前言
肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一，有15%-25%结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移1。手术完全切除肝转移灶是目前能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法，但大部分患者术后需进行姑息治疗。在对结直肠癌治疗方案的探索过程中，越来越多的研究发现基因与结直肠癌的发病和治疗密切相关。尤其是错配修复基因缺陷或微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）的结直肠癌患者是免疫治疗的主要获益人群2。
为加强结直肠癌诊疗的学术交流、传播肿瘤最新治疗理念，本期邀请福建医科大学附属龙岩第一医院赖润生医师分享一例IV期结肠癌患者的诊疗经过，许东波教授进行点评，旨在为结肠癌临床治疗方案的选择与患者管理提供思路和参考。
病例分享专家
赖润生 医师
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福建医科大学附属龙岩第一医院
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福建医科大学附属龙岩第一医院胃肠肛门外科
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住院医师
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福建医科大学外科学硕士
病例点评专家
许东波 教授
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福建医科大学附属龙岩第一医院
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副院长，胃肠外科主任医师，福建省五一劳动奖章获得者
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福建医科大学教授、硕士生导师
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龙岩市医学会外科学分会主任委员
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福建省医学会外科学分会常务委员暨胃肠学组委员
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中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会第一届外科专业委员会委员
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中华全科医师学会全国贲门癌专业委员会全国委员
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中国医疗保健国际交流促进会结直肠病学会全国委员
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华东医师微创联盟委员
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海峡两岸医药卫生交流协会防治专家委员会胃肠肿瘤专业学组委员
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福建省抗癌协会第一届大肠癌专业委员会常务委员
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福建省海峡医药卫生交流协会结直肠病学分会副会长
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福建省海峡医药卫生交流协会胃癌外科学会常务理事
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福建省医学会外科学分会加速康复学组副组长
病例分享
基本情况
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患者女性，29岁。
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2020.2.4因“反复腹痛、腹胀半年，加重1月余”入院。
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既往史：乙肝病史、痔疮病史。
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家族史：父亲、爷爷、叔叔均患有“结肠癌”病史。
体格检查
左上腹可触及明显包块，大小约5*6cm，质地硬，边界不清，活动度差，伴有触痛，余腹未及明显压痛、反跳痛。
实验室检查结果
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肿瘤标志物：CEA 9.34μg/L，CA125 51.95U/ml，CA19-9 187.5U/ml。
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粪常规：大便潜血阳性。
辅助检查
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全腹部增强CT：1.结肠脾曲占位，考虑恶性可能；2.肝内多发稍低密度影，考虑大部分转移瘤；3.腹腔、腹膜后多发淋巴结影。
图1 基线影像学检查
