全球最顶级临床肿瘤学术会议之一、消化系统肿瘤领域的学术盛会——美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（2024 ASCO GI）于美国当地时间2024年1月18-20日在美国加利福尼亚州旧金山举行。会议发布了胆道系统恶性肿瘤（BTC）领域的多项国际前沿科研成果，展示了领域最具创新性的科学进展，并探讨消化系统肿瘤未来的治疗方向。
由中国科学院院士、复旦大学附属中山医院院长樊嘉教授团队发起的两项研究“替雷利珠单抗联合TIGIT抑制剂和GC治疗晚期BTC的前瞻性、多中心、Ⅱ期研究（ZSAB-TOP研究）[1]”和“替雷利珠单抗联合仑伐替尼及GEMOX转化治疗潜在可切除、局部进展的BTC单臂、多中心、Ⅱ期探索性研究：初步分析（ZSAB-TransGOLP研究）[2]”入选2024 ASCO GI的壁报展示环节。为了更深入地理解两项研究及了解其可能对临床治疗决策带来的影响，本报特邀两个研究的PI樊嘉院士、周俭教授和施国明教授结合BTC诊疗现状对两项研究进行深入解读。
樊嘉院士
晚期BTC传统化疗疗效欠佳，免疫治疗为晚期BTC患者带来曙光
专家简介
全球范围内，BTC的发病率和死亡率呈逐年上升趋势，以亚洲国家最为明显。手术切除是早期BTC的最佳治疗方法，但因BTC起病隐匿、侵袭性强、恶性程度高、早期无特异性症状等特点，大多数BTC患者在初诊时即为中晚期，已失去手术机会，且术后易出现复发转移，晚期BTC患者5年生存率不足5%。目前，对于晚期BTC患者，系统治疗是主要手段。一直以来，吉西他滨联合顺铂（GC）化疗是晚期BTC一线治疗的“金标准”，但疗效欠佳。
近些年，二代测序等技术的发展描绘了BTC异质性蓝图，使晚期BTC精准治疗成为可能。BTC显示了明显的肿瘤异质性，目前仅少部分BTC患者可通过基因检测确诊，并从靶向治疗中获益。随着免疫治疗的发展，以PD-（L）1单抗为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）在多种肿瘤治疗中疗效显著。与其他肿瘤类似，BTC也存在明显的免疫抑制状态，这为ICI治疗BTC提供了可能。已发布的ICI联合吉西他滨/顺铂的Ⅲ期临床研究表明[3-4]，免疫治疗联合化疗可提高BTC的抗肿瘤效果，且这一治疗方案逐渐得到临床认可，已成为晚期BTC的治疗新标准。
我国BTC患者基数大，现有的筛查手段和诊疗方案尚未满足临床需求。在患者层面，需加强患者教育，提高疾病认知，进行早诊早治；在临床医生层面，要努力提高BTC早筛及诊疗水平，加强学术交流，基于异质性分型，对患者进行精准治疗、个性化治疗，为患者制定合理有效的治疗方案；在研究者层面，应加强在基因组、代谢组、转录组、蛋白组等不同层面的探索，挖掘更多更好的治疗药物，探索更优的治疗方案，进一步提高BTC患者的治疗效果。期望经过各方努力，BTC的诊疗能更上一台阶，助力实现“健康中国2030”计划。
近年来，我们团队在BTC领域有较多探索，今年ASCO GI大会，我们团队公布了两项BTC免疫治疗研究结果。其中，ZSAB-TOP研究是替雷利珠单抗联合TIGIT抑制剂和化疗用于晚期BTC的一线治疗，ZSAB-TransGOLP研究则是替雷利珠单抗联合仑伐替尼和化疗用于局部晚期BTC的转化治疗探索。
周俭教授
复旦大学附属中山医院肝外科与国际接轨，提前布局，为BTC患者带来更新、更好治疗方案
专家简介
近年来，随着新靶向药物和ICI的涌现，BTC已经进入靶向和免疫治疗时代。从2020年开始，在樊嘉院士的带领下，我们中心与国际接轨，聚焦精准靶向治疗和免疫治疗等，开展了大量研究探索。
