肝癌围手术期免疫联合治疗热点问题
作者：卢实春, 高彪, 王亚飞
文章来源：中华肝胆外科杂志, 2023, 29(1)
摘要
原发性肝癌多数患者就诊时已属晚期，生存期短，预后极差，严重威胁我国人民的生命和健康。近年来，肝细胞癌的系统治疗取得了突破进展，特别是以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，打破了分子靶向药物的单一治疗局面，而免疫联合抗血管生成靶向治疗策略更显示出优效性，深刻改变了肝癌围手术期的治疗格局。本文重点探讨免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物在肝癌围手术期应用场景的几个热点问题，并就免疫联合靶向药物治疗方案在肝癌围手术期应用的最新研究进展进行盘点。
免疫联合治疗已成为继手术切除、消融治疗、肝移植、放化疗之后肝癌的第五大治疗方法。随着近年治疗理念、治疗方式的进步与疗效的日益提高，肝癌正日益趋向于进入慢病的行列。慢病管理的一个重要内涵是治疗过程的全流程管理与患者全生命周期照护并重。同其他实体肿瘤治疗理念一致，肝癌免疫联合治疗的全流程应由以下四个内容构成，包括：(1)交界可切除病例术前的新辅助治疗；(2)高危复发病例术后预防复发的辅助治疗；(3)初始不可切除肝癌的转化治疗；(4)术后难治性复发的综合治疗。从肝胆外科的视角出发，前两者涉及到初始可手术切除病例，后两者涉及到初始不可切除或切除术后复发已不能再切除病例。以肝癌围手术期免疫联合靶向药物应用为例来审视免疫联合治疗的抉择，这是四个不同的应用场景，有不同的适用对象，不同的用药时机，不一致的用药周期，有不同的目标，但却有共同的结果预期。在肝癌围手术期免疫联合治疗频率越来越高的今天，初步厘清免疫联合靶向治疗这四个应用场景的要点有助于同道们更好地临床实践。
一、关于新辅助治疗
肝癌术前新辅助治疗的定义为初始可手术切除的肝癌患者，可能存在复发危险因素，通过术前系统或局部治疗降低术后复发率从而提高总生存率的策略[1,2,3,4]。从外科肿瘤学来看其目的是缩小肿瘤，获得更高的手术安全性，减少微血管侵犯与微转移灶，减少术后复发的概率；从病理学上衡量，旨在获得更高的主要病理学缓解或病理学完全缓解率。文献推荐为3个用药周期(6~8周)的术前治疗[5,6]。复发的高危患者是目标人群，其定义在各文献中稍有差异，我们认为以下患者可列入目标人群：(1)有肝内大血管侵犯的可切除患者；(2)中国肝癌分期(China Liver Cancer Staging, CNLC)Ⅰb、Ⅱa期患者；(3)预留残肝容积临界患者；(4)肿瘤标志物明显升高患者；(5)自发性肝癌破裂出血肝动脉栓塞止血后择期手术的患者。新辅助治疗方案施行前充分告知患者或家属，取得同意也非常重要。
基于以下理由，选择靶向、免疫治疗作为肝癌术前新辅助治疗应当慎重：(1)缺乏循证医学级别高的Ⅲ期临床试验数据；(2)医疗常规里没有新辅助治疗适应证选择依据；(3)有一定比例的患者因进展而失去手术机会的可能性；(4)并非所有的患者均从免疫靶向新辅助治疗获益；(5)目前仅适用于在多学科联合会诊指导下按临床试验进行[2]。尤其值得提醒的是，免疫靶向新辅助治疗扩大适应证向非高危复发可手术切除病例扩展更应谨慎，是因为此类患者是否从此新辅助治疗获得远期生存获益无法衡量与评估，但不良反应甚至严重不良反应所致死亡却有现实的可能性。解决此挑战的出路在于开发出可有效评估新辅助治疗疗效的生物与临床标志物。
二、关于转化治疗
将初始不可手术切除肝癌转化成可切除肝癌称为肝癌的转化治疗，这是业界对转化治疗最直观的理解。转化治疗包含两个目标：(1)向可手术切除转化：争取更多的功能性残肝容积，更安全的手术切缘，更稳定的肝功能储备，尽可能达到R0切除[7]；(2)向肿瘤学获益转化：争取更好的病理学获益(主要为病理学缓解或病理学完全缓解)，更长的反应持续时间、无进展生存期、总生存期。
转化治疗的目标人群为初始不可切除的原发性肝细胞癌患者，对应于部分巴塞罗那临床肝癌分期B、C期或剩余肝体积不足的CNLC Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb期或CNLC Ⅲa、Ⅲb期原发性肝癌患者。与其他三种应用场景不同，目前免疫联合靶向治疗在肝癌转化治疗领域已有较多文献报道与数据，主流方案如IMbrave150[8]、ORIENT-32[9]、HIMALAYA[10]、COSMIC-312[11]、LEAP-002[12]、Keynote524[13]等因有较高的客观缓解率故皆可用于免疫联合靶向转化治疗。Zhu等[14]研究结果显示，101例不可切除肝癌患者接受程序性死亡蛋白-1抑制剂+酪氨酸激酶抑制剂一线治疗后，24例(23.8%)患者转化成功，实现了R0切除。24例R0切除患者中，10例(41.7%)患者病理学完全缓解。张雯雯等[15]报道35例CNLC Ⅲa期的肝癌患者，经程序性死亡蛋白-1抑制剂联合仑伐替尼治疗后，转化成功率为42.9%(15/35)，为国内免疫联合靶向治疗在临床应用较早的报道。
