hra都检查什么综述 ｜ 高分辨率肛门镜检查的国际共识及应用进展

1.HRA 简介：自20世纪研究发现AIN和CIN有相似的发病机制以来，研究者不断尝试借鉴已有的CIN诊治手段用于AIN的诊疗。1977年，O′Connor^［2］首次将阴道镜应用于肛门直肠疾病检查，通过3年的探索，并借鉴阴道镜的诊断标准，初步提出阴道镜检查肛门直肠疾病的适应证，包括肛门瘙痒、糜烂、湿疣、肿物、明显的出血、肛门直肠恶性肿瘤史以及其他常规肛门镜检查无法解释的患者主诉 。1991年，美国加州大学将会阴、肛门及肛门周围区域的阴道镜检查纳入常规检查项目，并于1995年将其正式命名为HRA^{［1，3‑4］}。与肛肠科的普通肛门镜以痔疮、肛裂等疾病作为检查和治疗的目标不同，HRA使用分辨率更高的双镜头阴道镜检查肛周和肛管，尤其是肛门转化区，并使用3%或5%醋酸和Lugos碘液等试剂对可疑病灶区域进行醋酸白试验和浓碘试验，重点观察黏膜和血管的细微变化，辅助鉴别低级别鳞状上皮内病变（low‑grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和 高级别鳞状上皮内病变（high‑grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）^［4‑7］。

2. 肛门病变的HRA下表现：肛门病变在HRA下的表现^［7］与阴道镜所见的子宫颈病变类似，但又有不同。肛门LSIL可见薄醋酸白和尖锐湿疣；肛门HSIL常见厚醋酸白、异常血管征象及不典型上皮增生；肛管浸润性癌与HSIL的鉴别较难，浸润性癌常表现为隆起、不规则的厚醋酸白及扩张的异常血管或脆性血管等。对于肛周的评估更考验临床医师的技术水平，因为肛周的LSIL、HSIL和浸润性癌在HRA下的表现较相似，并且与良性改变（如脱皮、白斑等）的区别也较小。肛周低级别病变常见弥漫样改变，如有色素沉着则提示高级别病变，异常血管改变在肛周中较少见，一旦出现常提示为高级别病变。

3.HRA 的检查对象：HRA检查的目标是发现AIN和ASCC，两者的发病率和死亡率近10年来快速增长。目前，全球每年 ASCC新发病例超过2万，且发病率以每年2%~3%增长，死亡率则每年上升3%左右。据预测，未来20年ASCC将成为发病率和死亡率增长最快的恶性肿瘤之一^［8‑10］。肛门病变在小于60岁的人群中更常见，其中女性是男性的1.5~2.0倍^{［11‑13］}。AIN和ASCC的高危因素包括：人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）阳性的男男同性恋、人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染（尤其是HPV 16和18型感染）相关的下生殖道病变^［14］、实体器官移植（特别是肾移植）术后、自身免疫性疾病［如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）等］、免疫抑制状态或正在接受免疫抑制治疗、吸烟等^［8‑10］。与普通人群相比，上述特殊人群的AIN发病率明显增高^{［15‑16］}，也是目前HRA筛查的重点人群。因此，研究HRA检查在肛门病变诊治中的意义显得尤为重要。

目前，由于全球范围内HRA临床实践的开展时间总体尚短，循证医学证据十分有限。作为AIN筛查和诊断“三阶梯”（即细胞学检查或HPV检测、HRA检查、组织活检）流程中最为关键的技术，亟需可准确识别病灶且易于推广的HRA检查的规范化标准^［17］。2011年，全球首个且唯一的HRA相关国际研究组织——IANS成立，成员主要来自欧美和东南亚等21个国家和地区。2015年在里斯本召开的国际乳头状瘤病毒大会上，第1个肛门癌前病变筛查和诊断的国际共识草案经IANS理事会通过，并于2016年在全球正式发布。该共识推荐了一系列HRA检查的实践质控标准以及临床医师基础能力的最低标准，并建立了HRA检查的标准化描述性术语体系，为全球HRA检查的开展提供了规范化的流程模板。其主要内容涵盖了以下5个部分^［18］。

1.一次满意的HRA检查的定义：检查范围必须包含从直肠末端边缘的鳞柱交界（squamous‑column junction，SCJ）起的整个肛管 、肛门转化区（anal transformation zone，AnTZ）、肛管末端、肛门边缘及肛周的所有区域，其中，AnTZ需要观察到鳞状化生的各阶段。

