HS-10365是一种高效的选择性RET酪氨酸激酶抑制剂。临床前研究表明其在RET改变的肿瘤模型中具有良好的安全性和抗肿瘤活性。
2023年4月15日，AACR年会上公布了一项I期研究结果，旨在评估HS-10365在RET改变的实体瘤（包括非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌等）中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和抗肿瘤活性。
截至2022年12月15日，31例RET融合阳性非小细胞肺癌患者接受了6种剂量（40mg QD至200 mg BID）的HS-10365治疗，包括25例之前接受过铂类化疗的患者和6例初治患者。在所有融合变异体中，15例患者具有KIF5B，14例患者具有CCDC6，2例患者为其他。
试验结果显示，客观缓解率（ORR）为70.0%（21/30），其中经治患者的ORR为66.7%（16/24），初治患者的ORR为83.3%（5/6）。
此外，疾病控制率（DCR）为96.7%（29/30），其中经治组的DCR为95.8%（23/24），初治组的DCR为100%（6/6）。最长反应时间超过48周。
与此同时，31例患者中有25例仍在接受治疗，治疗效果仍在持续。单次和多次给药后，HS-10365的血浆暴露量按比例增加。HS-10365的平均血浆半衰期为5~9小时。
在安全性方面，常见（≥25%）的不良反应为谷草转氨酶升高、胆红素升高、谷丙转氨酶升高、白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、血清肌酐升高、QT间期延长、低白蛋白血症和贫血。没有患者因不良事件而停止治疗。
总体而言，HS-10365表现出可控的安全性和良好的PK性能。在RET融合+ NSCLC患者中观察到有希望的抗肿瘤活性和预期的反应时间，无论是否先前治疗过。
研究药物：HS-10365胶囊（I/II期）
登记号：CTR20212581
试验类型：单臂试验
适应症：RET基因异常实体瘤（一线及以上）
申办方：江苏豪森药业集团有限公司
用药周期
HS-10365胶囊的规格：40mg/粒；用法用量：I期：单次给药试验：仅第一天空腹口服药物一次，起始剂量为40mg。重复给药试验：口服，一天一次或一天两次，起始剂量为40mg，每天大致相同的时间服用。II期：口服RP2D剂量下的HS-10365重复给药，口服，一天一次或一天两次。
用药时程：单次给药7天一个周期，重复给药21天一个周期，每天连续用药至疾病进展或达到其他终止治疗标准。
入选标准
1、年满18周岁的男性或女性；ECOG评分为 0~1分；最小预期生存大于12周 。
2、组织学或细胞学证实的晚期实体瘤患者。其中：
①I期：存在RET基因异常的标准治疗失败或不能耐受标准治疗或无标准治疗或标准治疗不可及的晚期实体瘤患者；
②II期：
队列1：经至少一线治疗后进展的、RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），其中一线治疗是指基于铂类药物的化疗±PD-1/PD-L1免疫治疗；因铂类药物不耐受而使用其他化疗的患者允许入组；
队列2：初治的、RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC（包括既往手术治疗后复发的或初诊的IIIB、IIIC或IV期患者，疾病分期按美国癌症联合委员会（AJCC）/国际抗癌联盟（UICC）第8版肺癌分期标准）。既往手术治疗后复发需满足已完成根治性手术6个月及以上的条件；如术后进行过辅助治疗，则需满足距离辅助治疗结束6个月及以上的条件。III期患者需满足不适合根治性手术治疗，且不接受目前的标准治疗（如根治性放化疗等）；
队列3：经至少一线治疗进展的、RET基因突变阳性的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC），其中一线治疗包括多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，如卡博替尼、凡德他尼等药物治疗；
队列4：初治的、RET基因突变阳性的局部晚期或转移性MTC（包括既往手术治疗后复发的或初诊的III、IVA、IVB和IVC期患者，疾病分期按AJCC第8版分期标准）；既往手术治疗后复发需满足已完成根治性手术12个月及以上的条件；
