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HER2、雌激素受体（ER）以及孕激素受体（PR）均阳性的乳腺癌称为三阳性乳腺癌，是Luminal B型乳腺癌中特殊的一类，对化疗、靶向和内分泌治疗均具有敏感性。研究表明，HER2和HR介导的信号传导通路在多个环节中相互影响，进而影响到分子靶向治疗以及内分泌治疗的效果[1]。目前，针对三阳性乳腺癌新辅助治疗的研究相对较少，国内外指南均将其归属于HER2阳性乳腺癌，治疗方案为在抗HER2治疗的基础联合化疗或内分泌治疗。本文分享一例经国产曲妥珠单抗*（汉曲优）+帕妥珠单抗新辅助治疗达到部分缓解（PR）的三阳性乳腺癌病例，阐述其临床诊疗经验。
病例简介
49岁女性，因“发现左乳肿物半年”入院治疗。既往史无特殊，否认家族遗传史。未绝经，G2P2。
实验室检查
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乳腺彩超（2021-10-19）：左侧乳腺外上象限可见48*24mm不均质回声，形态不规则，边界不清，距皮约6.5mm，其内见弥漫性强光点。左侧腋窝可见数个低回声，形态规则，边界清，局部皮质增厚，测一约18*9mm。
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乳腺MRI（2021-10-26）：双乳呈混合型，可见片状腺体影。左乳内腺体结构紊乱，左乳外上象限可见团片状占位性病变，T1WI呈中等信号，T2WI呈不均匀高信号，DWI序列呈稍高信号，边界清晰，范围约42*38*35mm，左乳皮肤局部增厚，左侧乳头稍凹陷。右侧乳头、皮肤未见异常改变。左侧腋窝区可见稍大林巴结。增强扫描示：双乳背景实质中度强化。左乳外上象限病灶明显强化，时间-强度曲线初始相呈快速强化，延迟期呈平台型。双侧乳腺内可见多发结节状强化。
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病理检查：（左侧乳腺肿物及腋窝淋巴结）穿刺活检：导管原位癌（浸润待排）。腋窝淋巴结内癌转移。免疫组化（腋窝肿物）：CK5/6（+）、P63（+）、ER（25%+）、PR（15%+）、E-ca（+）、CD34（血管+）、P120（膜+）、HER2（3+）、Ki-67（+25-50%）、P53（-）。
新辅助治疗及疗效评估
患者于2021-10-29开始行“多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”（TCbHP）方案新辅助治疗共6个周期。每2周期行乳腺核磁检查评估疗效。
2022-3-5末次乳腺核磁：双乳呈混合型，可见片状腺体影。左乳内腺体结构紊乱，左乳外上象限可见片状异常信号影，T1WI呈中等信号，T2WI呈不均匀高信号，DWI序列呈稍高信号，边界清晰，范围约11*11*7mm。增强扫描示：左乳外上肿物不均匀强化。右侧乳腺内可见小圆形长T1及短T2异常信号，边缘清晰，未见强化。
术前诊断
左乳癌伴腋窝淋巴结转移术前新辅助治疗，cTisN1M0 HER2阳性/HR阳性。
手术治疗及疗效评估
手术：患者于2022-3-8接受左乳癌改良根治术。
术后病理：（左侧）乳腺癌化疗后根治标本：MP分级为5级，仅见极少许导管内癌成分，癌组织间纤维组织增生，炎细胞及泡沫细胞浸润，符合化疗后改变，大小25*20*20mm，乳头及皮肤组织、底切缘均未见癌。（左侧腋窝）淋巴结内未见转移癌（0/16）。（左侧腋窝第三水平淋巴结）送检标本为纤维脂肪组织，未见癌，未检查淋巴结。免疫组化：ER（-）、PR（-）、HER2（1+）、Ki-67（+＜10%）、P63（肌上皮+）、CK5/6（肌上皮+）、CD10（肌上皮+）、Calponin（肌上皮+）。
病例小结
本例患者为绝经前女性，主因“发现左乳肿物半年”入院治疗，病理穿刺示，ER（25%+）、PR（15%+）、HER2（3+），诊断明确为：左乳癌伴腋窝淋巴结转移（cTisN1M0，分子分型：HER2阳性/HR阳性）。根据2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南，初诊时存在淋巴结转移的HER2阳性乳腺癌患者推荐新辅助治疗，首选方案为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗的双靶治疗方案[2]。经过6周期“国产曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛+卡铂”新辅助治疗，最佳疗效评估为PR，随后行“左乳改良根治术”，术后病理显示MP分级为5级。为国产曲妥珠单抗联合治疗方案用于三阳性乳腺癌新辅助治疗提供临床实践经验。
专家点评
以HER2阳性且HR阳性为特征的三阳性乳腺癌，由于HER2信号通路与HR信号通路之间交互影响，HER2信号通路可能导致内分泌治疗耐药，ER信号通路也会影响抗HER2治疗疗效[3]，因此，形成了不同于其他分子亚型的药物反应及耐药机制。识别不同亚型患者并予以个体化治疗是改善 HER2阳性/HR阳性乳腺癌患者生存预后的关键。但目前，针对HER2阳性/HR阳性乳腺癌新辅助治疗进行的大样本随机对照临床研究较少，临床指南中尚未专门针对这类患者进行治疗方案推荐。