2.HRA检查的操作特点及难点：HRA检查需要观察的面积大，且肛管内存在解剖学结构的阻碍。肛门HSIL的镜下表现与子宫颈有所不同，病灶更细微，广泛的多灶性病变和其他并发症如内痔、肛瘘、肛裂、尖锐湿疣等较为常见。同时，可能存在治疗后的表现，以及患者社会心理和情绪状态的变化，这些都增加了HRA检查的难度。

3.HRA检查的定位和总体描述：定位描述以“八象限法”^［18］最常用，以左侧卧位为例，包括前方、后方、左侧方、右侧方、左前方、右前方、左后方、右后方，如为俯卧位或截石位时，上述术语的含义有明显改变；尽量避免使用“时钟法”。根据病灶与SCJ、肛管中段和远端以及肛周之间的关系记录其位置，如在内或附近、近端或远端等；患者一般取左侧卧位，如果体位是俯卧位或截石位，具体位置应另作记录。IANS国际共识对于HRA检查的总体描述包括：是否充分检查、正常表现、异常表现（如病灶部位和大小、血管改变、湿疣）等^［18］，见表1。

4.HRA下的具体病灶描述：对整个肛管及肛周，直接、重复、全面地涂抹5%醋酸，对肛管内的可疑病灶可加做浓碘试验，详细记录检查结果。具体病灶描述主要包括：病灶的轮廓、表面形态、边界和血管征象等^［18］，见表2。

5.HRA的实践度量标准和临床医师基础能力的最低标准：进行HRA检查的临床医师应每年至少操作50例，其中至少包含20例肛门HSIL并能做到镜下准确识别；在初次筛查中，如肛门细胞学检查结果提示HSIL，组织学检查即HRA下活检组织的病理检查要能检出其中90%以上的病灶；控制HRA检查的时间，尽量保证90%以上的患者在5~15min内完成检查。该共识首次在全球范围建立了HRA临床实践最基本的标准，并首次为临床医师及相关医疗场所的资质认证提供了规范的评价标准，但未来仍需更多的循证医学证据加以支持和完善，以实现全球范围的临床推广。

1.HRA的操作者：作为一门新兴的交叉学科，HRA相关领域的学科归属仍存在一定争议。由于HRA是以妇产科阴道镜技术为基础，作为其主要高危因素的HPV感染也与妇产科关系最密切，因此，目前国内外HRA的临床实践多以妇产科医师为主，也有部分医疗机构由肛肠外科医师负责。近年，全球多个权威妇产科学术组织、杂志、会议将其纳入妇产科学领域，如美国阴道镜检查与子宫颈病理学会（American Society of Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）、国际子宫颈病理与阴道镜联盟（the International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy，IFCPC）等。许多学者认为，由妇科医师负责进行HRA检查，可能更便于医师掌握技术，并且更易于对疾病进行系统性随访。然而据报道，目前全球范围内的HRA操作医师只有不到50%参加过规范培训^［18］，大部分国家和地区的HRA临床实践都是近年才发展起来的，仍处于起步阶段，尚缺乏详细描述HRA操作流程的书籍和出版物。在我国，HRA技术开展相对滞后，相关研究报道极少，全球唯一的专业协会IANS也尚无中国专家加入，相关临床实践多参照国外标准。为了提高HRA的临床实践水平，2016 年IANS国际共识推荐了HRA操作者的实践度量标准，即每年至少操作50例，建议每年100例更佳，其中至少包含在镜下能准确识别20例肛门HSIL病灶。但近年有研究者在绘制 HRA的学习曲线后建议，临床医师和病理科医师需要花更多的时间和精力进行培训（>200例/年），才能熟练地掌握HRA技术^［6，19］。

2.HRA的诊断效能：尽管如此，HRA仍是一项非常值得学习的技术，其对患者的益处是明显的。肛门病变的筛查手段主要是HRA检查和细胞学检查，常有研究比较两者的优缺点。多项研究对肛门细胞学检查的筛查效率提出了争议，著名肛肠外科专家Scholefield等^［20］指出，肛门细胞学检查作为一种筛查手段不够敏感，并且非常依赖专业的细胞学病理专家，从而限制了其在AIN筛查中的应用。而HRA及其指导下的活检虽已被公认是筛查肛门病变的“金标准”，但多是作为高危人群或细胞学检查异常者的二线筛查手段^［17］。目前，国际上只有1个于2016年由IANS发布的HRA检查国际共识，也少有评价HRA诊断效能的研究，国内更是少有HRA相关研究。2021年由本中心进行的一项HRA 相关临床研究^［21］，参照IANS 国际共识中的描述性术语，评估HRA检查的镜下诊断和病理检查结果的一致性，结果发现，HRA诊断肛门病变的敏感度高而特异度相对略低（均大于 60%），镜下诊断与病理诊断的完全符合率大于70%，一致性к值在肛周和肛管病变中分别为 0.604和0.455，过高诊断率均高于过低诊断率。Hidalgo‑Tenorio等^［22］也报道了类似的结果，HRA对AIN的诊断率与细胞学检查比较偏高。由此可见，IANS共识对HRA筛查肛门病变确实有效，当然这也需要进一步的循证医学证据的支持。