对于业界关注的转化序贯外科治疗的安全性、有效性，本团队基于前瞻性队列已有专题报道[16]，作为连续系列报道，本期笔者团队报道的一组79例初始不可切除肝癌免疫联合靶向转化序贯外科治疗的临床结果再次确认了前期报道的安全性与有效性，而且还获得了远期生存获益相关数据。基于可重复的临床数据，我们建议免疫联合靶向药物中位用药周期以5个周期为宜[16,17]。
综上所述，免疫联合靶向治疗因其具有较高的抗肿瘤活性、起效较快、较低的治疗失败率、可控的不良反应，逐步成为临床上首选的转化治疗方案，免疫联合靶向序贯外科治疗作为新型治疗模式，正在显著改善一部分晚期肝癌患者的治疗结局。然而，目前肝癌转化治疗成功率为40%~50%，仍然存在原发与继发耐药问题，如何提高疗效与针对性选择患者，出路在于开发出预测免疫和/或靶向治疗疗效的生物标志物。
尤其需要注意的是免疫联合靶向转化治疗应在多学科团队的框架下进行，有利于提高转化治疗的效率，及时处理不良反应，增加转化序贯外科治疗的安全性与有效性。还需强调的是目前由于联合方案组合潜在数目甚大、所涉专科亦较多，加上目标人群选择标准不一，建议业界搁置争议，立足本职，求同存异，精益求精，协同创新，共同开创晚期肝癌转化治疗新局面。
三、关于术后辅助治疗
肝癌根治性手术切除仅针对肉眼或影像学可见的肿瘤结节，术后肿瘤的复发、转移与术前已存在多中心小癌灶、微小播散灶或微血管癌栓有关[18]。目前临床广泛认可的术后复发危险因素包括：肿瘤长径>5 cm、脉管癌栓、微血管癌栓分级≥1级、肿瘤切缘阳性、超米兰标准的多发性肝癌、术后1个月肿瘤标志物异常[19,20]等。提示伴有上述危险因素的患者是术后辅助治疗的主要目标人群。但目前仍缺乏多中心、前瞻性、免疫和/或靶向随机对照临床研究验证肝癌术后辅助治疗的有效性[18]。用药时间的长短尚在探索之中。
《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南2020》对介入治疗(经导管肝动脉化疗栓塞)、免疫治疗(干扰素、细胞因子诱导杀伤细胞、胸腺肽)、化疗、靶向治疗(索拉非尼)、现代中药制剂(槐耳颗粒)均进行了相应的推荐，对经导管肝动脉化疗栓塞进行了Ⅰ级专家推荐[21]。国外肝癌诊疗指南对术后辅助治疗的推荐更为保守，如日本肝病学会的指南仅推荐对病毒性肝炎进行抗病毒治疗[22]、美国国立综合癌症网络指南未推荐任何肝癌辅助治疗方案。在传统肝癌术后辅助治疗疗效有限的条件下，免疫联合靶向治疗被寄予厚望。2021年欧洲肿瘤内科学年会上公布一项免疫联合靶向药物治疗在肝癌术后辅助治疗中的单中心、前瞻性、开放性标签的Ⅱ期研究报道，45例肝癌患者中CNLC Ⅱ期25例、CNLC Ⅲ期20例，术后均接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗，中位随访时间为21.5个月，中位无复发生存期为11.7个月；术后1、2年累积生存率分别为97.8%、75.7%，术后1年无复发生存率为48.9%。12例(26.7%)出现不良事件，1例(2.2%)出现3级不良事件，11例(24.4%)出现肝功能障碍，无与治疗相关的死亡发生[23]。
2021年美国临床肿瘤学会上公布的一项多中心、随机、对照Ⅱ期临床试验研究成果(未发表)，该研究比较卡瑞利珠单抗(SHR-1210)联合阿帕替尼用于肝癌术后伴有高复发风险患者的辅助治疗，与肝动脉灌注化疗相比，免疫联合靶向治疗患者术后无瘤生存更佳。目前，一项评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为辅助治疗在术后具有高复发风险肝癌患者中的疗效和安全性的Ⅲ期临床试验正在进行中(IMbrave-050)，以及评价免疫药物联合贝伐珠单抗在根治性肝切除术或消融后高复发肝癌患者辅助治疗的有效性的Ⅲ期研究也在进行之中(CTR20190736)。此外，国内有5个术后辅助治疗方案的Ⅱ、Ⅲ期研究尚在病例招募随访中，期待积极阳性的结果。
四、关于肝癌术后难治性复发的综合治疗