在新辅助治疗中，靶向联合化疗是HER2阳性/HR阳性乳腺癌的主要治疗模式。NeoSphere研究的亚组分析显示，HER2阳性/HR阳性乳腺癌患者也能从曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗中获益，pCR为26%；而双靶不联合化疗组pCR仅为6%[4]。
内分泌治疗是HR阳性乳腺癌综合治疗的重要环节之一，但在新辅助治疗阶段，内分泌治疗联合抗HER2治疗能否为HER2阳性/HR阳性患者带来生存获益尚不明确。NASBP B-52研究将内分泌治疗与TCbHP方案联合应用，入组HER2阳性/HR阳性早期乳腺癌患者，结果显示，联合组与单用TCbHP方案组之间乳腺和腋窝共同pCR差异无统计学意义，联合使用未能增效[5]。另一项小样本探索性研究NA-PHER2显示，采用曲帕双靶+氟维司群+CDK4/6抑制剂新辅助治疗2周后及手术时Ki-67显著降低，手术时的细胞凋亡平均值显著降低，乳房和腋窝共同pCR为27%，虽然取得了阳性结果，但其临床意义有限[6]。另外，2015年欧洲肿瘤内科学会《原发性乳腺癌诊断、治疗及随访指南》中指出，绝经前患者不推荐术前使用内分泌药物进行新辅助治疗[7]。本病例为绝经前患者，选择TCbHP方案进行新辅助治疗是合理的。
患者术后病理显示MP分级为5级，从临床实践角度验证了TCbHP方案在绝经前HER2阳性/HR阳性乳腺癌新辅助治疗的有效性。同时，也提示国产曲妥珠单抗与原研产品等效，临床上可替代使用。
参考文献：
[1].Arpino G, Wiechmann L, Osborne CK, et al. Crosstalk between the estrogen receptor and the HER tyrosine kinase receptor family: molecular mechanism and clinical implications for endocrine therapy resistance. Endocr Rev. 2008 Apr;29(2):217-33.
[2].中国临床肿瘤学会指南工作委员会．中国临床肿瘤学会（CSCO） 乳腺癌诊疗指南（2019）[M]．北京：人民卫生出版社，2019.
[3].Thanopoulou E, Khader L, Caira M, et al. Therapeutic Strategies for the Management of Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive (HR+/HER2+) Breast Cancer: A Review of the Current Literature. Cancers (Basel). 2020 Nov 10;12(11):3317.
[4].Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, infl ammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 25–32.
[5].National Cancer Insitute. Docetaxel, carboplatin, trastuzumab, and pertuzumab with or without estrogen deprivation in treating patients with hormone receptor-ositive, HER2-positive operable or locally advanced breast cancer[EB/OL]. [2016-09-20]. https://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT02003209.
[6].Gianni L, Bisagni G, Colleoni M, et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab and pertuzumab plus palbociclib and fulvestrant in HER2-positive, ER-positive breast cancer (NA-PHER2): an exploratory, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2018 Feb;19(2):249-256.
[7].Senkus E, Kyriakides S, Ohno S, et al. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v8-30.
*注：本文中汉曲优为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗
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