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儿童急性呼吸窘迫综合征(pediatric acute respiratory distress syndrome,PARDS)是由非心源性的各种肺内外致病因子所引发的急性进行性呼吸衰竭。尽管PARDS的发病率不高，但是因高病死率而备受关注 [ 1 ]。目前指南指出合适的呼吸支持治疗能明显改善PARDS患儿的肺部情况及预后 [ 2 ]。尽管有创机械通气（invasive mechanical ventilation，IMV）是PARDS的主要呼吸支持方式，但是能否早期使用无创呼吸支持策略来尽可能减少或者避免IMV的应用，避免IMV带来的相关并发症甚至改善患儿预后日益成为大家关注的热点。尤其在新型冠状病毒感染大流行期间，因医疗资源有限,无创呼吸支持技术被大量应用于临床 [ 3 ]。值得注意的是，无创呼吸支持能否作为PARDS患儿拔管后出现急性呼吸衰竭的挽救性策略和IMV的序贯治疗策略近几年在儿科领域亦被逐渐关注，因此本文主要围绕PARDS治疗中无创呼吸支持的获益与风险进行论述。
1 无创呼吸支持
无创呼吸支持包括标准氧疗、无创通气(non-invasive ventilation，NIV)[持续气道正压（continuous positive airway pressure，CPAP）、双水平气道正压（bilevel positive airway pressure，BiPAP）]和经鼻高流量（high-flow nasal cannula，HFNC）氧疗。
无创呼吸支持能够保留上气道的生理和解剖结构，使上气道的保护能力得以保存。使用无创呼吸支持有可能减少与IMV相关的并发症，包括呼吸机相关性肺损伤和呼吸机相关性肺炎 [ 4-5 ]。无创呼吸支持可减少镇静剂的使用，并避免神经肌肉阻滞剂的使用。保留患者的自主呼吸努力可增加静脉回流和心输出量，胸腔内正压可使左心室跨壁压降低，后负荷降低。同时自主呼吸努力也可减少膈肌萎缩的发生率 [ 6 ]。有研究证实，轻度至中度低氧血症(氧合指数>150 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)中，无创呼吸支持策略（包括NIV和HFNC）是安全有效的，而在相当比例的中度至重度(氧合指数≤150 mmHg)病例中，无创策略却可导致延迟插管、病死率增加的不良结局 [ 5 ]。
尽管无创呼吸支持有可能降低IMV相关并发症的发生率，但也可能带来有害的影响。无法缓解的、强烈的自主呼吸努力可导致肺损伤，称为患者自发性肺损伤(patient self-inflicted lung injury，P-SILI)。由于NIV和HFNC治疗期间患者保留自主吸气努力，驱动增强，跨肺压摆动增大，易引起P-SILI [ 5 ]。相关研究报道了包括膈肌损伤、腹胀、鼻面部皮肤损伤等不良事件的发生 [ 7-8 ]。
2 标准氧疗
标准氧疗即传统氧疗（conventional oxygen therapy，COT）（即低流量吸氧），是一种经典的传统氧疗方法，通过鼻导管或面罩将氧气输送到患者的呼吸道，以提高氧合和减轻呼吸负担。然而，COT的缺点是不能提供足够的呼气末正压，不能改善肺泡萎陷和通气/血流比例失调，也不能减轻呼吸肌疲劳 [ 5 ]。
1967年Ashbaugh报道的12例患者中有2例接受鼻导管氧疗、1例接受面罩氧疗，但是目前很少使用经鼻导管/面罩标准氧疗治疗ARDS患者。2020年 JAMA杂志发表的一项Meta分析研究显示，与COT相比，采用无创呼吸支持（包括HFNC和NIV）的急性低氧性呼吸衰竭（acute hypoxic respiratory failure，AHRF）患者有较低的病死率 [ 9 ]。与COT相比，无创呼吸支持策略(HFNC、头盔或面罩式NIV/CPAP)已被证明能够避免轻度低氧血症患者的气管插管 [ 5 ]。一项无创正压通气（non-invasive positive pressure ventilation，NPPV)和COT对预防或治疗拔管后呼吸衰竭疗效的荟萃分析显示，与COT相比，NPPV和HFNC均可降低再插管率 [ 10 ]。