在精准靶向治疗方面，我们团队探索了靶向HER2和FGFR等药物用于BTC的疗效。针对HER2靶点，中心牵头开展了百济神州团队参与研发的泽尼达妥单抗用于既往接受系统化疗失败的HER2阳性局部晚期不可切除或转移性BTC的关键性Ⅱb期国际多中心研究，即HERIZON-BTC-01研究[5]。该研究数据已分别在2023年的ASCO和ESMO Asia上以口头报告形式公布，整体研究结果于2023年6月在柳叶刀子刊Lancet Oncology正式发表。研究结果显示，从整体数据和亚洲亚组数据看，泽尼达妥单抗对经治HER2阳性的BTC患者疗效显著，整体客观缓解率（ORR）达41.3%，中位缓解持续时间（mDOR）为12.9个月，中位无进展生存期（mPFS）为5.5个月。本研究表明，抗HER2治疗在BTC中疗效显著，值得进一步探索，后续我们团队计划将开展HER2 ADC药物相关研究。BTC治疗的另一个重要靶向药物——FGFR抑制剂佩米替尼的关键性研究也由我们团队牵头完成，基于FIGHT-202研究[6]和CIBI375A201研究[7]结果，国家药品监督管理局（NMPA）批准了中国首个FGFR抑制剂佩米替尼用于BTC的二线治疗。目前，我们团队正在探索靶向Claudin 18.2的药物在BTC的疗效，希望能为中国BTC患者提供更多治疗选择。
在免疫治疗方面，我们团队发起的一项PD-1抑制剂联合仑伐替尼和GEMOX化疗的靶免化方案用于晚期肝内胆管癌（iCCA）一线治疗的研究取得了令人瞩目的疗效数据，研究成果已于2023年3月在Signal Transduction and Targeted Therapy发表[8]。我们团队与中国科学院神经科学研究所孙怡迪教授合作借助单细胞测序技术解析了靶免化方案治疗iCCA疗效评价的关键细胞亚型，为iCCA的个性化和优化治疗奠定了理论基础[9]。基于前期临床研究结果，我们团队目前正在开展靶免化方案Ⅲ期随机对照注册研究（Tolegend研究），期待这一研究能为晚期ICC患者提供新的治疗选择。为了提高局部晚期BTC的R0切除率，我们团队探索性开展了替雷利珠单抗联合仑伐替尼和GEMOX方案用于潜在可切除BTC患者的转化治疗研究（ZSAB-TransGOLP研究），目前该研究已完成患者入组，初步研究结果在2024 ASCO GI上展示。
BTC的肿瘤微环境（TME）具有高度免疫抑制性，免疫检查点TIGIT和PD-L1表达上调，TIGIT抑制剂联合PD-1抑制剂可能会进一步提高BTC治疗效果，减少免疫耐药产生。欧司珀利单抗是由百济神州研发的TIGIT抑制剂，作为一种人源化IgG1单克隆抗体，具有高亲和力和特异性。基于以上背景，我们团队发起ZSAB-TOP研究，旨在探索替雷利珠单抗联合欧司珀利单抗及吉西他滨和顺铂一线治疗不可切除晚期BTC的疗效和安全性，这也是首项在BTC领域对PD-1抑制剂联合TIGIT抑制剂及化疗临床治疗方案的探索，该研究初步分析结果在此次ASCO GI大会上进行报道。
施国明教授
TIGIT抑制剂联合PD-1抑制剂进一步提高晚期BTC患者的临床疗效，GOLP方案提高局部晚期BTC患者的R0切除率
专家简介
ZSAB-TOP研究是一项中国多中心、开放标签、单臂探索性Ⅱ期研究，共入组45例既往未接受过系统治疗的BTC患者，采取替雷利珠单抗联合欧司珀利单抗及吉西他滨和顺铂治疗。主要研究终点是ORR（RECIST 1.1标准），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、6个月及12个月PFS率和OS率，以及安全性，探索性终点包括生物标志物与疗效预测的相关性。
截至2023年8月，中位随访时间为8.0个月，24.4%（11/45）的患者仍在组接受治疗。共41名患者纳入有效性分析集，确认的ORR（confirmed ORR，cORR）为48.8% [20/41, 95% CI（32.9-64.9）, p=0.0009; 2例达到CRs）]，基于研究设计中的统计学假设，结果达到了统计学优效性。亚组分析显示，cORR在iCCA为34.4%（11/32），胆囊癌（GBC）为100.0%（8/8），肝外胆管癌（ECC）为100%（1/1），无论PD-L1表达高低，在TIGIT表达阳性的患者中，cORR数值会更高，TIGIT+& PD-L1+组高达69.2%，TIGIT+& PD-L1–组可达66.7%。
