1、2017 ASCO GI2017 ASCO GI消消化道化道肿瘤药肿瘤药物治物治疗疗 研究进展研究进展 胃癌、食管癌特征胃癌、食管癌特征 我国高发，与西方不同我国高发，与西方不同 胃癌好于食管癌胃癌好于食管癌 综合治疗是关键综合治疗是关键 药物治疗发展瓶颈期，起步加速药物治疗发展瓶颈期，起步加速 个体化要求更强个体化要求更强 2017 ASCO GI总印象总印象 无无突破突破 跟随其它实体瘤步伐缓慢爬行跟随其它实体瘤步伐缓慢爬行 展现点点问题和前景展现点点问题和前景 Ramucirum在胃和胃食管结合部 腺癌患者中的疗效和安全性的 年龄亚组分析 Kei Muro, et al J Clin O
2、ncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 3) PFS和OS的STEPP分析 J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 3) 研究结论 生存曲线及STEPP分析结果显示Ramucirumab在年轻 及老年患者中有PFS及OS的获益 不同年龄亚组患者的毒性相似 REGAR和DRAINBOW研究中，患者的生活质量均较理 想 即使有些年龄亚组的患者数较少，研究结果仍然支 持RAM可以应用于不同亚组年龄患者 J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 3) 两个研究按年龄分层的PFS和OS J
3、Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 3) 胃癌患者的年龄分布 SEER Cancer Statistics1RAGARD and RAINBOW Studies2 1 SEER Cancer Factsheets: Stomach Cancer, National Cancer Institute: Bechesda, MD, 2015 2 Fuchs CS et al. Lancet 2014; 383:31-39 3 Wilke H et al, Lancet Oncol 2014; 15:1224-1235 老年肿瘤治疗问题老年肿瘤治疗问题 临
4、床研究借鉴和改进临床研究借鉴和改进 Meta分析价值分析价值 临床积累临床积累 老年医学、老年医学、MDT 紫杉醇RAD001治疗一线接受 氟尿嘧啶联合顺铂方案进展后 的胃癌患者的随机、双盲、多 中心III期研究 S.AL-Batran, et al J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 4) RADPAC：研究设计 组A（150人） 紫杉醇80mg/m2 d1，d8，d15 q 28d 安慰剂（2片天）d1-d28 组B（150人） 紫杉醇80mg/m2 d1，d8，d15 q 28d RAD001（25mg 2片天）d1-d28 经氟尿嘧啶/顺
5、铂治疗失败 的胃癌患者（经过1-3线治 疗） R 1 1 主要终点 总生存 次要终点 无进展生存 缓解率 安全性 主要入组标准 不可手术、转移或 复发的GC或EGJ腺癌 病理明确 既往接受13线化 疗（含氟尿嘧啶 顺铂方案） ECOG 0-2分 分层因素 既往紫杉醇应用 是 vs 否 ECOG评分 0 -1 vs 2 既往治疗线数 1 vs 2 or 3 J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 4) OS和PFS意向性分析 OS(m)PFS(m)ORR(%)35级口腔黏膜炎（）级口腔黏膜炎（） RAD0016.122.208.013 Placebo5
6、.032.077.31 J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 4) OS和PFS-既往接受过PTX的亚组分析 OS(m)PFS(m) RAD0015.822.66 Placebo3.851.81 J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 4) 研究结论 意向性分析中，Everolimus联合紫杉醇对比 紫杉醇单药未改善患者预后 在既往接受过紫杉醇治疗的亚组分析中， Everolimus显示出疗效 关于生物标志物的研究或许会发现 Everolimus的获益人群 J Clin Oncol 35, 2017 (s
7、uppl 4S; abstract 4) 临床研究失败原因临床研究失败原因 硬伤硬伤: 为了研究而研究；为了研究而研究； 重市场、轻精准重市场、轻精准市场导向市场导向 过分乐观过分乐观 太激进太激进 分组分组3y-OS(%) G1，n=212chemotherapy only 12.0 G2，n=124Gastrectomychemotherapy/ G3，n=23Chemotherapygastrectomy42.8 R0：61.1 R1/2：16.2 G4，n=60best supportive care / 转移性胃癌综合治疗模式的变化 J Clin Oncol 35, 2017 (su
8、ppl 4S; abstract 127) 整体人群：整体人群：3y-OS G3 vs G1:42.8% vs 12.0%，p=0.001 化疗响应：化疗响应：3y-OS G3 vs G1:46.1% vs 18.4%，p=0.011 G3分组：分组： 3y-OS R0 vs R1/2: 61.1% vs 16.2%，p=0.003 G3分组：分组： 3y-OS 根治意向根治意向 vs 姑息意向姑息意向 62.3% vs 23.8%，p = 0.031). 转移性胃癌综合治疗问题 手术干预的人群选择！手术干预的人群选择！ 手术时机手术时机 与分子特征的关系与分子特征的关系 肿瘤治疗模式的变化
