)；2.标本两端切缘均未见癌。

• 基因检测：NRAS Exon4突变，KRAS野生型，BRAF野生型，MSI-H型。

• 目前诊断：直肠中低分化腺癌术后，盆腔转移姑息术后，盆腔、腹膜后及髂血管旁淋巴结转移，IV期，ECOG 1分

一线治疗：

• 建议行免疫检查点抑制剂治疗，患者因经济原因拒绝。于2022.4.8、2022.5.8行“贝伐珠单抗 500mg d0+奥沙利铂 180mg d1+卡培他滨 1.5g bid d1-14”方案治疗2周期。

一线治疗后评估：

• 2022.6.9影像学检查疗效评估：PD。

图5 2022.6.9影像学检查

二线治疗后：

• 2022.6.11起予“卡瑞利珠单抗 200mg d1”治疗至今，共治疗2年

二线治疗后评估：

• 2022.8.12影像学检查疗效评估：部分缓解（PR）。

图6 2022.8.12影像学检查

• 2022.7、2022.8常规检查：淀粉酶升高。患者无暴饮暴食，既往无胆道基础疾病史，暂不考虑急性胰腺炎；患者接受PD-1抑制剂治疗，综合评估免疫相关性不良事件（AE），为无症状淀粉酶升高。根据CSCO结直肠癌诊疗指南，可继续免疫治疗。

• 2022.8.14起继续“卡瑞利珠单抗 200mg d1”治疗，疗效评估持续PR。

• PET/CT（2023.3.14）：1.直肠癌术后化疗后，吻合口处未见软组织增厚及FDG代谢异常增高灶；2.双上肺多发小结节影，FDG代谢未见异常增高，建议随访。疗效评估为完全缓解（CMR）。

图7 2023.3.14PET/CT报告

• 2024.4.15影像学检查疗效评估为CMR。

图8 2024.4.15影像学检查

• 安全性：治疗期间未见甲状腺功能异常，出现无症状淀粉酶升高、2级反应性皮肤毛细血管增生症（REECP）、I度白细胞下降，经治疗后均可好转。

病例总结

• 该病例患者最初经肠镜检查、病理及影像学检查提示直肠腺癌，于2019.11.5行“直肠癌根治术（Dixon）”，术后化疗6周期。至2021.11复查发现骶前软组织转移，诊断为直肠中-低分化腺癌术后骶前软组织转移（IV期），后行3周期转化治疗，疾病PD。再次手术，发现盆腔、腹膜后及髂血管旁淋巴结转移。遂行“贝伐珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨”治疗2周期，再次PD。2022.6.11起予以卡瑞利珠单抗治疗，最终实现CMR，治疗期间不良反应多为轻度。目前患者接受卡瑞利珠单抗治疗已2年，仍持续获益。

治疗心得

CRC是全球第三大常见癌症，也是癌症死亡的第二大原因¹。早期的CRC病灶多数可以通过手术切除，且分期越早，根治性手术切除后患者的五年生存率越高，但根治性切除后的总体复发率仍有约20%-30%²。术后辅助化疗是常规的防治CRC术后复发转移的治疗手段，但MSI-H型CRC对传统化疗方案的敏感性较低。本病例IIA期直肠腺癌患者第一次手术后接受了6周期的化疗，2年后复查发现复发转移，分期转为IV期。经过3周期转化治疗后PD，再次手术并发现新的转移病灶，诊断为直肠中低分化腺癌术后，盆腔转移姑息术后，盆腔、腹膜后及髂血管旁淋巴结转移（IV期），基因检测为MSI-H型。

MSI-H/dMMR型CRC患者约占CRC总数的10%-15%³，KEYNOTE-177、CheckMate-8HW等研究已证实这部分患者可从免疫检查点抑制剂（ICI）中获益，免疫单药或联合方案与化疗相比具有临床意义和统计学意义的生存期改善。因此建议患者采用ICI治疗，患者因经济原因拒绝，改为贝伐珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨治疗，2周期后复查疾病PD。《CSCO结直肠癌诊疗指南（2022）》⁴指出，对于MSI-H/dMMR，一线未使用ICI治疗的CRC患者，二线治疗可使用ICI治疗（PD-1/PD-L1抑制剂）（II级推荐，2A类证据）。

在ICI的选择上，卡瑞利珠单抗具有更低的IC50（半数抑制浓度）、EC50（半数效应浓度）值，和更高的PD-1受体占有率，意味着卡瑞利珠单抗的抑瘤作用更强，是一种强效型PD-1抑制剂。多项研究均验证了卡瑞利珠单抗在CRC领域的巨大潜力，对于局部晚期直肠癌，UNION研究⁵证实短程放疗（SCRT）序贯卡瑞利珠单抗联合化疗相对长程放化疗（LCRT）联合化疗展现出显著优势，病理完全缓解（pCR）率分别为39.8%和15.3%（p＜0.001），中位肿瘤退缩率分别为98%和85%，安全性方面，两组的所有AE无显著性差异，这表明该免疫联合方案可有效控制疾病进展，且安全性可控。不仅如此，SCRT序贯卡瑞利珠单抗和化疗组患者的肛门保留率达到94.2%，显著改善患者的生活质量，也为患者的长期获益奠定了坚实的基础。对于晚期CRC，一项评估卡瑞利珠单抗联合靶向MEK1/2的选择性小分子抑制剂治疗难治性晚期或转移性CRC的I期研究⁶显示，22.7%的患者实现PR，该方案具有一定的疗效获益及可控的安全性。

本病例患者于2022.6.11起予以卡瑞利珠单抗治疗，2个月即达到PR。实验室检查显示淀粉酶升高，经过评估及CSCO结直肠癌诊疗指南推荐，对于评估为无急性胰腺炎证据的无症状淀粉酶升高，可继续免疫治疗。于是继续采用卡瑞利珠单抗治疗，最终经PET/CT和影像学检查均显示CMR，患者实现“临床治愈”。该直肠癌患者经手术、多线治疗后仍PD，且伴随多处转移，疾病处于晚期，选用卡瑞利珠单抗后很快就实现PR，治疗持续2年仍疾病稳定、持续获益，不良反应多为轻度且可控。卡瑞利珠单抗为这例患者带来了显著的生存获益及长生存希望，也极大提升了医生和患者在CRC领域应用的信心。

参考文献（向上滑动查看）：

1. Bray F, et al. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun; 74(3): 229-263.

2. Osterman E, Hammarström K, Imam I, Osterlund E, Sjöblom T, Glimelius B. Recurrence risk after radical colorectal cancer surgery-less than before, but how high is it? Cancers (Basel). 2020;12(11):3308.

3. 徐紫姮,等. MSI-H结直肠癌患者的围手术期免疫治疗进展. 实用肿瘤杂志. 2023;38(1):11-16.

4. CSCO结直肠癌诊疗指南（2022）.

5. ZY Lin, P. Zhang, P. Chi, et al. Neoadjuvant short-course radiotherapy followed by camrelizumab and chemotherapy in locally advanced rectal cancer (UNION): earlyoutcomes of a multicenter randomized phase III trial. July 02,2024. Annals of Oncology.

6. XiaoLi Wei, et al. The Oncologist, 2023, 28, e36–e44.

编辑：Capps

审校：Capps

排版：Babel

执行：Uni

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