GI治疗是什么2022 ASCO-GI 丨胆管癌的手术治疗、靶向治疗、免疫治疗的最新研究

2022 ASCO 胃肠（GI）癌症研讨会即将于 1 月 20 日-22 日以线上结合线下的形式召开，会议旨在为胃肠道肿瘤相关的研究者、医生和护理人员提供专业的教育内容，为期三天的会议包含了食道、胃、胰腺、小肠和肝胆道、结直肠和肛门等部位的最新研究成果。

胆管癌（BC）是冷肿瘤，具有较强的侵袭性，通常对化疗或靶向治疗不敏感，总体预后较差，死亡率高，患者往往预后不佳。本次会议对胆管癌的流行病学特点、诊断、治疗等方面都有所涉及，今天，肿瘤君将为读者呈现部分胆管癌相关的研究成果。

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Prevalence of germline mutations and homologous recombination deficiency (HRD) in a real-world biliary tract cancer (BTC) cohort

摘要号：476

第一作者：Robin Kate Kelley; University of California, San Francisco, San Francisco, CA

背景：胆道癌（BTC）是一个异质的癌症家族，包括肝内和肝外胆管癌（ICC, ECC）和胆囊癌（GBC）。晚期 BTC 的治疗选择仍然有限，预后很差，这凸显了早期发现和新治疗靶点的必要性。二代测序（NGS）研究已确定多达 25% 的 BTC 患者与同源重组缺陷（HRD）相关的突变，但种系（GMut）与体细胞（Smut）突变的比例尚未确定。这项回顾性研究旨在确定大样本 BTC 中 GMut 和 HRD 相关 SMut 的患病率及其与关键临床参数的关联。

方法：我们回顾性分析了 804 名 BTC 患者的去识别记录，这些患者在 2017 年至 2021 年期间通过 Tempus|xT 测定接受了肿瘤/正常（T/N）匹配的 NGS（648 个基因的 DNA-seq，覆盖率为 500x；全转录组 RNA-seq）。该靶向 panel 可检测单核苷酸变异（SNV）、插入缺失、拷贝数变异（CNV）和一系列重排。分析的重点是致病性/可能致病性 SMut 和 CNVs，以及 50 个遗传性癌症基因中仅限于 SNV 和小插入缺失的偶然 GMut。HRD 相关的 GMut 和 SMut 分别在 9 个和 18 个 HRR 通路基因中进行了分析。

结果：我们确定了一组 804 名 BTC 患者，由 ICC（n = 499）、ECC（n = 83）和 GBC（n = 222）组成。中位年龄为 66 岁；55% 是女性；种族是白人/黑人/亚洲人，占 78%/12%/6%。GMut 的总体流行率为 4.6%。亚组分析显示 5% 的 ICC、4.8% 的 ECC 和 3.6% 的 GBC 中存在 GMut。对于诊断时年龄 <50 岁的患者，合并患病率为 6.1%（n = 82），而年龄 ≥ 50 岁的患者为 4.5%（n = 641）（p = 0.6）。与 HRD 相关的 GMut 占 3.2%。与 HRD 相关的 SMut 或 CNV 占 13%，并且显示出跨亚位点的显著变化（p = 0.002），在 GBC 中的患病率最高（19%）。在 ATM（n = 8）、BRCA2（n = 6）和 BRCA1（n = 5）中发现了 HRD 相关的 GMut 。1.4% 的样品存在微卫星不稳定性。

结论：很大一部分 BTC 患者具有与 HRD 相关的潜在临床相关 GMut 和 SMut。未来的研究有必要确定种系检测的作用并检查 BTC 患者中 HRD 靶向治疗的活性。

Adjuvant S-1 versus observation in curatively resected biliary tract cancer: A phase III trial (JCOG1202: ASCOT)

摘要号：382

第一作者：Masafumi Ikeda；National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan

背景：在欧盟和美国，卡培他滨通常用于治愈性切除胆道癌（BTC）的患者，但在 III 期试验中未显示出明显的生存获益。S-1 是一种口服氟嘧啶衍生物，在晚期 BTC 患者中显示出良好的疗效，且毒性轻微。该试验的目的是确认辅助 S-1 治疗是否可以提高治愈性切除 BTC 患者的总生存期（OS）。