次要终点中，疾病控制率（DCR）为82.9%[34/41, 95%CI（67.9-92.8）]，中位PFS为7.7个月（95% CI, 6.0-8.6），中位OS尚未达到，6个月OS率达86.2%（95%CI，71.8-93.6）。45例患者纳入安全性分析集，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为60%（27/45），主要为中性粒细胞减少、血小板降低、贫血等血液学不良事件，与化疗相关性较高；免疫相关不良事件（irAE）发生率为37.8%（17/45），其中≥3级irAE为11.1%（5/45），未出现新的安全性信号，整体安全性可控。研究初步分析结果提示，替雷利珠单抗联合欧司珀利单抗及吉西他滨和顺铂一线治疗不可切除局部晚期或转移性BTC展示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。
ZSAB-TransGOLP研究是一项单臂、多中心的Ⅱ期研究，主要探索替雷利珠单抗联合仑伐替尼和GEMOX化疗方案在潜在可切除晚期BTC转化治疗中的疗效和安全性，主要研究终点为R0切除率。研究入组的是局部进展、无法实现R0切除，且无远处转移的BTC患者。入组患者先经过3-6个周期的GOLP方案进行转化治疗，再进行MDT评估，若具备R0切除条件，则行手术切除，术后用卡培他滨治疗8个疗程；若不具备手术切除条件，则继续使用仑伐替尼和替雷利珠单抗，直至疾病进展或不可耐受毒性。本研究完成入组41例患者，包括iCCA（87.8%）、肝门部胆管癌（7.3%）和GBC（4.9%）。TNM分期分别为II期（2.4%）、IIIA（34.1%）、IIIB（58.5%）和IIIC（4.9%）。
结果显示，ORR为43.9%（18/41），DCR为87.8%（36/41），术前治疗中位持续时间为2.9个月（95% Cl 2.6-4.6），R0切除率为48.8%（20/41），2例患者行R1切除。pCR率达9.1%（2/22）、MPR率为22.7%（5/22）。最常见的3/4级TRAEs包括中性粒细胞减少症、GGT升高、白细胞减少症，未发生5级不良事件。研究结果初步证实了GOLP方案用于局部晚期BTC转化治疗中的安全性和有效性，目前，该研究还在继续随访。
参考文献：
[1]Fan J, Zhou J, Shi GM, et al. 2024 ASCO GI Abstract 475.
[2]Fan J, Zhou J, ShiGM, et al. 2024 ASCO GI Abstract 488.
[3]Kelley RK, et al. Lancet. 2023; 401（10391）: 1853-1865.
[4]Do-Youn Oh, et al. NEJM Evid 2022; 1（8）.
[5]Harding JJ, Fan J, et al. Lancet Oncol. 2023 Jul;24(7):772-782. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00242-5. Epub 2023 Jun 2. PMID: 37276871.
[6]Abou-Alfa GK, Sahai V, et al. J Clin Oncol,2021,39(15_suppl):4086.
[7]Banales JM, et al. Nature Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(9):557-588.
[8]Guo-Ming Shi, et al. Signal Transduction and Targeted Therapy, volume 8, Article number: 106 (2023).
[9]Jia-Cheng Lu, et al. Nature Communication, Article number: 621（2024）.