2015年 Lancet杂志发表的一项随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）结果显示，与COT相比，儿童重症肺炎中使用HFNC或CPAP均可改善患儿的预后，包括降低气管插管率及病死率 [ 11 ]。2023年第2次小儿急性肺损伤共识会议（Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference，PALICC）亦推荐：在资源有限地区，针对存在PARDS风险患儿优先使用CPAP和HFNC而不是COT [ 2 ]。故目前临床实践中，无创呼吸支持策略往往主要以HFNC及NIV为主。
3 NIV
NIV包括CPAP和BiPAP。CPAP通过提供持续的正压，增加肺泡的稳定性和通气/血流比例，从而改善氧合水平和减轻呼吸负担。BiPAP通过呼吸道压力变化，增加功能残气量，改善氧合，减轻肺水肿；同时减少膈肌和辅助呼吸肌做功，从而减少氧消耗，降低呼吸频率 [ 4 ]。
一项在欧洲多个国家进行的调查研究显示，所有的医疗单位均有使用NIV，99.1%的PICU使用NIV作为呼吸支持手段 [ 12 ]。尽管关于PARDS的研究相对较少，但是NIV在儿童呼吸疾病及儿童急性呼吸衰竭中的作用也逐渐被证实和认可 [ 13-14 ]。
3.1 NIV获益
3.1.1 初始治疗选择使用NIV的获益
根据成人相关研究，NIV总体上可以降低气管插管率、ICU病死率及住院病死率 [ 15 ]。2012年柏林标准推荐NIV作为轻度ARDS的治疗措施。2023年欧洲危重症医学会发布的指南指出，NIV已被推荐用于慢性阻塞性肺疾病急性加重所致急性高碳酸血症、呼吸衰竭或心源性肺水肿患者 [ 16 ]。
一项关于PARDS的RCT不仅证实了头盔式CPAP在开始治疗后前几小时能改善患儿肺部状况，而且与使用HFNC相比，能更有效地改善患儿的呼吸窘迫 [ 17 ]。第2版PALICC共识推荐对COT或HFNC治疗下病情恶化但又没有明确气管插管指征的患儿（尤其是IMV并发症风险较高的患儿，如免疫缺陷患者），可试用NIV（CPAP或BiPAP） [ 2 ]。2016年我国发布的《儿童无创持续气道正压通气临床应用专家共识》强调，对存在ARDS危险因素的患儿早期使用无创CPAP可改善肺部气体交换和降低呼吸功；对于轻度ARDS，尤其是伴有免疫功能受损的患儿，使用CPAP治疗可以降低气管插管率，但不适用于中-重度ARDS [ 18 ]。孟加拉国一项研究结果显示，与COT治疗相比，气泡式CPAP改善了患有重症肺炎和低氧血症儿童的预后，接受气泡CPAP治疗的患儿病死率显著低于接受COT治疗的儿童 [ 11 ]。
3.1.2 拔管后使用NIV的获益
NIV常作为IMV拔管后序贯治疗手段之一，也被用于拔管后发生急性呼吸衰竭的挽救性策略。 一项系统回顾和荟萃分析结果显示，与传统撤机组相比，早期撤机序贯NPPV组病死率、呼吸机相关性肺炎发生率和住院时长显著下降 [ 19 ]。Boscolo等 [ 10 ]进行了一项针对拔管后无创呼吸支持策略的荟萃分析显示，NPPV的使用与院内病死率降低、缩短ICU住院时长、舒适度下降有关；与普通氧疗相比，预防性NPPV降低了再插管高危患者（定义为年龄>65岁、合并心脏或肺部疾病）的再插管率 [ 10 ]。
目前拔管后序贯NIV在PARDS中的作用尚未明确。一项围绕3岁及3岁以下呼吸衰竭患儿拔除气管插管后行NIV和吸氧治疗对比的前瞻性研究，并没有发现预防拔管后48 h再插管率明显差异 [ 20 ]。但是一项纳入50例急性呼吸衰竭儿童的前瞻性RCT发现，与COT相比，NIV不仅能改善患儿的低氧和呼吸窘迫，亦能降低再插管的需求 [ 21 ]。
3.2 NIV风险
3.2.1 NIV失败与预后风险
