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导语：心力衰竭（心衰）是临床上最具治疗挑战的心血管疾病之一，其中左室射血分数轻度降低和射血分数保留型心衰（LVEF>40%）的人群尤其难治，药物选择极其有限且疗效欠佳，其相关研究进展也就格外引人注目。新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮的既往研究，验证了其能够为2型糖尿病（T2D）相关慢性肾脏病（CKD）人群带来心血管和肾脏双重获益，并可显著降低这类患者新发心衰及心衰住院的风险。 非奈利酮正在进行的临床Ⅲ期FINEARTS-HF研究则旨在评估其在LVEF≥40%心衰人群中的疗效和安全性。刚刚结束的2023年欧洲心脏病学会心力衰竭协会年会（ESC-HFA）上公布了FINEARTS-HF研究设计及基线特征。让我们跟随西安交通大学第一附属医院袁祖贻教授的专业解析，一睹为快！
袁祖贻 教授
教授，主任医师，博士生导师，心血管病学博士，日本京都大学博士后。国家杰出青年基金获得者。现任西安交通大学第一附属医院心血管病医院院长。
主要学术任职：中华医学会心血管病学分会常委兼动脉粥样硬化与冠心病学组组长，中国医师协会心血管内科医师分会副会长兼指南与共识工作组组长，中国老年医学会心血管病分会副主任委员，国际动脉粥样学会（IAS）中国分会副主席，陕西省医学会心血管病分会主任委员，中国胸痛中心联盟副主席/陕西省胸痛中心联盟主席，陕西省心血管专科医师联盟主席。《中国动脉粥样硬化杂志》《中国分子心脏病学杂志》《中国介入心脏病学杂志》副主编。
主要从事动脉粥样硬化发生与发展机制研究、以及冠心病发病的基础与临床研究，先后承担国家“973”项目、国科金重点与杰青项目、科技部重点研发项目、科技部重大慢病管理项目等，在国际顶级刊物包括 Nature Medicine 、 Circulation 、 JACC 、 Cir Res 、 Euro Heart J 、 AJRCC 等发表论文200余篇，获卫生部有突出贡献专家称号，享受国务院政府津贴。
射血分数轻度降低和射血分数保留型心衰治疗存在巨大未满足需求
01
HFpEF+HFmrEF人群占比心衰
大多数，但缺乏有效治疗手段
心衰是各种心脏疾病的严重和终末阶段，也是最重要的心血管疾病之一，具有患病率高、住院率高、病死率高等特点。基于LVEF，心衰可分为射血分数降低的心衰（HFrEF，LVEF≤40%）、射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF，LVEF 41%~49%）以及射血分数保留的心衰（HFpEF，LVEF≥50%）。
调查显示，我国心衰疾病负担沉重，现有25岁以上心衰患者约1210万[1] ，死亡率和住院率居高不下。中国心衰中心数据库研究REPRESENT-HF超8万例真实数据揭示， LVEF>40%人群（包括HFpEF和HFmrEF）在心衰患者中占大多数（64%）[2] 。然而，这部分心衰人群可用来改善心血管结局的药物治疗非常有限，临床仍存在巨大的治疗需求未被满足。
02
传统甾体类MRA对HFpEF+HFmrEF人群疗效有限，新型非甾体类MRA开启探索之路
从“金三角”到“新四联”，传统甾体类MRA一直是HFrEF管理的基石药物之一，但其在HFpEF和HFmrEF人群的探索较少，且未取得明显进展。TOPCAT研究探索了螺内酯对LVEF≥45%人群的效果，结果显示螺内酯治疗并未显著降低主要终点事件（心血管死亡、心搏骤停或因心衰住院的复合终点）风险，仅在亚组分析中提示有降低因心衰住院风险的作用[3] 。因此，目前中美心衰指南对螺内酯用于HFpEF和HFmrEF的推荐级别均较低（2b）[4,5] 。
2023 ESC-HFA：
FINEARTS-HF研究设计及基线特征，非奈利酮挑战HFpEF进行时
ESC-HFA 2023会议上，美国哈佛医学院布莱根妇女医院Scott Solomon教授代表FINEARTS-HF研究指导委员会，口头报道了该研究的设计方案及基线特征[8] 。
01
研究设计
FINEARTS-HF研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，旨在LVEF≥40%心衰人群中评估非奈利酮的有效性和安全性。研究共纳入6014例患者，以1:1比例随机分配至接受非奈利酮（10 mg、20 mg、40 mg）或安慰剂治疗（图1）。
主要入选标准：年龄≥40岁；诊断为心衰（NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级）；LVEF≥40%（其中LVEF≥60%者占比20%）；结构性心脏病（左房扩大或左室肥厚）；估算肾小球滤过率（eGFR）≥25 ml/min/1.73m2 ；血清钾≤5.0 mmol/L；窦性心律患者NT-proBNP≥300 pg/ml或BNP≥100 pg/ml，房颤患者NT-proBNP≥900 pg/ml或BNP≥300 pg/ml。
主要排除标准：eGFR<25 ml/min/1.73m2 ；血清钾>5.0 mmol/L；在随机化前30天使用MRA；在随机化前30天发生心肌梗死或行PCI治疗；心源性休克；有扩张型心肌病、围生期、化疗诱导或浸润性心肌病（如淀粉样变性）病史；收缩压≥160 mmHg。
主要研究终点：心血管死亡和总体心衰事件（包括首次或复发的因心衰住院或急诊就诊）。
次要研究终点：总体（首次或复发）心衰事件；12个月时NYHA心功能分级自基线的改善；第6、9和12个月时堪萨斯城心肌病问卷总症状评分（KCCQ-TSS）自基线的变化；肾脏复合终点；全因死亡。
图1. FINEARTS-HF研究设计、终点及纳入标准
02
患者基线特征
