近日，复旦大学附属华山医院郁金泰教授在2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上就听力损失与痴呆症关系进行了专题报告，精彩内容由郁金泰教授团队何晓宇进行整理。
郁金泰教授报告 现场（图片来源：医学界神经学频道）
听力损失被认为是痴呆症、认知能力下降的最大可改变风险因素
听力损失（HL）已经成为全球最常见的疾病之一。世界卫生组织（WHO）数据显示，2021年，全球有超过15亿人患有HL，其中62.1%的人年龄超过50岁。同时，听力障碍被认为是认知能力下降的最主要风险因素。《柳叶刀》发表的《关于痴呆症的预防、干预和照护2020年报告》显示，约8%的痴呆症病例发生可归因于中年时期的HL，该比例高于其他风险因素。这种强关联性强调了探究HL与痴呆症关联的神经机制的必要性。
外周性HL主要有三种类型：感音性（耳蜗内、外毛细胞退化）、代谢性（血管纹萎缩）和神经性（螺旋神经节细胞退化），它们在外周听觉系统中表现出不同的解剖学特征。中枢性HL在结构上表现为初级听觉皮层变薄、灰质体积减小、神经传导功能失调。在功能上，其注意力网络和默认模式网络、视听觉感觉皮层之间的连接性都有降低。
耳与脑的因果关系仍然存在争议
横断面研究及纵向研究均已表明，HL与痴呆症发病率增加、认知功能下降（具体表现为蒙特利尔认知评估量表MoCA、流体智力得分较低）均显著相关。然而，其中的机制仍不清楚，目前有四种主流假说。
HL与认知功能下降显著相关（图片来源：医学界神经学频道）
1）负荷假说：认知功能的减退会加重听觉知觉的认知负荷，从而导致听觉知觉的减退。
2）信息退化假说：老年人认知功能的减退是对受损的听觉输入过程（包括正常衰老或病理性听力下降）代偿的结果。由于更多的认知资源被用于听觉知觉的代偿，导致其他认知领域可利用的资源减少，最终导致认知功能减退，这种改变是短暂且可逆的。
3）感觉剥夺假说：与“信息退化假说”相比，感觉剥夺假说认为听觉知觉下降后，对于言语知觉的补偿可能导致听觉系统传入神经信号减少，发生萎缩，从而导致永久性认知功能减退。
4）共同原因假说：随年龄增长，广泛的神经变性引起的听力损失和认知障碍都是衰老大脑中常见的神经退行性过程的结果，二者同时发生，因此没有明确的因果关系。
神经生理机制：脑萎缩和tau沉积
在二者关联的神经生理机制探索方面，2020年研究就表明，HL与颞叶、边缘束白质（WM）微结构、海马灰质完整性降低有关。郁教授团队的研究也有了进一步发现，HL与双侧海马体积缩小、部分脑区（颞上/中/下回、楔前叶、下顶叶、缘上回、梭状回和额眶区）的灰质体积缩小、部分白质束的双侧FA降低（穹隆、终纹）及MD增高（丘脑上、后辐射）显著相关，这与痴呆症相关脑区病变高度重合。
HL与痴呆症的神经影像学机制（图片来源：医学界神经学频道）
HL与CSF中tau、Aβ关联（图片来源：医学界神经学频道）
此外，在郁教授团队中国人阿尔茨海默病生物标记和生活方式研究（CABLE）队列及阿尔兹海默神经影像计划（ADNI）队列中，HL与脑脊液（CSF）较高的总tau蛋白（t-tau）、磷酸化tau蛋白（p-tau）水平显著相关，该结果在两个队列的meta分析中仍然稳健。值得注意的是，HL与CSF中β淀粉样蛋白（Aβ）水平并无关联。
动物实验证明了以上结论。与野生型（WT）小鼠相比，暴露于噪声的小鼠短时记忆（STM）和长时记忆（LTM）均显著下降。对3xTg-AD小鼠（一种神经退行性疾病动物模型）和WT小鼠海马的Western Blot蛋白免疫印迹实验表明，暴露于噪声的转基因小鼠p-tauSer396明显增加。可见，噪声诱导的感觉剥夺加速了小鼠的记忆缺陷及其海马中p-tau的增加。
从致病基因的层面来讲，HL的多基因风险评分（PRS）与整体认知功能以及记忆和注意力领域相关。较高的PRS（意味着更高的HL遗传风险）同样和部分脑区（颞上/中/下/横回、楔前叶、上顶叶、缘上回、脑岛和额眶区）的灰质体积减小显著相关。
中介分析则进一步表明，脑结构（灰质体积和白质微结构完整性）和CSF中t-tau介导了HL及其PRS与认知能力下降的关系。
助听器的使用能否改善认知功能？
我们能否通过医学措施尽早干预HL患者，从而提升HL与痴呆症患者生活质量、甚至避免痴呆症呢？ 郁教授给出了答案： 能！
与无HL者相比，未使用助听器的HL者患全因痴呆症的风险增加，而使用助听器的HL者患全因痴呆症的风险没有增加。在不同的痴呆症亚型中[阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆症（VD）和非阿尔茨海默病非血管性痴呆症（NAVD）]也观察到了相似的关联。
一项关于8个研究的Meta分析显示，与未矫正听力损失的参与者相比，助听器使用者出现长期认知功能下降的风险显著降低（HR=0.81，95%CI 0.76~0.87，异质性I2=0%）。另外，使用助听器后，短期认知评分提高了3%（OR=1.03，95%CI 1.02~1.04，I2=0%）。
近期的机制研究发现，使用助听器能够通过改善HL患者的孤独感（1.8%~3.9%）、社交孤立（0.4%~1.5%）和抑郁情绪（3.5%~9.2%），达到提高患者的认知功能、降低痴呆症风险的目的。这也强调了解决听力问题以改善认知能力下降的重要性。
作者丨何晓宇
本文审核丨郁金泰教授、陈仕东
专家简介
郁金泰 教授
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复旦大学附属华山医院神经内科教授、主任医师、博士生导师
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复旦大学神经病学研究所常务副所长
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认知障碍亚专科带头人
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中华医学会行为医学分会全国委员
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中华医学会神经病学分会神经心理与行为学组副组长
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中华医学会神经病学分会青年副主任委员Brain Disorders杂志主编，Ann Transl Med杂志副主编
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主持多项国家自然科学基金面上和重大计划项目，牵头制定了阿尔茨海默病循证预防的国际指南，在Lancet Neurology、Alzheimers Dement等本专业顶级期刊发表多篇学术论文
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擅长记忆下降、脑萎缩、走路不稳、各种痴呆症、帕金森综合征的临床诊治
参考资料（可上下滑动查看）
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