肝癌术后难治性复发的初步定义为：(1)大容积肝外科手术后残肝内多发复发；(2)残肝内复发病灶累及主要的血管，如侵及肝静脉、门静脉或血管内癌栓形成不能保证安全切除；(3)出现远隔转移如肺、骨、脑转移；(4)出现腹腔内多发淋巴结转移；(5)侵犯肝脏邻近组织及器官或腹腔种植性转移等五种情形之一[24]。肝癌术后难治性复发的治疗局限于补救性肝移植、局部区域性治疗、介入治疗、放射治疗、化疗、免疫治疗、靶向药物治疗，单一治疗方案尚未显著延长患者生存期。
目前，免疫联合靶向治疗在肝癌术后难治性复发治疗中的应用报道较少，其可行性及安全性正在探索阶段。2019年笔者团队开展的一项关于免疫联合靶向叠加局部治疗在难治性复发肝癌患者中的研究，纳入44例术后难治性复发患者，其中二联治疗组(免疫联合靶向)26例，三联治疗组(免疫联合靶向叠加局部治疗)18例，44例患者的中位生存期为27.0个月，1年累积生存率为83.6%，中位无进展生存期为15.0个月，1年无进展生存率为77.0%(未发表)。这些结果证实免疫联合靶向治疗或以免疫联合靶向治疗为基础序贯局部治疗可以改善难治性复发患者的预后。两组治疗方案均表现出较高的客观缓解率，并且安全性高，对难治性复发患者的治疗具有借鉴意义。
虽然免疫联合靶向治疗在难治性复发患者中取得了一定的成效，但是确切疗效还需多中心的大样本研究证实。因此，我们的建议是：免疫联合靶向药物治疗可以作为难治性复发的可选治疗方案，并且叠加局部治疗可能会增加有效率。
参考文献
[1]
袁声贤，周伟平. 原发性肝癌综合治疗的进展和热点[J]. 中华消化外科杂志，2021, 20(2):163-170. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20201211-00776.
[2]
中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院消化道肿瘤多学科协作组. 肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识[J]. 肝癌电子杂志，2022, 9(1):23-28. DOI: 10.3969/j.issn.2095-7815.2022.01.002.
[3]
TangH, CaoY, JianY, et al. Conversion therapy with an immune checkpoint inhibitor and an antiangiogenic drug for advanced hepatocellular carcinoma: a review[J]. Biosci Trends, 2022, 16(2):130-141. DOI: 10.5582/bst.2022.01019.
[4]
XiaY, WangP, PuL, et al. Preliminary efficacy and safety of perioperative treatment of camrelizumab combined with apatinib in resectable hepatocellular carcinoma (HCC): a prospective phase II study[J]. J Clinl Oncol, 2021, 39(15_suppl):4082. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4082.
[5]
PinatoDJ, CortelliniA, SukumaranA, et al. PRIME-HCC: phase Ib study of neoadjuvant ipilimumab and nivolumab prior to liver resection for hepatocellular carcinoma[J]. BMC Cancer, 2021, 21(1):301. DOI: 10.1186/s12885-021-08033-x.
[6]
YangJD, HainautP, GoresGJ, et al. A global view of hepatocellular carcinoma: trends, risk, prevention and management[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2019, 16(10):589-604. DOI: 10.1038/s41575-019-0186-y.