方法：这项开放标签、多中心、随机 III 期试验在 38 家日本医院进行。符合条件的患者年龄在 20 至 80 岁之间，因组织学证实的肝外胆管、胆囊或 Vater 壶腹腺（鳞状）癌（T2-4、N0、M0 或 T1-4、N1、M0）或肝内胆管（T1-4，N0-1，M0）（第 7 次 UICC 分类），ECOG 体能状态（PS）为 0 或 1。计算的样本量为 440 以检测 OS 的风险比为 0.74，单边 alpha 为 5%，功效为 80%。单纯手术组患者未接受进一步的抗癌治疗，而辅助 S-1 组患者接受 4 个周期的口服 S-1 化疗，剂量为 40 mg/m2 每天 2 次，持续 4 周，然后休息 2 周。主要终点是 OS，次要终点是无复发生存期（RFS）、不良事件发生率和治疗完成比例。

结果：2013 年 9 月至 2018 年 6 月共有 440 名患者（仅手术，n = 222；辅助 S-1，n = 218）入组。数据截止日期为 2021 年 6 月 23 日，中位随访时间为 45.4 个月。在所有随机分组的患者中，辅助 S-1 的 OS 显著长于单独手术（HR = 0.694，95%CI：0.514-0.935；单侧 p = 0.008；3 年 OS，67.6% [单独手术；95%CI：61.0-73.3%] 和 77.1% [辅助 S-1；95%CI：70.9-82.1%]）。辅助 S-1 对 RFS 也更好（HR = 0.797 [95%CI：0.613-1.035]，3 年 RFS，50.9% [仅手术；95%CI：44.1-57.2%] 和 62.4% [辅助 S- 1；95% CI：55.6-68.4%]）。所有预先计划的亚组分析（PS、年龄、癌症类型、癌症分期、R 因子和血清 CA19-9）均显示辅助 S-1 臂的 OS 和 RFS 良好。

结论：与单独手术相比，辅助 S-1 治疗可显著延长生存期，并成为切除 BTC 的标准护理。

临床试验信息：UMIN000011688。

Clinical feasibility of curative surgery after nab-paclitaxel plus gemcitabine-cisplatin chemotherapy in patients with locally advanced cholangiocarcinoma

摘要号：387

第一作者：Sung Hoon Choi；CHA University, Seongnam-Si, South Korea

背景：在最近的一项 II 期试验中，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨-顺铂（Gem/Cis/nab-P）在晚期胆管癌患者治疗后显示出延长的生存期和前所未有的高反应率。我们旨在评估这种三联化疗作为局部晚期胆管癌患者诱导化疗的临床可行性。

方法：我们回顾性分析了 2019 年 10 月至 2020 年 12 月期间接受 Gem/Cis/nab-P 治疗的局部晚期胆管癌患者。多学科团队评估了诱导化疗后的可切除性。审查了治疗反应和手术病理学。

结果：85 名患者被纳入本研究。46（54.1%）人有可测量的病灶。可测量疾病患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率分别为 51.1% 和 85.1%。52 名（61.2%）患者被确定为可切除。4 名被判定为可切除的患者因患者拒绝或化疗后体能状态不佳而未接受手术。最后，85 名患者中有 48 名（56.5%）在诱导化疗后接受了后续的治愈性手术。最终病理中有 6 例完全缓解病例（12.5%），均报告为肝外胆管癌患者。48 例患者中有 46 例（95.8%）实现了 R0 切除。尽管最初是局部晚期胆管癌，但在 44 名（95.7%）患者中报告了低于 T2 的病理 T 分期。13 名（27.1%）患者证实有淋巴结转移。化疗后手术患者的总生存率优于单独化疗的患者（P = 0.009）。

结论：Gem/Cis/nab-P 作为诱导化疗在局部晚期胆管癌患者根治性手术前显示出良好的疗效和临床可行性。这项研究表明，使用 Gem/Cis/nab-P 的三联化疗通过对胆管癌患者的高反应率具有明显的降期效果。

Indirect treatment comparison of futibatinib with chemotherapy and pemigatinib in cholangiocarcinoma with FGFR2 fusions/rearrangements

摘要号：440

第一作者：Mitesh J. Borad；Mayo Clinic, Phoenix, AZ

背景：Futibatinib 是一种不可逆的 FGFR1-4 抑制剂，正在研究用于治疗 FGFR2 融合/重排的晚期肝内胆管癌（iCC）。我们进行了一项间接治疗比较，以评估 FOENIX-CCA2 试验（NCT02052778）中晚期 iCC 患者使用 futibatinib 与已发表的化疗和 FGFR 抑制剂数据的疗效结果。