FINEARTS-HF研究于2020年7月~2023年1月招募患者，共纳入37个国家6014例LVEF≥40%的有症状心衰患者（NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级），eGFR≥25 ml/min/1.73m2 。其中，中国是纳入患者数量最多的国家（428例）。
患者基线特征如图2所示。基线时，患者平均年龄72岁，绝大多数（99%）患者NYHA心功能分级为Ⅱ~Ⅲ级，平均KCCQ-TSS评分67分，平均LVEF 53%，中位NT-proBNP 1502 ng/L，平均eGFR 62 ml/min/1.73m2 ，52%患者eGFR≥60 ml/min/1.73m2 ，60%患者曾因心衰住院。在 既往病史方面，41%有糖尿病，55%有房扑/房颤，89%合并高血压，26%曾发生心肌梗死，14%有卒中史。在 背景用药方面，85%应用β受体阻滞剂，36%使用ACEI，44%使用ARB，9%使用ARNI，33%使用钙通道阻滞剂，14%使用SGLT2i。
图2. FINEARTS-HF研究基线特征
从基线LVEF特征来看，LVEF<50%、50%≤LVEF<60%、LVEF≥60%的患者分别占比36%、44%和19%。各个LVEF亚组几乎所有患者均使用袢利尿剂，LVEF<50%亚组使用β受体阻滞剂、ACEI/ARB、ARNI以及SGLT2i的比例均较高（图3）。
图3. 基线各个LVEF亚组的背景用药情况
从基线患者病情来看，超50%患者在入组前3个月内发生过心衰加重事件。20%患者在心衰加重事件发生7日内入组，其中因心衰住院事件占53%、心衰急诊占8%、心衰门诊占39%；34%患者在心衰加重事件发生7日~3个月内入组；46%患者在心衰加重事件发生3个月之后入组或入组前没有发生心衰加重事件（图4）。入组前3个月内发生过心衰加重事件的患者，其LVEF更低、NYHA心功能分级更差，且NT-proBNP水平更高（均 P <0.001，图5）。
图4. 超50%患者在心衰加重事件发生3个月内入组
图5. 入组患者基于不同心衰加重事件时间的基线特征
与其他在HFmrEF/HFpEF中的研究相比，FINEARTS-HF研究入组患者的基线NT-proBNP水平更高（图6）。FINEARTS-HF研究患者基线使用利尿剂、β受体阻滞剂、ACEI/ARB、ARNI的比例均较高（图7）。
图6. FINEARTS-HF研究vs.其他HFmrEF/HFpEF研究的基线特征
图7. FINEARTS-HF研究vs.其他HFmrEF/HFpEF研究的基础用药情况
03
FINEARTS-HF研究设计
及基线特征总结
在报告最后，Scott Solomon教授总结道，FINEARTS-HF研究纳入的是广泛的HFpEF和HFmrEF患者，且是目前所有探索HFmrEF/HFpEF研究中纳入住院或近期住院患者比例最高的研究。这也是非甾体类MRA第一次在HFmrEF/HFpEF患者中探索其疗效和安全性的研究。
专家结语：非奈利酮在心衰领域的表现令人期待
既往发表的Ⅱ期研究（ARTS、ARTS-HF）和Ⅲ期临床研究（FIDELIO、FIGARO、FIDELITY）均显示，非奈利酮在心衰领域具有巨大的治疗潜力。其中，在FIGARO研究纳入的T2D相关CKD患者中，有7.8%（571/7352例）基线伴心衰（排除了NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级的HFrEF），即这些心衰患者为HFpEF/HFmrEF或NYHA心功能Ⅰ级的HFrEF患者。此研究预设的心衰二次分析显示，非奈利酮相比安慰剂可 显著降低基线无心衰病史患者新发心衰风险达32%，显著降低总人群的心衰住院风险达30%，降低心血管死亡和总心衰住院风险达21%[9] 。
综合非奈利酮独特的药理学优势及其在Ⅱ/Ⅲ期临床研究中表现出的心衰获益，我们对其在LVEF≥40%心衰人群中改善结局的结果充满信心。FINEARTS-HF研究有望为HFpEF的治疗带来全新希望和选择，成为MRA在心衰领域的重要里程碑研究，让我们共同期待结果！
参考文献
（上下滑动可查看）
1. Wang H, et al. Circ Heart Fail. 2021; 14(10): e008406.
2. REPRESENT-HF study. Data on file.
3. Pitt B, et al. N Engl J Med. 2014; 370(15): 1383-1392.
4. Heidenreich PA, et al. Circulation. 2022; 145(18): e895-e1032.
5. 中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组, 等. 中华心血管病杂志. 2018; 46(10): 760-789.
6. Pitt B, et al. Eur Heart J. 2013; 34(31): 2453‑2463.
7. Filippatos G, et al. Eur Heart J. 2016; 37(27): 2105‑2114.
8. Scott Solomon, et al. Finerenone in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction: the FINEARTS-HF Trial Design and Baseline Characteristics. Presented at ESC-HFA2023.
9. Filippatos G, et al. Circulation. 2022; 145(6): 437‑447.
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（来源：《国际循环》编辑部）
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