[7]
中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中国实用外科杂志，2021, 41(6):618-632. DOI：10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2021.06.02.
[8]
KudoM, FinnRS, GallePR, et al. 932P IMbrave150: exploratory efficacy and safety results in patients with hepatocellular carcinoma without macrovascular invasion (MVI) or extrahepatic spread (EHS) treated with atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) or sorafenib (sor)[J]. Ann Oncol, 2021, 32(5_suppl):S818. DOI: https：//doi.org/10.1016/j.annonc.2021.08.152.
[9]
RenZ, XuJ, BaiY, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study[J]. Lancet Oncol, 2021, 22(7):977-990. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00252-7.
[10]
Abou-AlfaGK, ChanSL, KudoM, et al. Phase 3 randomized, open-label, multicenter study of tremelimumab (T) and durvalumab (D) as first-line therapy in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): HIMALAYA[J]. J Clin Oncol, 2022, 40(4_suppl):379. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.379.
[11]
KelleyRK, RimassaL, ChengAL, et al. Cabozantinib plus atezolizumab versus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (COSMIC-312): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2022, 23(8):995-1008. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00326-6.
[12]
LlovetJM, KudoM, ChengA, et al. Lenvatinib (len) plus pembrolizumab (pembro) for the first-line treatment of patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): phase 3 LEAP-002 study[J]. J Clin Oncol, 2019, 37(15_suppl):TPS4152. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.TPS4152.
[13]
FinnRS, IkedaM, ZhuAX, et al. Phase Ib study of lenvatinib plus pembrolizumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(26):2960-2970. DOI: 10.1200/JCO.20.00808.
[14]
ZhuXD, HuangC, ShenYH, et al. Hepatectomy after conversion therapy using tyrosine kinase inhibitors plus anti-PD-1 antibody therapy for patients with unresectable hepatocellular carcinoma[J]. Ann Surg Oncol, 2022 . DOI: 10.1245/s10434-022-12530-z.
[15]
张雯雯，胡丙洋，韩骏，等. PD-1抑制剂与多靶点酪氨酸激酶抑制剂联合方案用于进展期肝癌转化治疗研究的初步报告[J]. 中华肝胆外科杂志，2020, 26(12):947-948. DOI: 10.3760/cma.j.cn113884-20201203-00611.
[16]
张泽，曹银彪，万涛，等. 转化序贯外科手术方案治疗不可手术切除肝细胞癌的安全性与有效性分析[J]. 中华肝胆外科杂志，2022, 28(1):15-20. DOI: 10.3760/cma.j.cn113884-20211123-00382.
[17]
中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会，中国抗癌协会肝癌专业委员会，北京医学会外科学分会肝脏学组，等. 基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华肝胆外科杂志，2021, 27(4):241-251. DOI: 10.3760/cma.j.cn113884-20210415-00138.
[18]
KoulourisA, TsagkarisC, SpyrouV, et al. Hepatocellular carcinoma: an overview of the changing landscape of treatment options[J]. J Hepatocell Carcinoma, 2021, 8:387-401. DOI: 10.2147/JHC.S300182.
[19]
ShihYL, HsiehCB, LaiHC, et al. SFRP1 suppressed hepatoma cells growth through Wnt canonical signaling pathway[J]. Int J Cancer, 2007, 121(5):1028-1035. DOI: 10.1002/ijc.22750.
[20]
夏晓露，肖玉玲，邱培，等. 肝癌根治性切除术后复发的高危因素分析[J]. 实用癌症杂志，2020, 35(11):1875-1878. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5930.2020.11.035.
[21]
中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南2020[M]. 北京：人民卫生出版社，2020：37-40.
[22]
KudoM, KawamuraY, HasegawaK, et al. Management of hepatocellular carcinoma in Japan: JSH Consensus Statements and Recommendations 2021 Update[J]. Liver Cancer, 2021, 10(3):181-223. DOI: 10.1159/000514174.
[23]
YangX, SunH, HuB, et al. 944P Adjuvant camrelizumab combined with apatinib treatment after resection of hepatocellular carcinoma in CNLC II and III stage: a single-center prospective phase II trial[J]. Ann Oncol, 2021, 32(5_suppl):S824. DOI: https：//doi.org/10.1016/j.annonc.2021.08.164.
[24]
崔超，胡丙洋，万涛，等. 肝胆肿瘤术后难治性复发患者的精准医学临床实践[J]. 中华肝胆外科杂志，2019, 25(4):241-245. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-8118.2019.04.001.
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