方法：进行了系统的文献回顾，以确定 2015 年 1 月至 2021 年 2 月发表的 FGFR 抑制剂的临床试验，并额外有针对性地搜索化疗数据。使用来自 FOENIX-CCA2 的个体水平患者数据和来自比较试验的公布的汇总数据进行模拟治疗比较，应用回归模型来调整基线特征的试验间差异。人群调整的 Cox 回归模型用于基本案例时间到事件结果（无进展生存期 [PFS]、总生存期 [OS]、反应持续时间 [DOR]）和二项结果的二项式逻辑回归（客观反应率 [ORR]）。

结果：在先前接受过治疗的 FGFR2 融合/重排患者中进行的 2 项 FGFR 抑制剂研究获得了足够的分析数据：FOENIX-CCA2（n = 103）和 FIGHT-202（n = 107，pemigatinib）。在这种情况下，确定了 2 项针对化疗的研究（对 FIGHT-202 队列中先前全身治疗的分析 [n = 53] 和使用临床基因组数据库的自然史研究 [n = 71]）。Futibatinib 与化疗的比较显示，futibatinib 的进展或死亡风险显著降低。Futibatinib 与 pemigatinib 的比较显示了治疗之间的相似结果，然而，futibatinib 在所有疗效参数上都具有数值优势。

结论：数据表明，在先前接受过治疗的 FGFR2 融合/重排的晚期 iCC 患者中，与化疗相比，futibatinib 提供了更长的生存期。尽管数值趋势有利于 futibatinib，但在 futibatinib 和 pemigatinib 之间的疗效结果没有观察到统计学上的显著差异。分子细节，例如对共同突变肿瘤和耐药性突变的活性提高，可以解释这种趋势。

Varlitinib in combination with gemcitabine and cisplatin for treatment-naïve advanced biliary tract cancer

摘要号：439

第一作者：Do-Youn Oh；Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea

背景：吉西他滨加顺铂对晚期胆道癌（BTC）的标准一线治疗仅带来适度的益处（客观缓解率 [ORR]，26%；Valle 等人 N Engl J Med 2010；362:1273-1281）和患者预后较差。因此，迫切需要新的一线治疗策略。人表皮生长因子受体（HER）酪氨酸激酶通常在 BTC 中过表达。Varlitinib 是一种可逆的小分子泛 HER 抑制剂。

方法：这是一项针对未接受过系统治疗的晚期 BTC 患者的多中心 1B/2 期研究。在 1B 阶段使用改进的 3+3+3 升级设计，患者在 3 周周期的第 1 天和第 8 天每天接受 2 次口服 varlitinib（BID）（起始剂量为 200 mg， BID）加吉西他滨/顺铂。主要目标是确定 varlitinib 联合吉西他滨加顺铂的最大耐受剂量（MTD）和安全性。如果患者的 varlitinib 治疗依从性 ≥ 80% 并且在第 1 周期接受了 2 剂化疗，或者如果他们在第 1 周期出现剂量限制性毒性（DLT），则可以评估患者的 MTD。初步疗效是次要目标。

结果：总体而言，韩国（3 个站点）、新加坡（1 个站点）和台湾（1 个站点）共招募了 23 名患者。基线时的患者特征：男性，52%；中位（范围）年龄，66（47-82）岁；ECOG PS, 0（43%）/1（57%）；原发肿瘤部位，肝内胆管（43%）/肝外胆管（22%）/胆囊（22%）/ Vater 壶腹（13%）。Varlitinib 200 mg 和 300 mg 队列总共包括 11 名和 12 名患者，其中 9 名和 7 名患者分别可评估 MTD。在 200 mg 队列中的 2 名患者中观察到 DLT。在研究终止之前，正在对 1 名经历 DLT 的患者评估 300 mg 剂量。

