作者 天津医科大学总医院 杨巧霞 裴崇哲
点评 天津医科大学总医院 陈妍
2020年10月17日，TCT大会公布了MitraBridge试验结果，研究表明MitraClip作为严重二尖瓣反流的终末期心力衰竭（HF）患者等待心脏移植（HTx）期间的“桥梁”疗法安全有效。
研究背景
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心脏移植（HTx）是治疗终末期HF的有效手段。但由于移植供体的不足，心脏移植名单上的患者越来越多，等待HTx的时间越来越长，导致大部分HF患者是在紧急情况下［机械辅助循环支持的机构间注册分类（INTERMACS）1-2级］接受HTx，留给非紧急（INTERMACS 3-7级）患者进行HTx的机会很少。据报道，2019年欧洲等待移植名单上患者1年死亡率已达13%，等待3年的死亡率高达19%。尽管在等待移植期间采用了包括药物治疗等在内的诸多治疗手段，仍不能有效的阻止患者出现进行性终末器官功能恶化。目前亟需要一种“桥梁”治疗帮助终末期HF患者度过等待HTx或者安装心脏辅助装置的时间。
目前还没有将经皮MitraClip术作为伴有严重二尖瓣反流（MR）的终末期HF患者等待HTx期间“桥梁”治疗手段的有效数据。MitraBridge试验的目的，是评估经皮MitraClip术作为合并中/重度MR的终末期HF患者等待HTx期间的 “桥梁”治疗的安全及有效性。
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Mitrabridge是一项国际多中心（17个）注册研究。
入组标准：入组患者应满足“伴3或4级MR的终末期HF（NYHA III或IV级和/或左室射血分数≤30%）、二尖瓣解剖结构适合且将经皮MitraClip术作为等待HTx期间的‘桥梁’治疗”，同时符合至少下列标准中的1项：（1）在HTx名单上但快速接受器官移植的可能性低或者临床进展不稳定的；（2）近期出现难以预测的病情恶化或有急性HF病史，有HTx适应症但等待最终临床决定的；（3）因有潜在可逆病因（严重肺动脉高压、肺血管阻力升高、对扩血管药物抵抗），或相对禁忌症（BMI>35 kg/m 2 、严重肾功能不e全肌酐清除率<30 ml/min）而不在HTx名单上的患者。
主要终点事件：经皮MitraClip术后1年的复合终点，包括全因死亡率、紧急HTx率、紧急左心室辅助装置（LVAD）植入率、以及首次因心衰再住院率。
次要终点事件：经皮MitraClip术后一年内首次因心衰再住院率。图1
图1. Mitrabridge研究设计示意图
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基线和围手术期资料
接受经皮MitraClip术作为桥梁治疗的119名患者中，BTD组（有HTx适应症但等待最终临床决定）的患者占45.5%，In list组（在HTx名单上）的占26%，BTC组（不在HTx名单上）的患者占28.5%，BTC组的常见原因包括严重肺动脉高压、血流动力学不稳定、社会或家庭原因、或者有临床禁忌，见图2。
图2. 接受经皮MitraClip术的患者的临床情况
所有119名患者的中位年龄为58岁，其中≤60岁的患者占59%；男性占76.5%；中位BMI=25kg/m 2 ； 多数患者患有高脂血症（62%）、高血压（51%），部分患者患有糖尿病（32%）、房颤（42%）、COPD（10%）、肾功能异常（中位eGFR=60.1ml/min）；95%的患者心功能处于NYHA III级或IV级；缺血性MR占48%；根据机械辅助循环支持的机构间注册（INTERMACS）分类，43.5%的患者处于5-6级，37%的患者处于3-4级，3.5%患者处于1-2级（这部分患者需要接受机械循环支持和药物治疗）。所有患者的手术成功率为87.5%，其中In list组（90.5%）和BTD组（92.5%）的成功率高于BTC组（76.5%；p=0.072），围术期无死亡，见表1。
表1. 三组患者基线资料
全部患者的左室射血分数（LVEF）中位数为26%，71.5%的患者LVEF≤30%；左室舒张末期容积指数（LVEDVi）中位数为122.5 ml/m 2 ，左室舒张末期容积中位数为59 ml/m 2 ； 28.5%的患者有右室舒张功能不全。平均肺动脉收缩压（sPAP）为48.5mmHg，超过46%的患者sPAP＞50mmHg；65%的患者术前可获得右心导管数据，见表2。
表2. 超声心动图与右心导管基线资料
临床随访情况
总计116例患者完成了临床随访（97.5%），中位随访时间为532天。
经皮MitraClip术后有13例（11%）患者死亡：其中9例为心源性死亡（主要是心衰（67%）和猝死（33%）），4例非心血管死亡（1例脓毒性休克，1例癌症，2例不明原因）。
7例（6%）患者行紧急HTx。
21例（18%）患者接受LVAD植入术：其中19例因经皮MitraClip术后病情恶化接受LVAD作为桥梁治疗，2例BTC组患者因为新发恶性肿瘤和社会关系的原因最终接受LVAD作为桥梁治疗。