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上腹部磁共振平扫+增强+肝胆：1.横结肠脾曲癌，累及周围脂肪间隙；2.肝内多发转移瘤；3.降结肠周围、腹腔腹膜后多发肿大淋巴结。
图2 基线影像学检查
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肠镜检查：距肛缘约40cm横结肠脾曲处见一环腔肿物生长，阻塞肠腔，表面充血、水肿、糜烂，镜身无法通过，内镜下支架植入失败。
图3 基线肠镜检查
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肠镜活检病理：结肠腺癌。
临床诊断
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结肠脾曲腺癌
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肝多发转移
治疗经过
术前多学科团队（MDT）讨论
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参与科室：胃肠肛门外科、肝胆外科、影像科、肿瘤放化疗科、病理科、营养科、麻醉科等。
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讨论结果：患者诊断结肠脾曲腺癌并肝多发转移，肿瘤晚期合并有梗阻，内镜下支架植入失败，且患者拒绝行结肠造瘘，遂予先行原发灶切除，术后行辅助治疗。
手术情况
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术前诊断：1.结肠脾曲腺癌伴肝多发转移并梗阻（cT4N+M1）；2.乙型肝炎病毒携带者；3.痔疮；4.营养风险
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手术时间：2020.2.6
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手术名称：腹腔镜下扩大左半结肠癌姑息切除术
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术中探查：肝脏表面可见多发结节样肿物、大网膜可见数个种植结节，肿物位于横结肠近脾曲，大小约7*5cm，肉眼侵及浆膜层，肠系膜下动脉及结肠中动脉根部可见小淋巴结，直径约0.6-0.8cm。
术后情况
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术后病理报告：肠脾曲溃疡型中分化腺癌，部分为粘液腺癌（约40%），癌大小8.5*5.5*4.0cm，侵犯浆膜层，见脉管内癌栓及神经侵犯，手术标本两切端净。淋巴结转移情况：总计20/37枚。
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免疫组化结果：HER-2(2+)，Ki-67(98%+)，P53(60%+)，CEA(2+)，EGFR(3+)，MSH6(-)，MSH2(-)，MLH1(+)，PMS2(+)。提示本例肿瘤MSI-H可能性大。
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基因检测：KRAS突变、NRAS、BRAF野生型。
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肿瘤标志物：CEA 29.24μg/L，CA125 47.63U/ml，CA19-9 373.7U/ml。
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胸腹部CT（2020.3.3）：肝内多发转移瘤，部分较前增大
图4 术后影像学检查
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术后病理分期：pT4aN2bM1，IV期
一线治疗方案
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患者诊断结肠脾曲腺癌伴肝多发转移、原发灶姑息切除术后，KRAS基因突变，肿瘤MSI-H型，经MDT讨论后，建议患者使用“化疗+免疫”治疗，患者因经济原因拒绝使用免疫治疗，经MDT讨论后，于2020.3.3、2020.4.21、2020.5.8、2020.5.25予“奥沙利铂 120mg 静滴 D1+左亚叶酸钙 270mg 静滴 D1+ 氟尿嘧啶 0.55g 静滴 D1+ 氟尿嘧啶 3.3g 静推 46h”联合“贝伐珠单抗 200mg”靶向治疗。
一线治疗后评估
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肿瘤标志物（2020.6.10）：CEA、CA19-9较术前明显升高，CA125较前下降。
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胸腹部CT平扫（2020.6.10）：肝内多发转移瘤，部分较前缩小，部分较前稍增大。
图5 2020.6.10影像学复查
二线治疗方案
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经MDT讨论后，再次建议患者使用免疫治疗，患者表示同意，于2020.6.11更换治疗方案，使用“奥沙利铂 180mg 静滴 D1+卡培他滨 1500mg 口服 bid D1-14”联合“卡瑞利珠单抗 200mg”方案治疗。2020.7.10、2020.8.7、2020.9.15继续治疗3周期。
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患者因化疗期间出现“纳差、呕吐”等胃肠道反应且出现III度化疗后骨髓抑制，拒绝继续行“XELOX+卡瑞利珠单抗”方案治疗，再次经科室MDT团队讨论后，于2020.10.20、2020.11.23、2020.12.25、2021.1.30、2021.3.12、2021.4.14、2021.5.26、2021.7.1予“卡培他滨 1500mg 口服 bid D1-14”联合“卡瑞利珠单抗 200mg”方案治疗8周期。