在整个人群（n = 23）中，200 mg 队列中 36% 的患者和 300 mg 队列中 67% 的患者至少有 1 个 ≥ 3 级治疗相关不良事件。200 mg 队列中 27% 和 18% 的患者报告了 ≥ 3 级治疗相关检查异常以及血液和淋巴系统疾病，300 mg 队列中分别为 25% 和 25%。在所有 23 名患者中，8 名部分缓解，12 名疾病稳定 ≥ 12 周，ORR 为 35%，疾病控制率为 87%。客观反应的中位（Q1-Q3）持续时间为 4.0（2.8-11.0）个月。在分析时，17 名患者出现进展事件，6 名患者被审查。中位（Q1-Q3）无进展生存期为 6.8（5.1-10.7）个月。

结论：Varlitinib 联合吉西他滨加顺铂具有良好的耐受性，并且与初治晚期 BTC 患者的初步抗肿瘤活性相关。

临床试验资料：NCT02992340。

Updated analysis with longer follow up of a phase 2a study evaluating erdafitinib in Asian patients (pts) with advanced cholangiocarcinoma (CCA) and fibroblast growth factor receptor (FGFR) alterations

摘要号：430

第一作者：Yin-Hsun Feng；Division of Hematology and Oncology, Chi Mei Medical Center, Tainan, Taiwan

背景：一线治疗后出现 CCA 进展的患者的治疗选择有限。我们报告了对正在进行的 LUC2001 开放标签、多中心、2a 期研究（NCT02699606）的更新分析，该研究调查了厄达替尼在 ≥ 1 次先前全身治疗后进展的晚期 CCA 和 FGFR 改变的亚洲患者的疗效和安全性。

方法：符合条件的成人（年龄 ≥ 18 岁）接受厄达替尼 8 mg 每日一次（QD），药效学指导上调至 9 mg QD。主要终点是客观反应率（ORR；RECIST 1.1）；次要终点包括最佳总反应（BOR）、疾病控制率（DCR）、反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。生存估计由 Kaplan-Meier 方法确定。

结果：在接受分子筛查的 232 名 CCA 患者中，39 名（16.8%）患有 FGFR 改变（21 [9.1%] 融合和 19 [8.2%] 突变）。总体而言，22 名（9.5%）符合条件的患者（中位年龄，52 [范围，29-69] 岁）入组并接受了治疗。中位随访时间为 22.4（范围，2.3-47.0）个月；中位治疗时间为 6.2（范围，1.5-35.6）个月。所有 22 名患者接受了 ≥ 1 线的既往全身治疗，12 名（55.0%）患者接受了 ≥ 2 线的既往治疗。ORR 为 40.9%（95% CI：20.7%–63.6%），中位缓解时间为 1.8（范围，1.5–5.6）个月。中位 DOR 为 7.3（95% CI：3.7-17.5）个月，中位 PFS 为 5.6（95% CI：3.6-12.7）个月，中位 OS 为 40.2（95% CI：9.9-不可估计）个月。在 8/14 例 FGFR 融合患者和 1/8 例 FGFR 突变患者以及接受 1 或 ≥ 2 线治疗的患者中观察到缓解。

所有 22 名患者均出现 ≥ 1 次治疗中出现的不良事件（TEAE），最常见的是口干（15/22 [68.2%]）和口腔炎（14/22 [63.6%]）。≥ 3 级 TEAE 发生在 15/22（68.2%）位患者中（11/22 [50.0%] 与治疗相关），其中最常见的是口腔炎（3/22 [13.6%]）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（3/22 [13.6%]）；11/22（50.0%）名患者出现 ≥ 1 次严重 TEAE（1/22 [4.5%] 名患者出现严重的治疗相关 TEAE）。1 名患者发生了导致死亡的 TEAE（败血症；与治疗无关）。

结论：接受厄达替尼治疗的晚期 CCA 和 FGFR 改变的亚洲患者具有持久的疗效和可控的安全性，这支持了厄达替尼对这一人群有益的早期发现。

临床试验资料：NCT02699606。

Preclinical evaluation of LCK as a novel therapeutic target in YAP-activated and FGFR2-altered cholangiocarcinoma

摘要号：463

第一作者：Caitlin Conboy；Mayo Clinic, Division of Medical Oncology, Rochester, MN

背景：随着 2020 年 FDA 首次批准靶向药物 FGFR 抑制剂 pemigatinib，分子靶向治疗在胆管癌中越来越受重视。然而，反应率和疗效并不高，大多数胆管癌患者仍然缺乏靶向治疗选择。Hippo 通路效应物 YAP 是一种在大多数胆管癌中被激活的癌基因，但开发 YAP 抑制剂的尝试尚未在临床上取得成功。最近，我们描述了一种新的 YAP 调节机制，通过 Src 家族激酶 LCK 的酪氨酸磷酸化。因此，我们假设 LCK 抑制可能通过抑制 YAP 活性来治疗胆管癌。