3. 患者接受度：目前，无论在国内还是国外，主动要求或愿意接受HRA检查的患者仍相对较少，这可能是由于宣传力度不足，或各地有能力开展HRA检查的医疗机构和医师较少，以及HRA检查在一定程度上有创等。不过，De‑Masi等^［23］对HRA检查的术后满意度调查显示，大部分患者愿意继续接受HRA检查进行随访，其中女性患者的疼痛评分虽略高于男性，但对总体手术体验无较大影响。Finneran等^［24］的问卷调查则表明，大部分HIV阳性的男男同性恋并未意识到自身属于 AIN的高危人群，并对HRA检查的必要性认识不足。Moeckli等^［25］的研究显示，在手术室进行HRA检查与在普通诊室或操作室比较，肛门病变的检出率更高，因为患者在手术室可以接受麻醉，在检查时对操作过程的抵抗较小，让操作者能更安心地全面评估病情。因此，需要更广泛的健康宣教来推动高危人群的健康管理，减轻患者对HRA检查的焦虑程度，从而提高 AIN 筛查的普及性。

近年，HRA的研究主要集中在应用方面，越来越多的学者认为，HRA引导下对可疑病灶部位进行活检极为重要。Silvera等^［26］报道，在HRA检查时进行随机活检可以提高HSIL的检出率，其原因可能与异时性病变（metachronous lesions）的存在有关。异时性病变的概念最初由结直肠外科领域专家提出，描述一种手术完全切除病灶后在远期随访中发现新发病灶的现象，且与原发灶的复发或转移无关。Goldstone等^［27］的一项多中心随机对照试验随访了红外线凝结射频消融术后的肛管HSIL患者，近半数在术后1年出现异时性病变，且由于异时性病变易自行消退，增加了单纯HRA镜下诊断的难度。因此，Mistrangelo和Dal Conte^［28］强调了随机活检的重要性。Matsuo等^［29］的回顾性研究发现,在女性下生殖道肿瘤中，异时性病变更常见于阴道肿瘤（0.57%），外阴肿瘤（0.33%）次之，其中高龄是最重要的危险因素。数项研究提示，高危人群无论是使用HRA检查进行定期筛查，还是在治疗后行HRA复查，都能有效降低AIN和 ASCC的发病率或复发率，并能降低AIN进展为ASCC的概率^{［30‑31］}。

近年来，有学者提出数种HRA技术的改进方法。Lai等^［32］发明了一种广角肛门镜，更便于临床医师检查肛管的各个角度，减少漏诊。随着人工智能技术的进步，也有研究者提出可将其与内镜检查相结合以提高诊断准确率的想法。Xue等^［33］综述了2013—2019年将计算机算法应用于子宫颈图像识别的研究，其准确率、敏感度、特异度均在70%~95%之间。此外，多项光谱诊断新技术的发明，也为HRA诊断提供了新的方向。

综上，近年AIN的发病率在全球范围内增长迅速，但HRA 作为其重要检查手段却仍少有高质量研究，亟待更多的循证研究证据的支持。尤其在我国，由于经济条件和宣传力度的限制，有能力开展HRA检查的医疗机构和临床医师为数不多，相关研究更是缺乏。考虑到HRA在诊治肛门病变中的重要性，值得在国内进行大规模的科普教育，首先，需要让广大群众包括医务工作者充分了解肛门癌前病变的含义及HRA作为最有效的筛查手段对患者的益处；其次，可以由已经开展相关检查的医疗机构牵头举办学习班，对潜在的HRA检查医师进行足够的培训。在HRA的研究过程中，少不了HRA的前身——阴道镜专家的参与，同时IANS所倡导的多学科合作也值得学习。此外，作为全球首个HRA相关国际共识，IANS共识尚不广为人知，需要在全球范围进一步推广。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

参考文献：略

本文编辑：姚红萍