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患者接受化疗+免疫治疗共12周期后，予口服中药治疗，定期门诊复查。
二线治疗后评估
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肿瘤标志物：2020.7.9复查时CEA、CA125、CA19-9均较前明显下降。使用免疫治疗后CEA、CA125、CA19-9维持正常水平。
图6 肿瘤标志物复查
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肝脏MRI（免疫治疗12周期后）：肝脏多发转移瘤较前明显缩小。
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疗效评价：部分缓解（PR）。
图7 影像学复查
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末次影像学复查（2023.12.13）：原肝转移瘤基本消失，肿瘤标志物正常，肠镜提示吻合口通畅。
图8 2023.12.13影像学复查
病例总结
该病例患者诊断结肠脾曲腺癌并肝多发转移，且合并梗阻，经MDT讨论于2020.2.6行“腹腔镜下扩大左半结肠癌姑息切除术”后确定病理分期为pT4aN2bM1 IV期。术后复查示：肝内多发转移瘤，部分较前增大。2020.3.3起使用“FOLFOX6联合贝伐珠单抗”一线治疗4周期，复查发现疾病进展（PD）。2020.6.11二线治疗方案改为“XELOX联合卡瑞利珠单抗”治疗4周期，疗效达到PR，但患者因化疗反应无法耐受更换化疗方案为“卡培他滨联合卡瑞利珠单抗”治疗8周期。复查提示肝转移瘤较前明显缩小，肿瘤标志物降为正常，维持PR。目前患者口服中药治疗，定期随访，末次复查提示肿瘤标志物基本正常，肝转移瘤基本消失，基本实现“临床治愈”，至今已近4年。
治疗心得
《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2023）》3指出，在初始不可切除转移性结肠癌的治疗中，对于原发灶存在梗阻的情况，推荐局部解除梗阻（结肠支架置入/结肠造口/原发灶切除），继而全身系统治疗（I级推荐）。且这类患者应在MDT团队指导下进行全程管理和治疗。因此，本例患者经过肠镜、病理活检以及辅助检查诊断结肠脾曲腺癌并肝多发转移，存在梗阻，内镜下支架植入失败，且患者拒绝行结肠造瘘后，经过MDT团队讨论，决定予先行原发灶切除，术后行系统治疗。
2020.6.2患者行“腹腔镜下扩大左半结肠癌姑息切除术“，术后病理分期为pT4aN2bM1 IV期，基因检测提示KRAS基因突变、肿瘤MSI-H型，建议患者使用“免疫+化疗”治疗，患者因经济原因拒绝使用免疫治疗，因此初始治疗方案使用“FOLFOX6联合贝伐珠单抗”，治疗4周期后复查提示肝脏病灶PD。有研究发现，MSI-H/dMMR型结直肠癌对常规化疗不敏感，可从以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗中获益4，且《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2023）》1推荐，结直肠癌原发灶存在出血、梗阻症状或穿孔时，应先行切除结直肠癌原发病灶，继而进行系统性化疗，并可联合应用免疫检查点抑制剂治疗（dMMR/MSI-H患者）。
在免疫药物的选择上，卡瑞利珠单抗是我国自主原研的PD-1单抗，具有独特的PD-1结合表位，与PD-1位点亲和力高，受体占有率高。UNION研究5中试验组采用新辅助短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合化疗，术后接受卡瑞利珠单抗联合化疗治疗。目前该研究已达到主要研究终点，病理完全缓解（pCR）率为39.8%，表明卡瑞利珠单抗联合化疗应用于结直肠癌的围术期治疗颇有潜力。在经过MDT讨论后，再次建议患者使用免疫治疗，患者表示同意，遂于2020.6.11更换治疗方案为“卡瑞利珠单抗联合XELOX”治疗4周期，疗效达到PR。由于患者无法耐受化疗反应，遂更换化疗方案为卡培他滨，治疗8周期后复查，患者持续PR。之后患者口服中药治疗，定期随访，2023.12.13末次随访显示肿瘤标志物基本正常，肝转移瘤基本消失。经过12周期的免疫联合化疗治疗后，患者已基本实现“临床治愈”，至今已近4年，提示该方案有望成为结肠癌肝转移患者的有效治疗方案。
参考文献：
1. 中国医师协会外科医师分会, 中华医学会外科分会胃肠外科学组, 中华医学会外科分会结直肠外科学组, 等. 中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2023）[J]. 中华胃肠外科杂志, 2023, 26(1): 1-15.
2. 裴俊鹏,武爱文.热点聚焦——结直肠癌新辅助免疫治疗[J]. 中华胃肠外科杂志, 2023, 26(1): 58-67.
3.《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2023）》.
4. 赖晓静,谢忠.免疫联合靶向治疗在pMMR/非MSI-H结直肠癌中的研究进展[J].临床医学研究与实践,2022,7(30):194-198.
5. Zhang T, et al. 2023 ESMO LBA25.
编辑：Capps
审校：Capps
排版：KIKI
执行：Babel
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