方法：NTRC 0652-0 是一种新型酪氨酸激酶抑制剂，对 LCK 具有特异性。定义了体外药效学。在胆管癌细胞中，在用 NTRC 0652-0 治疗或 LCK 基因缺失后，通过基于质谱的无偏分析酪氨酸磷酸化蛋白质组确定 LCK 抑制的特异性。评估了 YAP 磷酸化和共转录活性、细胞活力和细胞凋亡。对一组 8 名胆管癌患者衍生的类器官（PDO）进行了表征并测试了对 NTRC 0652-0 的敏感性。2 个带有 FGFR2 重排的患者衍生异种移植物（PDX）模型被用于体内评估药代动力学、毒性和疗效。

结果：NTRC 0652-0 在体外证明了对 LCK 抑制的选择性在胆管癌细胞中。NTRC 0652-0 治疗导致胆管癌细胞系中的 YAP 抑制和凋亡细胞死亡，与 MCL1 表达的抑制有关。PDO 对 NTRC 0652-0 表现出不同的敏感性，与基础 YAP 酪氨酸磷酸化和药物诱导的 YAP 共转录活性抑制相关。FGFR2 改变的胆管癌也被鉴定为富含 YAP 靶基因的子集。来自 FGFR2 改变的 PDX 的细胞对 NTRC 0652-0 敏感，尽管主要对 pemigatinib 具有抗性。在 FGFR2 改变的胆管癌的 2 个 PDX 模型中，每天口服 NTRC 0652-0 可抑制 YAP 酪氨酸磷酸化，并导致稳定的血浆和肿瘤药物水平，可接受的毒性，并显著降低肿瘤生长。

结论：一种新型 LCK 抑制剂 NTRC 0652-0 可减少 YAP 信号传导，并在多个患者衍生的胆管癌模型中显示出临床前疗效。LCK 是胆管癌的新治疗靶点，YAP 激活或 FGFR2 改变是反应的潜在生物标志物。

Efficacy of derazantinib in intrahepatic cholangiocarcinoma patients with FGFR2 mutations or amplifications: Interim results from the phase 2 study FIDES-01

摘要号：427

第一作者：Milind M. Javle；University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

背景：Derazantinib 是一种有效的抗 FGFR1-3 口服激酶抑制剂，在 FGFR2 融合（FGFR2F）阳性的肝内胆管癌（iCCA）患者中显示出具有临床意义的抗肿瘤活性（21%）、持久反应（中位数，6.4 个月）和无进展生存期（中位数，8.0 个月），并且具有可控的毒性特征。在此，我们报告了 derazantinib 对 iCCA 携带 FGFR2 突变或扩增（FGFR2M/A）患者的临床疗效数据的中期分析，这是目前 FGFR 抑制剂尚未解决的潜在治疗选择。

方法：研究 FIDES-01 纳入了一个专门的队列，他们有 FGFR2M/A+晚期 iCCA，他们之前接受过化疗。患者每天接受 300 mg derazantinib 直至疾病进展、死亡或不耐受。主要终点是使用 Simon 的两阶段样本量最小化统计设计的 3 个月时存活且无疾病进展的患者比例（PFS3；RECIST 1.1，中央影像学审查）。中期分析人群包括使用基于 RECIST 1.1 的研究人员评估，在 2021 年 6 月 3 日之前接受过至少一次基线后肿瘤评估（或临床进展，或死亡）的 23 名患者（有意治疗）。

结果：迄今为止，已有 28 名患者入组并给药。FGFR2 M/A 在这些患者中观察到的包括错义点突变（78%）、其他短变体（11%）和扩增（11%）。在 12 名患者中有 8 名（67%）根据中央影像学检查评估为 PFS3 后，从研究的第 1 阶段过渡到第 2 阶段的时间比计划的要早。在此中期疗效分析中纳入的 23 名患者中，最佳总体反应（研究者评估）被证实有 2 名患者（8.7%）部分缓解，另外 15 名患者（65.2%）证实疾病稳定，疾病控制率为 73.9%（95% CI：51.6–89.8）。使用 Kaplan-Meier 分析，中位 PFS 为 7.3 个月（95%CI：3.5-16.7），3 个月和 6 个月无进展的概率分别为 76.3%（95%CI：51.9-89.4）和 50.3 %（95%CI：21.7–73.4）。在所有类型的基因畸变中都观察到了具有临床意义的抗肿瘤功效。Derazantinib 在 FGFR2 M/A+患者中的安全性与之前报道的 FGFR2F+ iCCA 患者一致。