使用NIV存在失败率较高的问题。有关成人ARDS的研究显示，NIV失败率高达50%，ARDS严重程度越高，失败率越高；且插管前使用NIV失败的患者预后更差；肺源性ARDS的NIV治疗失败率高于肺外源性，处于免疫抑制状态ARDS患者的NIV治疗失败率最高 [ 22 ]。LUNG SAFE系列研究发现，NIV的失败率在轻度ARDS为22.2%，中度ARDS为42.3%，重度ARDS为47.1%；并且不论严重程度级别，NIV仅适用于15%的ARDS患者 [ 23 ]。研究发现，氧合指数低于150 mmHg的患者中，NIV与较高的ICU病死率有关 [ 23 ]。欧洲呼吸学会/美国胸科学会指南不建议AHRF患者使用CPAP或BiPAP，因为它延迟气管插管，增加IMV并发症的发生率和患者的病死率 [ 24 ]。
对于PARDS患儿，尤其是在更为严重的缺氧性疾病和严重PARDS中，NIV的失败率可达57% [ 25-26 ]。尽管最初接受了NIV治疗，但存在PARDS风险、已发生PARDS或患有急性肺损伤/AHRF的儿童，最终仍需要IMV [ 2 , 27 ]。一项研究纳入2 427例进行IMV的PARDS患儿，其中995例患儿在气管插管前曾接受NIV治疗；且插管前使用NIV与较长的IMV时间、住PICU时间及总住院时间相关，其住院病死率亦升高；值得注意的是，在气管插管前接受≥24 h NIV治疗的234例患儿预后最差 [ 25 ]。这项研究告诉我们：NIV可能掩盖进行性恶化的呼吸衰竭，而延迟插管将增加后续治疗的并发症和死亡的风险。
3.2.2 NIV相关的其他不良反应
使用镇静剂的NIV患者可能发生误吸和继发性肺炎。此外，由于高水平的压力支持和（或）患者自身的用力吸气，在NIV治疗期间可引起较高跨肺压，这可能会导致P-SILI。部分患者对NIV的耐受性差 [ 28 ]。
2015年发表的第1版PALICC中建议在轻度PARDS患儿中使用NIV，不推荐在中重度PARDS患儿中使用NIV [ 29 ]。NIV在ARDS应用的多数经验来自于成人或早产儿的研究，除了年龄的差异外，这些患者肺部本身存在基础疾病或者慢性疾病，提醒我们实施NIV策略时不仅要关注PARDS的严重程度，同时也要考虑PARDS病因。
4 HFNC
HFNC能准确地提供设定的FiO 2，与患者的吸气峰值流量相匹配，并允许对PaO 2/FiO 2比值进行可靠的评估；冲洗鼻咽死腔，提高通气效率，减少呼吸功；流量依赖的正压效应（3~5 cmH 2O，1 cmH 2O=0.098 kPa），允许肺部复张，改善氧合，改善肺部力学；上呼吸道的主动加湿和加热，有利于分泌物的水化和清除；有助于提高患者的舒适度 [ 5 ]。
近年来，HFNC作为一种新型的辅助呼吸支持方式，在PICU中被越来越多地应用于儿科患者。常见适应证为AHRF、术后呼吸支持和拔管后呼吸支持 [ 30 ]。与CPAP相比，HFNC具有操作简单、护理方便、耐受性好、易被患者接受等优点，可成为儿童重症呼吸性疾病有效且安全的治疗模式 [ 8 , 31 ]。
4.1 HFNC获益
4.1.1 初始治疗使用HFNC的获益
目前的大多数研究均支持HFNC预防插管的效果。2015年《新英格兰医学杂志》发表了一项关于HFNC、COT和NIV治疗AHRF的RCT研究显示，与COT组和NIV组相比，在氧合指数≤200 mmHg亚组，HFNC具有更低的气管插管率；此外，HFNC组患者90 d存活率、ICU存活率以及28 d无机械通气时间都更低 [ 32 ]。Frat等 [ 32 ]研究显示，与面罩NIV相比，中-重度AHRF患者接受HFNC治疗的插管风险较低；且HFNC增加了患者舒适度，并部分缓解了呼吸困难。2023年欧洲危重症医学会发布的指南指出：HFNC可以用于肺损伤较轻的非气管插管ARDS患者，对早期诊断和治疗均有益 [ 16 ]。