队列5：RET基因融合阳性的放射性碘难治的局部晚期或转移性甲状腺癌（TC）（包括既往手术治疗后复发的或初诊的III、IVA、IVB和IVC期患者，疾病分期按AJCC第8版分期标准）。
队列6：除队列1~5外，存在RET基因异常且经RET抑制剂治疗后耐药或不耐受的晚期实体瘤；
队列7：除队列1~6外，RET基因异常的晚期实体瘤。
3、需要提供RET基因异常的证据。
4、根据RECIST 1.1，受试者至少有1个靶病灶。
排除标准
1、已知存在可能会导致HS-10365治疗耐药的经其他经验验证的致癌驱动基因。
2、接受过或正在进行以下治疗：
①既往使用过或正在使用选择性RET抑制剂进行治疗。
②研究治疗首次给药前14天内，接受过细胞毒性化疗药物、以抗肿瘤为适应症的中药治疗或其他抗肿瘤药物；或研究期间需要继续接受这些药物治疗。
③在研究治疗首次给药前28天内接受抗肿瘤单克隆抗体治疗或者其他临床试验用药物。
④研究治疗首次给药前2周内曾经接受局部放疗；研究治疗首次给药前4周内，接受过超过30%的骨髓照射，或接受过大面积放疗。
⑤存在需要临床干预的胸腔积液/腹腔积液/心包积液。
⑥研究治疗首次给药前4周内，受试者曾接受过大手术。
⑦有症状的脑转移；脑膜转移或脑干转移；存在脊髓压迫的受试者。
⑧研究药物首次给药前7天内，使用过禁用药（详见方案禁用药清单）；或研究期间需要继续接受这些药物治疗。
⑨正在接受已知可延长QT间期或可能导致尖端扭转性室性心动过速的药物治疗；或研究期间需要继续接受这些药物治疗。
3、存在既往抗肿瘤治疗遗留的按不良事件常用术语标准（CTCAE 5.0版）≥2级的毒性（脱发和遗留的神经毒性除外）。
4、其他原发性恶性肿瘤病史。
5、骨髓储备或肝肾器官功能不足，达到以下任何一项实验室限值：a. 绝对嗜中性粒细胞计数＜1.5×10^9/L；b. 血小板计数＜90×10^9/L；c. 血红蛋白＜90g/L；d. 总胆红素＞1.5×正常值上限（ULN）；若有明确的Gilbert综合症或肝转移，总胆红素＞3.0×ULN；e. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>2.5×ULN；如存在肝脏转移，则丙氨酸氨基转移酶和/或天门冬氨酸氨基转移酶>5.0×ULN；f. 肌酐>1.5×ULN并且肌酐清除率<50 mL/min；仅当肌酐> 1.5×ULN时才需要确认肌酐清除率；g. 国际标准化比（ INR）>1.5，且部分活化凝血酶原时间（APTT）>1.5×ULN；h. 血清白蛋白（ALB）<28 g/L。
6、符合以下任意一项心脏检查标准：a. 静息状态下的心电图（ECG）检查得出的经Fridericia校正的QT间期（QTcF）平均值＞470 msec；b. 静息ECG提示存在任何有临床意义的经研究者判断重要的节律、传导或ECG形态学异常；c. 存在任何增加QTc延长或心率失常事件风险的因素；d. 左室射血分数（LVEF）＜50%。
7、有严重、未控制或活动性心血管疾病。
8、首次给药前6个月内发生过糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态；筛选期糖化血红蛋白检测值≥7.5%。
9、严重或控制不佳的高血压。
10、首次给药前1个月内出现过具有显著临床意义的出血症状或具有明显的出血倾向。
11、首次给药前3个月内发生过严重动静脉血栓事件。
12、首次给药前4周内发生过严重感染；首次给药前2周内接受过治疗性静脉或者1周内接受过口服抗生素的活动性感染。
13、首次给药前30天内已接受连续类固醇治疗超过30天、或需要长期（≥30天）使用类固醇治疗者，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史。
14、已获知存在活动性传染病。
15、存在临床上严重的胃肠功能异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收。
16、肝性脑病、肝肾综合征或≥Child-Pugh B级肝硬化。
17、其他可能会干扰药物相关肺毒性的检测或处理的、严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病。
研究中心
安徽合肥
北京
重庆
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