结论：研究 FIDES-01 中的这一中期数据表明，derazantinib 治疗为具有 FGFR2M/A 的晚期 iCCA 患者提供了临床益处，这些患者在至少一线标准化疗后进展。据我们所知，这是在前瞻性计划的携带 FGFR2M/A 的 iCCA 患者队列中首次报告具有临床意义的抗肿瘤疗效。该研究正在招募 43 名患者，评估 derazantinib 作为一线治疗疾病进展后 FGFR2M/A+ iCCA 患者的治疗选择。

临床试验资料：NCT03230318。

Clinicopathologic correlates and prognostic relevance of the immune checkpoint CD73 (NT5E) in resected biliary cancers (BC)

摘要号：473

第一作者：Massimiliano Salati；Division of Oncology, Department of Oncology and Hematology, University Hospital of Modena, Modena, Italy

背景：CD73 是一种 5′-核苷酸外切酶 (NT5E)，通过将 ATP 转化为腺苷来创建免疫抑制性促肿瘤微环境。CD73 的表达与几种癌症类型的较差患者 (pts) 结果有关，并且这种免疫抑制蛋白的靶向抑制最近已进入临床开发阶段。然而，CD73 的临床病理学作用及其潜在影响在 BC 中很大程度上尚未探索。

方法：CD73 的表达是通过免疫组织化学在一个临床注释的根治性切除 BC 队列的肿瘤 (tCD73) 和基质组织 (sCD73) 上评估的，染色强度评分如下：+1、+2 和 +3。对从手术标本中分离的 RNA 进行 RNAseq。使用卡方检验评估组间差异。通过 Kaplan-Meier 方法估计生存函数，并使用对数秩检验进行比较。Cox 比例风险模型用于评估协变量对生存结果的影响。

结果：对 70 名 BC pts 的切除标本评估 CD73 免疫组化表达。43 位患者（61%）为 tCD73 阳性，44 位患者（62%）为 sCD73 阳性。前一组中，强度评分为 1+ 19 分（44%），2+ 16 分（37%），3+ 10 分（23%），而后一组强度评分为 1+ 22 分 (50%)，10 分中 2+ (22%) 和 12 分中 3+ (27%)。CD73 阳性与年龄较大（> 70 岁，p = 0.01）、胆囊亚部位（p = 0.03）和淋巴结受累（p = 0.04）相关。tCD73 阳性 BC 患者的无复发生存期显着缩短（8.4 vs 39.4 个月；p = 0.016）和总生存期（60.7 vs 13.7 个月；p = 0.017）。值得注意的是，高 tCD73 表达者（得分 3+）显示出最差的预后（12.03 个月；p = 0.023）。在进行单变量和多变量分析时，tCD73 阳性是无复发生存期 (p = 0.038) 和总生存期 (p = 0.023) 以及 ECOG PS 和 pTNM 分期的独立预后因素。正在进行全转录组测序以将 CD73 表达与癌症相关途径相关联。

结论：在这项研究中，我们提供了切除 BC 中 CD73 表达的临床病理学特征，证明 tCD73 是该疾病中独立的阴性预后生物标志物。尽管这些发现需要在更大的数据集中进行验证，但它们在 CD73 阳性 BC 的预后较差的亚群中促进了抗 CD73 药物与常规治疗的新组合。

Phase II study of combination pembrolizumab and olaparib in patients with advanced cholangiocarcinoma: Interim results

摘要号：452

第一作者：Chao Yin；Ruesch Center for the Cure of Gastrointestinal Cancers, Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University Medical Center, Washington, DC