初始应用HFNC治疗PARDS经验大多借鉴于成人和部分新生儿。Messika等 [ 33 ]的研究发现，HFNC可作为包括PARDS在内呼吸衰竭的一线治疗。另一项单中心回顾性研究总结了102例AHRF患儿接受HFNC治疗，结果证实HFNC治疗可以作为PICU内各种病因引起的AHRF的一线治疗 [ 34 ]。ten Brink等 [ 35 ]的一项前瞻性研究发现，HFNC是治疗5岁以下儿童因各种原因引起的中重度呼吸窘迫的有效方法之一。国内一项探讨HFNC在儿童呼吸衰竭中应用效果的研究显示，HFNC可作为儿童轻、中度呼吸衰竭的呼吸支持措施 [ 36 ]。另外一项研究纳入3 022例因呼吸窘迫入住PICU的儿童，发现在院间转运中实施HFNC与减少PICU住院时间和呼吸支持使用有关 [ 37 ]。Kawaguchi等 [ 38 ]研究发现，采用HFNC治疗PARDS患儿可明显降低气管插管率。
4.1.2 拔管后使用HFNC的获益
《中国成人急性呼吸窘迫综合征诊断与非机械通气治疗指南（2023）》指出，对于拔管后的ARDS患者，与COT或NPPV相比，专家组建议使用HFNC，但应该根据患者的临床情况及时调整 [ 39 ]。2016年Hernández等 [ 28 ]进行的RCT研究显示，对于接受过拔管的高危成年人，HFNC对预防再次插管和拔管后呼吸衰竭的疗效不亚于NPPV [ 28 ]。
一项有关1~24月龄PARDS患儿的RCT研究证实，HFNC能改善轻到中度PARDS患儿的临床预后，包括减少住院时间、输液时间和药物治疗等 [ 17 ]。国内一项研究显示，79例急性呼吸衰竭患儿接受IMV治疗后给予HFNC序贯治疗均获得成功，故认为HFNC亦可作为IMV撤离后的序贯氧疗 [ 36 ]。
4.2 HFNC风险
成人的相关研究发现，与COT相比，HFNC不能降低AHRF患者的病死率。有研究显示，HFNC治疗失败的患者病死率高于COT患者 [ 32 , 40 ]。目前尚不清楚这是由于插管延迟导致，还是与疾病严重程度相关。与NIV类似，HFNC治疗失败所致插管延迟，亦会增加患者病死率 [ 41 ]。2020年英国PICU的多中心研究并没有发现相对于CPAP，HFNC在拔管后序贯治疗的优势 [ 7 ]。故此，HFNC治疗失败会导致临床状况恶化和更长时间的IMV治疗。
目前应用HFNC在PARDS领域的研究多以观察性研究为主，且样本量较小，缺乏高质量的循证研究结果。对疑似PARDS或存在PARDS风险的患儿使用HFNC的时机尚未有指南做出推荐，故临床应用需谨慎。
5 其他无创支持技术：无创高频振荡通气（non-invasive high-frequency oscillatory ventilation，nHFOV）
在儿科领域，nHFOV被用于改善CO 2清除率。nHFOV不仅具有非同步、高效的CO 2去除能力，还具有无创CPAP、增加功能残气量的优势，具有良好的临床应用前景。
近年来，nHFOV逐渐应用于呼吸窘迫综合征的初始治疗及IMV撤机后的序贯治疗，国际上针对nHFOV应用于早产儿的治疗效果也有诸多研究。已有系统评价提示，nHFOV在降低呼吸窘迫综合征患儿插管率方面优于CPAP [ 42 ]。2023年发表的一项Meta分析结果发现，作为早产儿呼吸窘迫综合征的初始通气策略，nHFOV在降低初始治疗失败率、减少对气管插管需求方面优于NCPAP，同时不增加呼吸机治疗常见并发症的发生风险 [ 43 ]。这些研究在成人及儿童领域尚未得到有效展开与验证。
6 总结
无创呼吸支持作为PICU中常用的呼吸支持策略，需根据病情严重程度和治疗需求（如IMV后序贯治疗）审慎使用。目前的相关研究结果仍然存在较多争议，可能基于前期研究成果多数来源于成人的缘故，儿科PARDS需要更多的临床研究，以评估无创呼吸支持方式的选择所带来的获益和风险，这样才能更好地应用无创呼吸支持方式为PARDS患儿服务。
参考文献（略）
专家简介：朱晓东
主任医师、教授、硕士研究生导师。上海交通大学医学院附属新华医院儿童急危重症医学科主任。中华医学会儿科分会急救学组委员，中国医师协会儿童重症医师分会常委，呼吸危重症与机械通气专业委员会主任委员，中国医师协会儿科分会急救专业委员会委员，中国医学救援协会儿科救援分会常委，公共卫生事件专业委员会主任委员，上海市医学会儿科分会急救学组副组长，上海市医学会临床药学专科分会妇儿专业学组委员。《中国小儿急救医学》《临床儿科杂志》《临床误诊误治杂志》编委。