9、分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化 肿瘤的基因分型肿瘤的基因分型分子生物学分子生物学 肿瘤部位（实体）肿瘤部位（实体）肿瘤组织肿瘤组织 免疫治疗免疫治疗 从分子水平对疾病的重新认识； 肿瘤及机体免疫共同决定机体转归 肿瘤治疗前景：分子分型指导的个体化治疗；免疫治疗；精准免疫治疗 分子检测指导药物选择 基因分组基因分组治疗分组治疗分组ORR (%) G1 OXA sensitive SOX， n=30 44.8 G1 OXA sensitive SP， n=13 8.3 G2 CDDP sensitive SP， n=19 26.7 G3 Gene stutus unknown SOX， n
10、=12 55.6 G-INT celllines （OXA-sensitive） G-DIF cell lines （CDDP-sensitive） * G1 SOX vs G1 SP： ORR p=0.033 Tan et al, Gastroenterology 2011 J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 48) My research 针对肿瘤逃逸的免疫治疗 Science, 2011; 331 Exhausted T cell Immune checkpoint inhibitors Adoptive T cells therapy T
11、herapeutic Cancer Vaccines Inhibitors for soluble inhibitory factors Immunomodulatory drugs (IMIDs) Interferons NivolumabNivolumab挽救治疗二线及多线化挽救治疗二线及多线化 疗进展后的进展期胃及胃食管结合疗进展后的进展期胃及胃食管结合 部腺癌：随机双盲部腺癌：随机双盲IIIIII期试验期试验 YOON-Koo Kang， et al J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 2) 研究设计 Nivolumab 3mg/kg I
12、V Q2W Placebo 进展期胃及胃食管结合部进展期胃及胃食管结合部 腺癌患者腺癌患者 (n493) R 2 1 主要入组标准主要入组标准 年龄年龄20岁岁 不可手术的晚期或不可手术的晚期或 复发的复发的GC或或EGJ腺癌腺癌 病理明确病理明确 既往接受既往接受2线化疗，线化疗， 对标准治疗无效或对标准治疗无效或 者不耐受者不耐受 ECOG 0或或1分分 分层因素分层因素 国籍地区国籍地区 日本日本vs韩国韩国vs台湾台湾 ECOG评分评分 0 vs 1 转移器官个数转移器官个数 2 vs 2 主要终点主要终点 总生存总生存 次要终点次要终点 缓解率缓解率 安全性安全性 探索终点探索终点
13、生物标志物生物标志物 J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 2) 生存分析 HR: 0.63 P0.0001 Pats(n)OS(m)PFS(m)ORR(%) 1y OS(%) Nivo3305.321.6111.226.6 Plac1634.141.45010.9 HR: 0.60 P Teff细胞细胞 3. T细胞未到达肿瘤细胞未到达肿瘤 4. T细胞无法浸润到肿瘤细胞无法浸润到肿瘤 5. 肿瘤微环境中的因子肿瘤微环境中的因子抑制抑制Teff（最重要）（最重要） 胃癌免胃癌免疫治疗的发展前景疫治疗的发展前景 1.1. 生物标志物的生物标志物的进
14、一步探索及靶人群进一步探索及靶人群的选择；的选择； 2.2. 将目前的免疫药物与其它药物联合治疗；将目前的免疫药物与其它药物联合治疗； 3.3. 针对其它免疫细胞针对其它免疫细胞靶点的新药研靶点的新药研发。发。 Smyth MJ et al. Nat Rev Clin Oncol. 2016; 13: 143-58 EGFR家族成员在管状消化道肿瘤中的扩增频率 Mark Bailey, The Angeles Clinic abstract 51) 病理评估病理评估 新辅助放化疗新辅助放化疗 根治性手术根治性手术 N=28N=28 基因检测基因检测 pCRpCR，n = 11n = 11 NR
15、NR，n=18n=18 CCL28 SPARC DKK3 SPRR3 SIRT2 NOV PERP ALDH1 DCK S100A2, PAPSS2, 食管癌基因状态预测疗效 食管癌放化疗前后免疫检查点情况 % Pre Positivity% Post Positivityp-value IHCCTLA-4-61.29%80.65%0.752 PD-L1-45.16%77.42%0.0098 Pre Average RQPost Average RQp-value RT-PCRLAG33.1427.020.041 GITR6.1327.150.041 TIM36.0436.730.028 IDO13.8923.120.019 CD1373.228.840.056 OX404.4027.750.014 KIR13.7612.160.011 Pre and post neoadjuvant therapy expression of immunological markers 放化疗后，放化疗后，CTLA-1和和PD-L1阳性率上升，