背景：不可切除的胆管癌（CCA）仍然是一种预后不佳的癌症，因为这些肿瘤往往是高度化疗难治的，为患者提供的中位生存期仅为 9 个月左右。我们在此提供了对这项 II 期、单臂、开放标签研究的临时更新，我们在该研究中调查了奥拉帕利加帕博利珠单抗在接受基于吉西他滨的一线治疗后的 CCA 患者中的安全性和有效性。我们假设奥拉帕利将通过诱导 DNA 损伤和增加肿瘤抗原数量以产生针对 CCA 的持久免疫反应来增加对帕博利珠单抗的肿瘤反应，从而将患者的总体反应率（ORR）从 17.5%（历史化疗控制）提高到 35%。

方法：总共有 36 名组织学证实的晚期胆管癌患者将参加该试验。患者在每个 21 天周期的第 1 天接受帕博利珠单抗 200 mg，每天 2 次口服奥拉帕利 300 mg。主要目标是评估 ORR，而次要目标是评估安全性。在基线、治疗开始后的第三周和疾病进展时收集肿瘤活检；检测组织的 ERCC1、PD-1/PD-L1 表达、IDH1/2 突变状态和免疫细胞（CD3 和 CD8）反应。CT 或 MRI 在前 6 个月每 6 周进行一次，在接下来的 6 个月每 9 周进行一次，以评估临床反应。

结果：截止日期为 2021 年 9 月 26 日，已有 12 名患者入组并接受了至少一剂奥拉帕利加帕博利珠单抗治疗。中位年龄为 62 岁（范围 47-74）；大多数是女性（n = 10）和高加索人（n = 8）。10 例被诊断为胆管癌，2 例为胆囊癌。根据 RECIST v1.1，部分缓解（PR）见于 1 例（-50%），疾病稳定（SD）见于 4 例（1 例在 23% 肿瘤缩小时有希望持续缓解），疾病进展见于 7 例。3 名患者正在积极接受试验（1 名 PR 和 2 名 SD）。FoundationOne CDx 的完整分子分析揭示了 ATM（n = 2）、SKT11（n = 1）、ARID1A（n = 2）和 IDH1 的突变（n = 2）；完整的肿瘤概况将在 ASCO-GI 会议上公布。初级治疗相关不良事件（AE）包括贫血（n = 2）和腹泻（n = 1）。1/2 级 AE 包括血小板减少症（n = 2）、贫血（n = 1）、皮疹（n = 1）和腹泻（n = 1）。

结论：中期试验结果表明，奥拉帕利联合帕博利珠单抗在晚期胆管癌患者中具有可接受的安全性和可控的毒性。

临床试验资料：NCT04306367。

「Super massive」 intrahepatic cholangiocarcinoma: Potential role of radiation therapy

摘要号：567

第一作者：Joseph Abi Jaoude；The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

背景：肝内胆管癌（ICC）是肝脏内胆管的癌症。大多数患者患有无法切除的疾病并死于肿瘤相关肝功能衰竭（TRLF）；先前的数据表明，放射治疗（RT）可能在降低 TRLF 和提高生存率方面发挥重要作用。然而，对于肝肿瘤异常大的患者，放疗的作用尚不确定。在这里，我们介绍了使用大分割放疗治疗所谓的「超大块」ICC（总肿瘤体积 > 800cc）的经验。

方法：我们回顾性地收集了在德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心接受治疗的 ICC 患者的数据。我们纳入了接受放疗的无法手术的患者（M0 和 M1），确定了肿瘤总体积为 800cc 或更大的患者（中位数：1300cc IQR：900-1,900）。我们分析了总生存期 (OS)、局部和远处复发、肿瘤相关肝衰竭（TRLF）和治疗毒性。

结果：共纳入 12 名患者。中位年龄为 60 岁（IQR：55-67）。平均最大肿瘤直径为 14.1 cm（IQR：12.6-15.8）。除 1 名患者外，所有患者均接受了放疗前全身治疗。8 名患者（67%）接受了 IMRT 治疗，4 名患者（33%）接受了质子放疗。在 15 次分割中，RT 的中位数为 67.5 Gy（IQR：60-73.1）。在中位随访 17.4 个月时，5 名患者仍然存活（2 年 OS：41.7%）。RT 的中位 OS、局部复发和远处转移分别为 20.0、20 和 11.3 个月。2 名患者 （16.7%）死于 TRLF。未发现 2 级或更高的毒性。不存在辐射引起的肝毒性。

结论：与历史数据相比，大分割放疗是安全的，并且对「超大规模」无法手术的 ICC 患者显示出有希望的临床结果。仍需要进一步的研究来更好地评估 RT 在该患者群体中的作用。

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