经皮MitraClip术后17例（15.5%）患者成功进行了HTx治疗：这17名患者等待HTx过程中均接受口服药物治疗且病情稳定，8名来自In list组、5名来自BTD组和4名来自BTC组。
经皮MitraClip术后27例（23.5%）患者因临床症状明显改善而无需再行HTx：5名来自In list组、12名来自BTD组、10名来自BTC组；所有的患者术后MR均≤2；所有27名患者NYHA心功能均＜IV级，其中24名患者（89%）NYHA心功能改善程度大于1个级别。
经皮MitraClip术后18名患者在In list 名单上：除了原本的10例患者之外，8例属于BTD（4例）和BTC组（4例）的患者转移到了In list组，见图3。
图3. 临床随访情况
终点事件
MitraClip术后1年未出现不良事件（全因死亡、紧急HTx、LVAD植入以及首次因HF再住院）比例为64%；未出现次要终点事件（术后1年内首次因HF再住院）的比例为67%；术后1年，三组未发生次要终点的比例差异无统计学意义（ P =0.395）；MitraClip术后6个月的再住院率（24.5%）明显低于术前6个月的再住院率（61.5%），见图4。
图4. 主要终点和次要终点的Kaplan-Meier分析曲线
独立危险因素
通过多因素COX回归分析发现，术后MR分级>2级（OR 5.4， p =0.028）、术前6个月内因心力衰竭住院（OR 4.7， p =0.006）、基线INTERMACS Profile 1-4级（OR 2.4， p =0.083）是主要终点事件的独立危险因素，见表3。
表3. 单因素和多因素Cox回归分析
研究结论
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在伴有明显二尖瓣反流的终末期心衰患者中，经皮MitraClip术作为HTx治疗终末期心力衰竭的“桥梁”是安全有效的：（1）87.5%的手术成功率，术后30天无死亡病例；（2）近2/3患者在1年内未发生主要不良事件；（3）术后使15.5%的患者由不适合改变为适合进行HTx；（4）接近1/4的患者因术后病情改善而不再需要HTx。
专家点评
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天津医科大学总医院陈妍教授点评：HF患者随着时间的延长会逐渐进展。传统治疗手段（例如指南推荐的药物、经皮器械、传统手术等）已无法满足终末期HF的治疗需求，还需要更先进的手段（例如心脏移植、机械辅助支持等）和姑息疗法（例如正性肌力药物输注、血液超滤、腹膜透析或终末护理等）帮助治疗终末期HF。当终末期HF患者病情恶化又无法进行HTx或者安装心脏辅助装置时，就需要包括一种“桥梁”治疗帮助终末期HF患者在接受更先进治疗前度过难关。
经皮二尖瓣修复术（MitraClip）是一种无需开胸、无需体外循环支持，而且创伤小、手术时间短、安全性高的微创手术。既往研究表明经皮MitraClip术可降低34%患者的肺动脉压（较基线水平下降10 mmHg）；60.5%的功能性二尖瓣反流患者行经皮MitraClip术后，心功能至少改善1个NYHA级别；患者术后1年死亡率仅为4.5%（远低于等待HTx名单上的患者1年死亡率）。经皮MitraClip术作为终末期HF患者的“桥梁”治疗新概念随着相关研究结果的不断进展变得越发清晰。本研究进一步证实了在伴有明显二尖瓣反流的晚期心衰患者中，经皮MitraClip术作为HTx的“桥梁”治疗安全有效，2/3的患者术后1年未出现主要终点事件（全因死亡、紧急HTx、LVAD植入以及首次因HF再住院），为终末期HF拟接受HTx的患者争取了更多的等待时间，同时也改善了这类患者的生存状态。经皮MitraClip术改善伴有严重MR的终末期HF患者预后的原因可能是通过改善MR，降低了舒张期左室舒张末期压力和容积，进一步降低了肺动脉压力。与COAPT研究和Mitra-FR研究相比，MitraBridge研究在减少心衰再住院率方面取得更好疗效，可能和MitraBridge入组人群更年轻、接受的指南推荐药物更规范有关。
MitraClip最初的推荐适应证主要是外科手术高危或不适合行外科手术的退行性二尖瓣反流患者。2019年3月，美国食品药品监督管理局依据COAPT试验结果将MitraClip的适应证扩展至药物治疗不佳、中度至重度功能性二尖瓣反流（MR）的心力衰竭（HF）患者。MitraBridge研究是否能进一步扩大MitraClip的临床适应证，我们还不得而知。本研究尚有一些局限性：（1）研究缺乏对照组；（2）研究为真实世界注册研究，全球多个中心的超声测量数据（尤其是半定量测量二尖瓣反流梯度压力数据）以及医疗结局都未经过核心实验室统一度量；（3）研究的样本量相对偏小；（4）研究入组的接受经皮MitraClip术的患者均为在解剖结构等方面精挑细选的患者，不能完全的代表终末期心衰患者。未来需要更多的心源性休克或者终末期器官损伤患者行急性经皮MitraClip修复术的数据，以此来评估经皮MitraClip术对稳定血流动力学患者维持器官组织灌注提供相关数据，为未来经皮MitraClip术作为HTx治疗晚期心力衰竭的“桥梁”提供更多的循证医学证据。
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